1、上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院 肺科肺科 沈策沈策NEJM 362;19 nejm.org may 13, 2010Anton Y. Peleg, M.B., B.S., M.P.H., and David C. Hooper, M.D.超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶t超广谱b-内酰胺酶(ESBL)是能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢三嗪等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗生素，并介导细菌对这些抗生素耐药的b-内酰胺酶t超广谱b-内酰胺酶（ESBLs）是TEM-1/2或SHV-1经过14个氨基酸的突变而形成的t所有ESBLS其编码基因都在质粒上，DNA大小不等，23kbs1
2、00kbsHistory of Drug resistant- ESBLsDrugs 2010; 70 (3)-内酰胺酶的类种及其特性内酰胺酶的类种及其特性-内酰胺酶种类内酰胺酶种类水解底物种类水解底物种类Bush方法方法分子生物方法分子生物方法CEP-N酶酶C类酶类酶能水解头孢菌素，对青霉素水解作用很弱，不能被棒酸等抑能水解头孢菌素，对青霉素水解作用很弱，不能被棒酸等抑制制（头孢菌素酶）（头孢菌素酶）（Group 1）PEN-Y酶酶A类酶类酶主要水解青霉素，能被棒酸（克拉维酸）所抑制主要水解青霉素，能被棒酸（克拉维酸）所抑制（青霉素酶（青霉素酶 ）（Group 2a）BSD-Y酶酶A类酶类酶
3、能水解青霉素类和头孢菌素类，能被克拉维酸抑制能水解青霉素类和头孢菌素类，能被克拉维酸抑制（广谱酶）（广谱酶）（Group 2b）EBS-Y酶酶A类酶类酶能水解耐酶的头孢菌素、单酰胺菌素等，能被克拉维酸、舒能水解耐酶的头孢菌素、单酰胺菌素等，能被克拉维酸、舒巴坦所抑制巴坦所抑制（超广谱酶）（超广谱酶）（Group 2b）金属酶金属酶B类酶类酶能水解包括碳青霉烯类的一大类能水解包括碳青霉烯类的一大类-内酰胺类抗菌素，对酶抑制内酰胺类抗菌素，对酶抑制剂敏感性差剂敏感性差（金属（金属-内酰胺内酰胺酶）酶）（Group 3）质粒（质粒（plasmid） 细菌染色体外的遗传物质，由双股闭合环状DNA组成，
4、通常以超螺旋状态存在于细胞浆中t质粒具有自我复制的能力t质粒携带的基因往往赋予宿主细菌新的表型 如R质粒（resistance plasmid），F质粒（fertility plasmid）t质粒的丢失与消除t质粒的转移t质粒的相容性 2008年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）结果一、全国革兰阴性杆菌一、全国革兰阴性杆菌耐药监测数据耐药监测数据革兰阴性杆菌分布革兰阴性杆菌分布t革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（24.58%）、铜绿假单胞菌（16.73%）、克雷伯菌属（14.95%）和不动杆菌属（13.54%）大肠大肠25.0%25.0%铜绿铜绿17.0%17.0%肺克肺克1
5、5.0%15.0%鲍氏不动鲍氏不动11.0%11.0%阴沟阴沟6.0%6.0%嗜麦芽嗜麦芽4.0%4.0%嗜血杆菌嗜血杆菌1.0%1.0%奇异变形奇异变形2.0%2.0%其他不动其他不动2.0%2.0%其他克雷伯其他克雷伯2.0%2.0%产气产气1.0%1.0%弗枸弗枸1.0%1.0%催化沙雷催化沙雷1.0%1.0%洋葱洋葱1.0%1.0%其它其它11.0%11.0%109657株革兰阴性菌分布2695726957株大肠埃希菌的耐药率株大肠埃希菌的耐药率0.57.18.15358.261.766.167.168.271.90 02020404060608080100100耐药率(%)亚胺培南头
6、孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉1639516395株肺炎克雷伯菌的耐药率株肺炎克雷伯菌的耐药率18.916.429.433.142.342.742.947.9520 02020404060608080100100耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉结论（结论（1 1）t革兰阴性肠杆菌中大肠埃希菌耐药突出，除对喹诺酮类耐药率在70%左右外，对三代头孢菌素耐药率都在60%以上，并且头孢他定、头孢吡肟耐药率均在60%以上t肺炎克雷伯菌耐药情况与大肠埃希菌
7、类似，但耐药率低大肠埃希菌约15%左右t肠杆菌属细菌、沙雷菌、变形杆菌、枸橼酸菌等耐药情况也较既往监测更加明显结论（结论（2 2）t大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBL发生率分别为68%和51%，明显高于国外10-20%的水平。t大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌产ESBL的比率在西南地区较低，东北和华东地区较高，与既往监测有相似的分布情况 大肠埃希菌ESBL阳性率在70%以上的地区有湖北、河南、江西、云南、山东、四川，仅贵州在50%以下结论（结论（3 3）t监测结果与2006-2007、2007年年度结果相比较，细菌的分布、来源和主要细菌的耐药情况大致相同，但细菌的耐药率进一步增加，如产ESBLs大肠埃
8、希菌与肺炎克雷伯菌、对头孢他定和头孢吡肟耐药大肠埃希菌等明显增加ESBLsESBLs的发生率逐年上升的发生率逐年上升年份大肠埃希菌克雷伯菌属2000年17.933.12005年21.032.32002年24.035.22003年34.2%44.22004年36.5%45.1%2005年39.8%44.3%2006年53.1%55.5%2007年58.0%53.9%2008年58.9%49.6%上海地区的细菌耐药性监测资料0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%2005200620072008E. coliK. pneumoniaePrevalence of ESBL
9、sCHINET surveillance, China, 2005-2008Resistance of strains producing extended-spectrum beta-lactamases and genotype distribution in China Yu et al J Infect. 2007 Cantn R, Coque TM. Curr Opin Microbiol. 2006;9:466-75CTX-M-3 29.4%CTX-M-15 17.4%CTX-M-14 47.7%The worldwide dominance of blaCTX-M-15 coul
10、d be poised to spread to China, displacing the current prevailing genotypes.CTX-M-15 is increasing in Changsha, Southern ChinaWenen Liu et al. JAC 20092008年12家医院大肠埃希菌的耐药率（%）抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESBL(3621株)非产ESBL(2891株)产ESBL(3621株)非产ESBL(2891株)阿米卡星11.14.9头孢吡肟33.02.6庆大霉素61.841.1头孢哌酮/舒巴坦6.21.1哌拉西林98.349.9头孢西
11、丁12.68.5哌拉西林/他唑巴坦5.82.4亚胺培南0.30.2头孢呋辛98.616.4美罗培南0.30.2头孢噻肟87.37.7环丙沙星72.042.1头孢他啶27.42.8复方磺胺甲噁唑73.554.01212家医院大肠埃希菌的耐药特点家医院大肠埃希菌的耐药特点1.产产ESBL株对株对内酰胺类和其他测试药的耐药率内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高；较非产酶株高；2.对庆大霉素、哌拉西林、对庆大霉素、哌拉西林、FQ耐药率均较高耐药率均较高（60）；）；3.对碳青霉烯类耐药率低于对碳青霉烯类耐药率低于1%。2008年12家医院克雷伯菌属的耐药率（%）抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESB
12、L(1559株)非产ESBL(2036株)产ESBL(1559株)非产ESBL(2036株)阿米卡星26.77.2头孢吡肟36.84.0庆大霉素59.515.9头孢哌酮/舒巴坦14.34.5哌拉西林98.128.3头孢西丁22.013.6哌拉西林/他唑巴坦24.68.2亚胺培南1.50.9头孢呋辛96.017.7美罗培南1.61.2头孢噻肟80.48.3环丙沙星46.617.0头孢他啶51.38.1复方磺胺甲噁唑67.224.91212家医院克雷伯菌属的耐药特点家医院克雷伯菌属的耐药特点产产ESBL株对株对内酰胺类和其他测试药的耐药率内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高，对碳青霉烯类耐药率
13、比较非产酶株高，对碳青霉烯类耐药率比2007年年略高；略高；ESBL(-)株株对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢哌酮哌酮/舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢菌素他唑巴坦、头孢菌素(第三、四代第三、四代)、阿米卡星。、阿米卡星。ESBL Vs non-ESBLClinical success rate of 1st line AB 9. Data on file, MSD.p = 0.01681.5%58.1%ESBLs(-)ESBLs(+)Clinical success rate（%）100806040200SMART China-datan=54
14、n=31Decrease clinical success rate of 1st line AB ESBL Vs non-ESBLTotal hospital stayp 0.001n=54n=31ESBLs(-)ESBLs(+)TotalHospStay(days)2520151050SMART China-data14.5天天24.5天天9. Data on file, MSD.Increase length of hospitalizationp = 0.052n=54n=31ESBLs(-)ESBLs(+)2500020000150001000050000ESBL Vs non-ES
15、BLTotal hospital costTotalHospCost（RMB）SMART China-data15217.521498.49. Data on file, MSD.ESBL Vs non-ESBL Hospital costRMB(yuan)ESBL (+)ESBL (-)默沙东公司数据0500010000150002000025000P=0.052P=0.004Total cost of treatmentCost of IV AB useIncrease total cost of treatment and cost of IV AB useESBL Vs non-ESB
16、Lsclasses and quantities of AB usep =0.014n=54n=31ESBLs(-)ESBLs(+)ABuse 543210p =0.016n=54n=31ESBLs(-)ESBLs(+)Quantities of ABClasses of ABSMART China-data2.12.82.02.59. Data on file, MSD.Increase classes & quantities of AB using for treatmentOf ESBL+ patientsRecommended TherapyDrugs 2010; 70 (3) E倪
17、语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316l针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用： 碳青酶烯类抗生素(亚胺培南/西司他丁) b-内酰胺类/酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦) 氨基糖苷类抗生素(阿米卡星) 头霉素类抗生素(头孢西丁)减少ESBLS细菌产生的策略 t隔离带菌者 t提高抗菌素的合理应用率，减低选择压力。 头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松头孢唑肟头孢唑肟头孢他啶头孢他啶氨曲南氨曲南头孢唑啉头孢唑啉（一）肠杆菌科细菌折点的改变（一）肠杆菌科细菌折点的改变头孢呋辛头孢呋辛（肠外）（肠外）头孢吡肟头孢吡肟头孢替坦头孢替
18、坦头孢西丁头孢西丁肠杆菌科细菌折点未改变的抗生素肠杆菌科细菌折点未改变的抗生素（二）为什么要改变折点？（二）为什么要改变折点？小小 结结t革兰氏阴性杆菌临床常见感染的前4位分别是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属和不动杆菌属t革兰氏阴性杆菌ESBL耐药发生率高，内酰胺类抗菌素疗效差，碳青霉稀和酶抑制剂有效。tESBL耐药机制复杂，临床上有可能停止ESBL筛选，用新的药敏折点标准替代之。 1963年在雅典首次报道了由大肠埃希菌产生的质粒介导的TEM-1b-内酰胺酶（命名来自携带此菌株的病人Temoniera的缩写）。t1968年在瑞典被首次报道，质粒介导的SHV-1（sulphydryl va
19、riable的缩写，也叫PIT-2）酶与存在于肺炎克雷伯菌中的由染色体介导的LEN-1有88.9%的同源性，因此SHV-1可能起源于LEN-1。t1990年德国的Bauernfeind首先报道一种对头孢噻肟高水解活性、高等电点(pl)的ESBL(CTXM1)。t到目前为止，CTXM系列的ESBL大约有15个，他们是CTXM115，有一些并没有以CTXM命名，由于它们有较高的同源性，因此把它们归在一起。t最主要的特征就是对头孢噻肟水解力强，而对头孢他啶的水解力很弱，在体外药敏实验中这类菌对头孢他啶相当敏感。这和传统的TEM系列、SHV系列很不相同。t此后CTXM1又在伤寒沙门菌中发现，同年在肺炎克雷伯菌中找到了CTXM2，很快在世界各地都出现了这种酶。
