1、S1S2S3S4S5S6NC细胞外细胞外细胞内细胞内在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即静息关闭状态（静息关闭状态（closed resting state， R）开放状态（开放状态（open state，O）失活关闭状态（失活关闭状态（closed inactive state， I） 刺激后激活刺激后激活 依时逐渐失活依时逐渐失活 刺激后复活刺激后复活 A.L.Hodgkin 和和A.F.Huxley提出提出“模型模型”，他，他们假设通道的开关是由、两个门来控制的。即们假设通道的开关是由、两个门来控制的。即 门状态门状态 门状态门状态
2、 通道状态通道状态 关关 开开 开开 开开 开开 关关 离子通道病的基本性质离子通道病的基本性质离子通道病的病因离子通道病的病因离子通道病的病因离子通道病的病因离子通道病的病因离子通道病的病因离子通道病的病因离子通道病的病因高血钾性周期麻痹高血钾性周期麻痹 （HyperPP）先天性肌强直病先天性肌强直病 （PC）钾离子恶化肌强直病（钾离子恶化肌强直病（PAM）非典型肌强直病非典型肌强直病 （AM）电压门控性钠通道（电压门控性钠通道（VGSCs）特性：特性： 电压依赖性：电压依赖性：去极化去极化 通道激活通道激活 通道失活；通道失活； 对对Na+的高度选择性；的高度选择性； 激活和失活速度快；激
3、活和失活速度快； 有特异性激活剂和阻滞剂有特异性激活剂和阻滞剂 。 内向钠电流内向钠电流达最大效应达最大效应心脏钠通道疾病心脏钠通道疾病 第三类长第三类长QTQT间期症间期症 (LQT3)(LQT3)： 心律失常，心电图心律失常，心电图QT间期延长，心肌细胞复极化异间期延长，心肌细胞复极化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。 原发性心室纤颤原发性心室纤颤 (IVF)(IVF) ： 心跳陡然过速（心跳陡然过速（200400次次/min）且无规律，导致心）且无规律，导致心脏对大脑和整个机体供血紊乱。脏对大脑和整个机体供血紊乱。神经钠通道
4、疾病神经钠通道疾病 钠通道与癫痫、惊厥：钠通道与癫痫、惊厥： 各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。 钠通道与疼痛：钠通道与疼痛： 三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。ATP敏感钾通道（敏感钾通道（ KATP ）功能）功能：乙酰胆碱激活钾通道（乙酰胆碱激活钾通道（ KACh）功能：）功能： KM能够维持静息电位，降低神经元的兴奋性和限能够维持静息电位，降低神经元的兴奋性和限制重复放电频率；制重复放电频率； ACh作用于作用于M受体激活受体激活KACh，增加舒张电位，导致，增加舒张电位，导致负性频率
5、作用；负性频率作用； 非选择性阳离子通道能够通过兴奋非选择性阳离子通道能够通过兴奋-收缩耦联引起收缩耦联引起骨骼肌收缩。骨骼肌收缩。基因学基础基因学基础 KCNJ2基因是引起基因是引起Adersens综合症的首要基因；综合症的首要基因； KCNQ1突变除可引起突变除可引起LQT综合征外，综合征外，KCNQ1/KCNE1 突变时还会产生一种隐性的先天性耳聋；突变时还会产生一种隐性的先天性耳聋； 阵发性共济失调与阵发性共济失调与KCNA1基因突变有关，该基因位于基因突变有关，该基因位于 染色体染色体12p13上，编码电压依赖性钾离子通道上，编码电压依赖性钾离子通道 。 家族性高胰岛素血症是胰腺家族
6、性高胰岛素血症是胰腺细胞细胞SUR1/Kir6.2亚基亚基 1479位甘氨酸突变为精氨酸所致。位甘氨酸突变为精氨酸所致。临床表现临床表现 Adersens 综合征综合征 主要是内向整流钾通道（主要是内向整流钾通道（Kir）变异引起周期性麻）变异引起周期性麻痹、心律不齐和骨骼结构异常三联征。痹、心律不齐和骨骼结构异常三联征。 神经性耳聋神经性耳聋 与内向整流钾通道（与内向整流钾通道（Kir）变异有关，临床表现以）变异有关，临床表现以听力障碍，减退甚至消失为主要症状。听力障碍，减退甚至消失为主要症状。 阵发性共济失调阵发性共济失调 与内向整流钾通道（与内向整流钾通道（Kir）变异有关，患者首发症）
7、变异有关，患者首发症状是双腿行走不稳，产生共济失调，有时还伴有短状是双腿行走不稳，产生共济失调，有时还伴有短暂的认知丧失和运动失调。暂的认知丧失和运动失调。 高胰岛素血症高胰岛素血症 主要是由于主要是由于KATP变异导致高胰岛素血症。变异导致高胰岛素血症。临床表现临床表现 SQT综合征综合征 2000年，年，Gussak等首次正式提出了等首次正式提出了SQTS的概念，的概念，该类患者的心电图以缩短的该类患者的心电图以缩短的QT间期和高尖间期和高尖T波为主波为主要特征，主要与编码钾离子通道的基因相关，如要特征，主要与编码钾离子通道的基因相关，如K C N H 2 ( S Q T S 1 ) 、
8、K C N Q 1 ( S Q T S 2 ) 、CNJ2(SQTS3)。这些基因被证实与。这些基因被证实与LQTS和和SQTS均均有关联。当它们发生突变时，会导致钾离子外流增有关联。当它们发生突变时，会导致钾离子外流增加，复极加速，动作电位时程缩短，心房和心室肌加，复极加速，动作电位时程缩短，心房和心室肌复极的离散度增加，从而容易发生折返性心律失常。复极的离散度增加，从而容易发生折返性心律失常。Gaita等发现，等发现，SQTS患者的家族成员发生患者的家族成员发生SCD的风的风险较高险较高 RyR的特性：的特性： 低浓度低浓度ryanodine与高亲和力位点结合激活与高亲和力位点结合激活Ry
9、R通道通道，高浓度，高浓度ryanodine与低亲和力位点结合抑制与低亲和力位点结合抑制RyR功功能，且两者结合具有使用依赖性；能，且两者结合具有使用依赖性； RyR含有含有4个不同的结合位点；个不同的结合位点； 单通道研究显示：在正常生理情况下，单通道研究显示：在正常生理情况下，RyR包括有包括有两或三种关闭态和两种开放态两或三种关闭态和两种开放态 ； 通道的门控和电导具有电导依赖性。通道的门控和电导具有电导依赖性。基因学基础基因学基础低钾性周期性麻痹至少有低钾性周期性麻痹至少有3种不同核苷酸替换，引起种不同核苷酸替换，引起 CACNL1A3基因片段发生错译突变基因片段发生错译突变；P/Q型
10、通道功能损害所致的型通道功能损害所致的5-羟色胺释放缺陷，可能提供羟色胺释放缺陷，可能提供CACNL1A4突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系；突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系；发作性共济失调发作性共济失调型与家族性偏瘫型偏头痛的同一基因型与家族性偏瘫型偏头痛的同一基因 CACNL1A4突变有关；突变有关；脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调型的病变本质是由编码多聚氨酰胺系统型的病变本质是由编码多聚氨酰胺系统的的CAG三核苷酸重复序列扩增所致；三核苷酸重复序列扩增所致；在有或无恶性高热的中央轴空症家族中都有骨骼肌在有或无恶性高热的中央轴空症家族中都有骨骼肌RyR错译错译突变的报道。突变的报道。 临床表现临
11、床表现 低钾性周期性麻痹：低钾性周期性麻痹： 发作性躯干和肢体无力，持续数小时至数天，延髓发作性躯干和肢体无力，持续数小时至数天，延髓 肌、呼吸肌通常不受累。肌、呼吸肌通常不受累。 家族性偏瘫型偏头痛：家族性偏瘫型偏头痛： 头痛伴有偏瘫先兆，典型者为短暂性偏瘫，持续数头痛伴有偏瘫先兆，典型者为短暂性偏瘫，持续数 小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共 济失调和小脑萎缩等。济失调和小脑萎缩等。 发作性共济失调发作性共济失调型：型： 表现共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行表现共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行 性，常见发作性眼颤和小脑萎
12、缩等。性，常见发作性眼颤和小脑萎缩等。 脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调型：型： 眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和 位置觉损害，病程晚期可出现吞咽困难。位置觉损害，病程晚期可出现吞咽困难。 中央轴空症：中央轴空症： 婴儿或儿童期出现肌张力低下或近端肌无力，腱反射婴儿或儿童期出现肌张力低下或近端肌无力，腱反射 减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热。减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热。儿茶酚胺敏感的多形性室速：儿茶酚胺敏感的多形性室速：lCPVTCPVT是一种严重的遗传性心律失常，多发生于健康的青少年，是一种严重的遗传性心律
13、失常，多发生于健康的青少年，常由运动或激动诱发，心电图表现为双向性、多形性室性心动常由运动或激动诱发，心电图表现为双向性、多形性室性心动过速，临床表现为晕厥或猝死，猝死率达过速，临床表现为晕厥或猝死，猝死率达303050%50%。目前研究。目前研究发现，发现，CPVTCPVT其致病基因为其致病基因为RyR2RyR2和和CASQ2CASQ2。lCASQ2CASQ2基因定位于人基因定位于人1 1号染色体号染色体pl1pl1一一p13p133 3，其编码的，其编码的CASQ2CASQ2蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内，在调节肌浆网蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内，在调节肌浆网内内CaCa方面起着重要
14、作用。方面起着重要作用。CASQ2CASQ2基因突变可能降低基因突变可能降低CASQ2CASQ2蛋蛋白对白对CaCa的结合能力，降低肌浆网储存和释放的结合能力，降低肌浆网储存和释放CaCa的能力。在此的能力。在此基础上，若发生交感神经兴奋，容易导致膜电位的剧烈振荡，基础上，若发生交感神经兴奋，容易导致膜电位的剧烈振荡，从而诱发从而诱发CPVTCPVT。lRyR2RyR2基因突变呈常染色体显性遗传，而基因突变呈常染色体显性遗传，而CASQ2CASQ2基因突变却基因突变却属于常染色体隐性遗传。属于常染色体隐性遗传。RyR2RyR2位于位于1 1号染色体号染色体q4243q4243，编码，编码心肌细
15、胞肌浆网上的心肌细胞肌浆网上的Ca Ca 释放受体，是一种由钙离子诱导的释放受体，是一种由钙离子诱导的CaCa释放受体基因，主要调节细胞内钙离子水平，维持细胞正常的释放受体基因，主要调节细胞内钙离子水平，维持细胞正常的生理功能。相关基因突变导致生理功能。相关基因突变导致RyR2RyR2通道功能发生异常，肌浆通道功能发生异常，肌浆网释放过多网释放过多CaCa，引起延缓后除极，心电图上表现为双向多形室，引起延缓后除极，心电图上表现为双向多形室速。当交感神经兴奋时，导致通道通透性增加，使速。当交感神经兴奋时，导致通道通透性增加，使CaCa外流增加，外流增加，容易诱发早期和延迟后除极，从而导致室性快速
16、性心律失常的容易诱发早期和延迟后除极，从而导致室性快速性心律失常的发生。发生。帕金森病：帕金森病：l以以ATPATP敏感性钾通道敏感性钾通道(ATP(ATPsensitive potassium channelssensitive potassium channels，KlTP)KlTP)和电压依赖性钾通道和电压依赖性钾通道(voltagegated(voltagegated potassium potassium channelschannels，Kv)Kv)为代表的钾离子通道在基底节中存在大量的分为代表的钾离子通道在基底节中存在大量的分布和表达，目前认为其功能异常与帕金森病布和表达，目前认
17、为其功能异常与帕金森病(Parkinsong (Parkinsong diseasedisease，PD)PD)的发病密切相关，在的发病密切相关，在PDPD的病理生理过程中具有的病理生理过程中具有重要作用。重要作用。l不同类型的钾通道调制剂对于不同类型的不同类型的钾通道调制剂对于不同类型的PDPD模型具有一定的模型具有一定的治疗作用，钾通道有望成为治疗作用，钾通道有望成为PDPD的一种新型治疗靶点。已有的的一种新型治疗靶点。已有的K K ATPATP开放剂主要有开放剂主要有iptakalim(Ipt)iptakalim(Ipt)、pinacidilpinacidil、diazoxidediaz
18、oxide、cromakalimcromakalim等，部分药物经离体及在体实验发现对于等，部分药物经离体及在体实验发现对于PDPD模型模型具有治疗作用。具有治疗作用。基因学基础基因学基础人类先天性肌强直疾病的根本原因是人类先天性肌强直疾病的根本原因是ClC-1基因的基因的突变突变；Bartters 综合征是由综合征是由ClC-Kb的突变引起的的突变引起的；ClC-5主要表达于肾脏，主要表达于肾脏，ClC-5的基因突变与的基因突变与Dents病有密切联系病有密切联系。临床表现临床表现 ClC-K与人类与人类Bartters 综合征：综合征： 肌无力，周期性麻痹，心律失常，肠麻痹等低钾症肌无力，
19、周期性麻痹，心律失常，肠麻痹等低钾症 状及烦渴，夜尿增多，骨质疏松等。状及烦渴，夜尿增多，骨质疏松等。 ClC-5的突变引起的突变引起Dents 病：病： 持续性高蛋白尿、高氨基酸尿，高钙尿，但尿酸正持续性高蛋白尿、高氨基酸尿，高钙尿，但尿酸正 常。常。 ClC-1的突变引起肌强直：的突变引起肌强直： 以肌强直和肌肥大为主要临床表现。以肌强直和肌肥大为主要临床表现。8.1 作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要为钠通道阻滞剂，包括作用于中枢的局部麻醉药主要为钠通道阻滞剂，包括作用于中枢的局部麻醉药、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的I类抗类抗心
20、律失常药。心律失常药。外周和中枢神经系统外周和中枢神经系统抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸局麻药：利多卡因、普鲁卡因局麻药：利多卡因、普鲁卡因CH2NNCHOHCH3ONHCCH2ONC2H5C2H5OCOIIOCH2CH2NCH2CH2CH2CH3C2H5C2H5.根据钠通道根据钠通道亚单位基因分类亚单位基因分类5.离子通道病的基因学基础 1995年年Keating等人发现，编码心肌跨膜离子通道的基因等人发现，编码心肌跨膜离子通道的基因上发生若干突变可以导致长上发生若干突变可以导致长QT综合征。近年编码离子通道蛋综合征。近年编码离子
21、通道蛋白的基因已被确认。其中构成离子通道孔道结构的白的基因已被确认。其中构成离子通道孔道结构的亚单位通亚单位通常由一个单独的基因编码，常由一个单独的基因编码，亚单位对离子通道起修饰作用。亚单位对离子通道起修饰作用。生物体内正常离子通道不仅有生物体内正常离子通道不仅有亚单位和亚单位和亚单位，还有许多亚单位，还有许多基因编码结构。这些结构基因的交换、磷酸化、整合、转录基因编码结构。这些结构基因的交换、磷酸化、整合、转录后修饰、锚链等对离子通道正常功能也起重要作用。后修饰、锚链等对离子通道正常功能也起重要作用。CH2CHCH2ONO2ONO2ONO2 二、肾上腺素二、肾上腺素 受体阻断药：受体阻断药：普萘洛尔普萘洛尔具有具有 受体阻断作用，能够改善心肌缺血区供血。临受体阻断作用，能够改善心肌缺血区供血。临床治疗床治疗用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少，对伴有心率失常及高血绞痛，可使发作次数减少，对伴有心率失常及高血压者尤为适宜。对变异性心绞痛不宜应用，由于压者尤为适宜。对变异性心绞痛不宜应用，由于 受受体阻断，相对体阻断，相对 受体占优势，易致冠状动脉收缩，受体占优势，易致冠状动脉收缩，对心肌梗塞也有效，能减小梗塞范围。对心肌梗塞也有效，能减小梗塞范围。
