1、1PCI围手术期抗凝治疗内容提要内容提要 抗凝治疗在NSTE-ACS患者择期PCI中的应用（STEEPLE研究） 抗凝治疗在STEMI患者择期PCI中的应用（ExTRACT-TIMI25 研究） 抗凝治疗在STEMI患者直接PCI中的应用（OASIS-6研究） STEMI患者行直接PCI术的抗凝困惑及PCI术后是否需要抗凝（ATOLL 研究）ACUTE CORONARY SYNDROMENo ST Elevation-非非ST 段抬高段抬高ST Elevation-ST 段抬高段抬高Unstable Angina不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛NSTEMI非非ST段抬高型段抬高型STEMIST段抬
2、高型段抬高型保守治疗保守治疗PCI治疗治疗CABG治疗治疗保守治疗保守治疗PCI治疗治疗CABG治疗治疗溶栓治疗溶栓治疗PCI治疗治疗CABG治疗治疗ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南修订进行诊断性造影ASA (Class I, A)若ASA无法耐受，予氯吡格雷 (Class I, A)UA/NSTEMI诊断高度可能或确诊介入策略介入策略初始初始 阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷 (Class I, A)可选择可选择: 依诺肝素依诺肝素 或或 UFH (Class I, A) 比伐卢定比伐卢定 或或 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 (Class I, B) 选择处理策略冠脉造影前冠脉造影前开始
3、给予下列药物至少一种开始给予下列药物至少一种 (Class I, A) 或同时或同时 (Class IIa, B) ：氯吡格雷氯吡格雷静脉静脉GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂支持同时给予氯吡格雷和GP IIb/IIIa抑制剂的因素包括：造影延迟高危患者早期出现复发缺血症状选择介入治疗作为初选择介入治疗作为初始治疗的始治疗的UA/NSTEMI患者的处理原则患者的处理原则抗凝治疗的靶标5抗血小板抗血小板抗凝治疗抗凝治疗组织因子组织因子血浆凝血级联反应血浆凝血级联反应促凝血酶原促凝血酶原凝血酶凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血栓血栓血小板聚集血小板聚集GP IIb/IIIa构象
4、激活构象激活胶原胶原血栓素血栓素A2ADPAT阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂FactorXaAT直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂比伐卢定比伐卢定HORIZONS-AMI普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素STEEPLEExTRACT-TIMI 25ATOLL间接间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠OASIS-6高选择性抗IIA作用会导致抗凝效果不足 1个分子的Xa因子会催化产生大量的凝血酶（IIa）。因此，抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更强的抗凝作用。 凝血酶仅仅是在比较窄的浓度范围内激活凝血；而Xa因子会在比较宽的浓度范围内去激活凝血。因此直
5、接凝血酶抑制剂的治疗窗窄。高选择性抗XA作用导致导管内血栓增加 抗IIa作用是不可或缺的，IIa因子不仅受到Xa因子的作用，还有Va、IXa、VIIIa均能加速IIa因子的形成。因此，高选择性的Xa因子抑制剂的抗凝作用存在缺陷。 IIa因子是接触性血栓产生的重要原因，因此没有抗IIa作用的高选择性Xa因子抑制剂不适用于如透析、器械治疗等，会增加导管内血栓的发生率。依诺肝素是抗XA活性与抗IIA活性的平衡，兼具疗效与安全性 对Xa因子的抑制和对IIa因子的抑制在抗凝过程中都是必要的。IXIXaXXaII (凝血酶原)IIa (凝血酶)I (纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性
6、通路组织损伤TFPIvWF +VIII直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂比伐卢定比伐卢定依诺肝素依诺肝素间接间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠抗凝治疗抗凝治疗在在NSTE-ACS患者择期患者择期PCI中的应用中的应用STEEPLE研究设计i.v. UFH主要终点主要终点: 48小时的非小时的非CABG出血出血70100 IU/kg(-GP/IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂)5070 IU/kg (+GP/IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂)ACTi.v. 依诺肝素依诺肝素i.v. 依诺肝素依诺肝素0.75 mg/kg0.50 mg/kg以以GP IIb/IIIa拮抗剂的使用作为分层条件拮
7、抗剂的使用作为分层条件N = 3,528PCIACT = 活化凝血时间; CABG = 冠状动脉旁路移植术; GP = 糖蛋白; UFH = 普通肝素.Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17主要研究终点：与普通肝素相比, 依诺肝素显著降低大出血相对风险57%依诺肝素依诺肝素 0.5 mg/kg (n = 1,070)依诺肝素依诺肝素 0.75 mg/kg (n = 1,228)UFH (n = 1,230)p = 0.051p = 0.01意向治疗人群意向治疗人群 (N = 3,528)5.96.58.5012345678910轻
8、微出血或大出血轻微出血或大出血患者患者 (%)p = 0.007p = 0.004p = 0.30p = 0.5357%1.24.82.85.31.25.9 大出血大出血 轻微出血轻微出血Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17依诺肝素组抗凝血水平达标的病人比例是普通肝素组的4倍p 0.001p 0.001使用了使用了GP IIb/IIIa 拮抗剂时，拮抗剂时，ACT的目标的目标 = 200-300秒；秒；未使用未使用 GP IIb/IIIa拮抗剂时拮抗剂时, ACT的目标是的目标是300-350 秒秒 抗抗Xa活性活性 = 0.5
9、-1.8 IUMontalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17STEEPLE研究小结 计划行择期PCI的患者使用依诺肝素iv，与UFH相比，可显著减少出血并且疗效相似 依诺肝素0.5mg/kg在PCI术中使用更安全,抗Xa水平在0.5-0.9IU/ml时安全性/有效性最好 与UFH相比,依诺肝素0.5mg/kg 及0.75mg/kg 有效降低大出血相对风险57% 与UFH相比，使用依诺肝素所观察到的临床利益为使用更轻松 在PCI开始前单次iv冲击 用或不用GPba抑制剂时，剂量均相似 无须抗凝监测抗凝治疗在抗凝治疗在STEMI患患者择期者择
10、期PCI中的应用中的应用STEMI 6 小时小时符合溶栓指征符合溶栓指征由医生根据情况选择溶栓药物普通肝素普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 ， 12 U/kg/h 维持48 小时以上 依诺肝素依诺肝素 75岁：30 mg IV 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 75岁：无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q 12h (最多8天或用至出院) 肌酐清除率（CrCl ） 30：1.0 mg/kg q 24 h双盲双模拟期30天随访天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件
11、严重出血事件阿司匹林阿司匹林 (ASA)最严谨的设计：充分考虑不同人群的实际情况，更接近真实世界的应用最严格的随访：整个研究20,506例患者，仅3例失访PCI-EXTRACT 亚组研究：EXTRACT-TIMI 25研究中共有4676例患者接受了PCI治疗10,256例分例分入依诺肝素组入依诺肝素组ExTRACT-TIMI 25研究中共有研究中共有 20479例患者被随机分组例患者被随机分组30天中共有天中共有2,272例患者例患者接受了接受了PCI治疗治疗10,223例分入普通肝素组例分入普通肝素组30天中共有天中共有2,404例患者例患者接受了接受了PCI治疗治疗J Am Coll Ca
12、rdiol 2007;49:223846两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致天天051015202530死亡或心梗再发患者的百分比死亡或心梗再发患者的百分比 ()RR 0.77p=0.00113.8 普通肝素普通肝素 依依诺诺肝素肝素 10.7 051015J Am Coll Cardiol 2007;49:223846依诺肝素与普通肝素相比，显著降低PCI患者死亡和再发心梗的风险达23事件事件 依诺肝素依诺肝素 普通肝素普通肝素 比值比比值比Pn=2,236 n=2,375TIMI
13、严重出血严重出血1.41.60.87 (0.55-1.39) 0.561TIMI轻度出血轻度出血3.32.41.34 (0.95-1.88) 0.093TIMI严重出血或轻度出血严重出血或轻度出血 4.6 4.0 1.15 (0.88-1.51) 0.310颅内出血颅内出血 0.20.40.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中卒中0.30.90.30 (0.12-0.75) 0.006 J Am Coll Cardiol 2007;49:223846与普通肝素相比，依诺肝素不增加PCI患者的严重出血风险，且显著降低了卒中的发生率PCI-EXTRACT 研究小结 在在PCI-ExTRA
14、CT 研究的研究的4,676例患者中例患者中 与普通肝素相比，依诺肝素 显著降低30天死亡或心梗再发风险达23% 依诺肝素组需行PCI术的时间延迟，并且需要行PCI的患者明显少于普通肝素组 在所有患者亚组分析中，临床的预后结果都有明显改善 依诺肝素的安全性特征与普通肝素相似： 在出血事件方面，两者没有明显差异 与普通肝素相比，依诺肝素明显降低了卒中发生的风险（0.9% vs 0.3%，P=0.006）抗凝治疗在抗凝治疗在STEMI患患者者直接直接PCI中的应用中的应用21OASIS-6研究设计The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30溶栓治疗,
15、 直接PCI 或未实施再灌注随机化随机化第一层第一层无普通肝素无普通肝素 使用指征使用指征第二层第二层有普通肝素使用指征有普通肝素使用指征磺达肝癸钠磺达肝癸钠 s.c. 2.5 mg qd/8天天安慰剂安慰剂8 天天普通肝素普通肝素 i.v. 24-48 h磺达肝癸钠磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg qd/8天天12,092 STEMI 患者患者N=2822N=2835N=3212N=3216与普通肝素或安慰剂相比，磺达肝癸钠减少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%22The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30天数天数累积风险累积风险0.
16、0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12036912151821242730 普通肝素或安慰剂磺达肝癸钠P=0.00814%然而，由于导管内血栓及手术并发症的增加，磺达肝癸钠在PCI患者中的应用受到一定限制23磺达肝癸钠组导管血栓发生率更高 (0 vs 22; p0.001)血管突然闭塞、新发血管造影血栓、无复流、或穿孔在磺达肝癸钠组也更多(225 vs 270；p=0.04)0.50.70.81.0 1.2 1.41.62.0普通肝素或安慰剂更优普通肝素或安慰剂更优Hazard Ratio全部全部无无溶栓溶栓直接直接 PCI=1121209228675436378959
17、58613411.215.113.6 4.9 4.318.0 9.712.210.96.04.614.5起始再灌注治疗起始再灌注治疗GRACE 危险评分危险评分UFH/安慰剂安慰剂磺达磺达磺达肝癸钠更优磺达肝癸钠更优 The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30STEMI患者行直接PCI术的抗凝困惑24 STEMI患者接受直接PCI术，其抗凝治疗缺乏大规模的循证证据 依诺肝素Extract-TIMI 25研究的PCI亚组，进行的手术为择期PCI。 OASIS-6研究的直接PCI亚组中，与普通肝素相比，磺达肝癸钠未能减少死亡与再梗，且增加了手术并发
18、症风险（无论是否应用普通肝素）。 HORIZONS-AMI研究中，比伐卢定虽能显著降低30天的大出血与死亡率，但也增加了24h内支架内血栓的风险。Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 223846.Yusuf S, et al. JAMA 2006; 295: 151930.Stone GW, et al. N Engl J Med 2008; 358: 221830.PCI术后是否需要抗凝也一直存有争议26 既往的临床研究中，均未评估既往的临床研究中，均未评估PCI术后术后的抗凝治疗。的抗凝治疗。 ACC/AHA指南：指南：“如为简单病变
19、，如为简单病变，PCI术后停用抗凝术后停用抗凝”，但指南中未对简，但指南中未对简单病变作出定义。单病变作出定义。 ATOLL研究（研究（2011年年8月月 Lancet）首个在接受直接PCI术的STEMI患者中对两种肝素进行头对头比较的临床研究，且抗凝治疗持续至PCI术后ATOLL 研究设计27STEMI Primary PCIn910依诺肝素依诺肝素0.5mg/Kg iv.伴或不伴伴或不伴GP IIb/IIIan450普通肝素普通肝素 iv.伴伴GP IIb/IIIa: 50-70IU不伴不伴GP IIb/IIIa: 70-100IU（根据（根据ACT调节）调节）n460Primary PC
20、I依诺肝素依诺肝素 40mg sc. qd普通肝素普通肝素 iv.或或sc.30天随访天随访直至出直至出院院直接直接PCIGilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.基线情况28Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703. 尽早随机化，反映真实人群情况（包括休克、心脏骤停患者） 入组前均未用抗凝治疗与溶栓治疗 抗血小板治疗与真实相符，多数患者为双联甚至三联抗血小板治疗 抗凝治疗包括术后应用依诺肝素比普通肝素显著降低三联缺血事件（死亡/复发心梗/ACS急诊血运重建术）的相对风险
21、达4130Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.术中应用依诺肝素不增加手术并发症的发生，且导管内血栓罕见31Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.依诺肝素显著降低死亡心脏骤停复苏的风险42，且有降低全因死亡风险的趋势32全因死亡全因死亡死亡心脏骤停复苏死亡心脏骤停复苏Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.安全性终点：无论何种出血定义，依诺肝素均不增加出血风险33大出血大出血小出血小出血输血输血大出血
22、小出血大出血小出血TIMI大出血大出血GUSTO中重度出血中重度出血Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.依诺肝素的临床净获益显著优于普通肝素34死亡心梗并发症大出血死亡心梗并发症大出血Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703.至6个月时，依诺肝素降低死亡率的趋势仍存在，死亡率绝对风险下降2.535Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703. ATOLL研究的结论36 ATOLL研究为接受直接PCI的STEM
23、I患者术中及术后应用抗凝治疗提供了疗效与安全性证据，使得抗凝治疗的循证证据贯穿PCI术的全程。 在标准血小板治疗基础上，依诺肝素可进一步显著降低严重缺血事件；安全性良好，且有降低死亡率的趋势。大出血大出血57%(p=0.004)死亡再梗死亡再梗23%(p0.001)三联缺血终点三联缺血终点41%(p=0.02)38BMJ 2012;344:e553PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如之前皮下给药少于两次，或最后一次皮下给药时间在PCI术前812h，应额外静脉给予依诺肝素0.3mg/kg 。PCI术前给予普通肝素有效。无论之前是否接受过普通肝素，PCI患者使用比伐卢定均有效。之前接受过皮下注射依
24、诺肝素的UA/NSTEMI患者或未接受过抗凝治疗的患者，PCI中使用依诺肝素是合理的，应于PCI时静脉给予依诺肝素。之前接受过磺达肝癸钠的患者，PCI中不得单独使用磺达肝癸钠，必须加用 具有抗Ila活性的抗凝药物。I IIa IIb IIIB BB BB B2011年ACCF/AHA PCI指南推荐抗凝方案C CC C总结40 抗凝治疗在ACS患者PCI治疗策略中起着重要作用 STEEPLE和ExTRACT-TIMI 25研究证实，择期PCI患者的辅助抗凝策略，依诺肝素显著优于普通肝素。 OASIS-6研究发现，与安慰剂或普通肝素相比，磺达肝癸钠可降低STEMI的死亡和再梗。然而该获益在直接PCI患者中并不显著。 ATOLL研究为接受直接PCI的术中及术后抗凝治疗提供了疗效与安全性证据，使得抗凝治疗的循证证据贯穿于PCI术的全程。谢谢！
