1、中国胰岛素分泌研究组中国胰岛素分泌研究组中国2型糖尿病患者特点探讨-华夏胰岛素分泌特性调查女女 1.59米米 63公斤公斤1997-11 诊糖尿病诊糖尿病 PG2H 14MMOL/L2006-07 胰岛素胰岛素30R 16U,14U FPG 8.8MMOL/L PG2H 12.7MMOL/L2007-11 胰岛素胰岛素30R 24U,24U MF 0.5 TID PG2H 14MMOL/L2008-01 RS 4mg/d 胰岛素胰岛素30R 24U,24U MF 0.5 TID 2周后渐停周后渐停MF,胰岛素胰岛素30R24U,18U 2008-01-26 RS 8mg/d 2周后低血糖周后低
2、血糖2008-02-23 RS 4mg/d 30R16U,15U 低血糖低血糖3.4mmol/l2008-03-19 FPG 6.9MMOL/L PG2H 5.4-10.3MMOL/L CGIS 华夏胰岛素分泌特性调查项目组成员单位 卫生部中日友好医院 北京大学第一医院 北京大学人民医院 上海交通大学大学附属瑞金医院 上海交通大学附属上海市第六人民医院 中国人民解放军第二军医大学附属长海医院 中山医科大学附属第一医院 浙江大学附属第一医院 中南大学湘雅医学院附属第二医院 西安交通大学医学院第一附属医院 中国医科大学附属第一医院 华中科技大学同济医学院附属协和医院。CGIS 华夏胰岛素分泌特性调
3、查项目组成员单位中国人民解放军三六医院中国医学科学院北京协和医院中山医科大学第二附属医院中南大学湘雅医学院附属第一医院中国人民解放军第四军医大学西京医院昆明医学院附属第一医院云南省人民医院华中科技大学同济医学院附属同济医院浙江大学附属第二医院。基因易感性基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量递减糖耐量递减糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌胰岛素分泌受损受损第一时相胰岛素第一时相胰岛素反应缺失反应缺失胰岛素脉冲分泌受损胰岛素脉冲分泌受损细胞衰细胞衰减期减期细胞细胞衰衰竭期竭期Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Di
4、abetes Mellitus” in Joslins Diabetes Mellitus (2005) 背景 2型糖尿病的两大发病机制型糖尿病的两大发病机制 绝大多数的欧美2型糖尿病患者均肥胖，而肥胖所致的胰岛素抵抗认为是导致该人群发生2型糖尿病的最主要因素。 亚洲2型糖尿病患者中肥胖者还不到总数之半。胰岛素抵抗抑或胰岛素分泌功能缺陷是亚洲糖尿病患者早期发病的主要因素尚不明了。 中国2型糖尿病发病机制是否有自己的特点？健康人群健康人群非西班牙非西班牙裔白人裔白人非洲裔非洲裔美国人美国人华裔华裔美国人美国人日裔日裔美国人美国人样本数样本数1359746210255平均年龄平均年龄 46 2.7
5、46 2.7462.747 2.7平均平均BMIkg/m227.36.530.87.023.13.822.83.6平均腹围平均腹围841591157710739Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61 杨兆军、杨文英、李光伟，中华医学杂志2003年第83卷第24期不同人种不同人种胰岛素抵抗、胰岛功能差异胰岛素抵抗、胰岛功能差异被调查样本信息被调查样本信息 华人肥胖程度明显低于白种人华人肥胖程度明显低于白种人中国中国DM防治协作组调查资料防治协作组调查资料库中有完整库中有完整OGTT资料的成人资料的成人NGTT2DM(IFH/I
6、PH)7942162647 1154 1023.63.425.43.5-中美中美糖尿病糖尿病患者代谢综合征患病率患者代谢综合征患病率USA data from Earl S.et al. JAMA2002;287:356-359China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005;365:1398405注：代谢综合征均采用注：代谢综合征均采用 ATP 标准标准年龄(岁)35-44 45-54 55-64 65-74患病率（患病率（%）患病率（患病率（%）5045403530252015105020-2930-3940-4950-5960-69708.41
7、0.517.711.328.010.428.6MenWomen50454035302520151050MenWomen美国中国年龄(岁)9.4 华人的胰岛素华人的胰岛素细胞功能更低细胞功能更低校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后，校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后，华裔美国人华裔美国人细胞功能低于其他人种细胞功能低于其他人种Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61p=0.0011 国内以往的研究做过有益的探讨，从NGT,IGT,DM的过渡和组间比较来分析糖尿病的病因（大庆，上海，广州 )。 缺乏病例较多的血糖水平不同
8、亚组件的比较。 没有人从糖毒性对初诊糖尿病人群胰岛素抵抗和胰岛素分泌能力影响的角度较仔细的分析中国人糖尿病的特征。Conversion to DM stratified by baseline insulin resistance (Da-Qing Study)Insulin resistant 75% Insulin sensitive 25% Insulin resistant 64% Insulin sensitive 36% 6-year Cumulative Incidence of IGT in NGT Chinese stratified by baseline insulin
9、sensitivity (n=125) BMI 25.2FINS mu/l 26INS1h mu/l 11122.8147623.2 9 78Insulin Sensitivity at Baselineinsulin sensitivity index1/ ( FPG FINS)研究目的 调查了解中国新诊断的血糖水平不同的2型糖尿病人群胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能的状况。 观察达美康缓释片强化治疗对其影响。2007各地区因糖尿病死亡的患者数(2079岁）IDF web-site, http:/www.eatlas.idf.org/media西太平西太平洋地区洋地区东南亚东南亚中南美洲中南美洲北
10、美洲北美洲非洲非洲中东地区中东地区欧洲欧洲男男女女IDF 07数据：糖尿病患者人数数据：糖尿病患者人数TOP 10国家国家（2079岁）20072025国家国家患者人数（百万）患者人数（百万）国家国家患者人数（百万）患者人数（百万）1 印度印度40.91 印度印度69.92 中国中国39.82 中国中国59.33 美国美国19.23 美国美国25.44 俄罗斯俄罗斯9.64 巴西巴西17.65 德国德国7.45 巴基斯坦巴基斯坦11.56 日本日本7.06 墨西哥墨西哥10.87 巴基斯坦巴基斯坦6.97 俄罗斯俄罗斯10.38 巴西巴西6.98 德国德国8.19 墨西哥墨西哥6.19 埃及埃
11、及7.610 埃及埃及4.410 孟加拉国孟加拉国7.4IDF web-site, http:/www.eatlas.idf.org/media研究选取华北、华南、华东、华西和东北研究选取华北、华南、华东、华西和东北5 个地区个地区49 家市级中心医院家市级中心医院参与分析的患者参与分析的患者 2248 例例 男性男性46. 1 % ，女性，女性53. 9 %；年龄；年龄(61. 3 11. 1)岁岁 发病年龄发病年龄(52. 8 11. 1) 岁，病程岁，病程(8. 7 6. 0) 年年 2 型糖尿病患者占型糖尿病患者占97 %，1 型糖尿病患者型糖尿病患者2. 8 % ，其它类型，其它类型
12、0. 3 % 研究人群研究人群HbA1c为：为：7. 7 1. 7潘长玉等，中国城市中心医院糖尿病健康管理调查，中华内分泌代谢杂志20：420-424，2004中国中国T2DM患者血糖控制现状患者血糖控制现状 2004 中国城市中心医院糖尿病健康管理调查 平均平均 HbA1c 水平由水平由1998年的年的 8.8% 下降到下降到2006的的 7.6% 2006年，只有年，只有四之一四之一的糖尿病患者达到的糖尿病患者达到 HbA1c6.5%的控的控制目标；制目标； 有有40% 达到达到 HbA1c 7%的控制目标的控制目标DiabCare Study 2006, Data on file中国糖尿
13、病现状调查中国糖尿病现状调查 2006DiabCare Study, 2006研究内容 基线调查解决初诊血糖水平不同糖尿病组胰岛素抵抗和胰岛素分泌状况（了解发生顺序） 干预治疗解决糖毒性对胰岛素抵抗和胰岛素分泌毒害有多大？SU对Beta细胞有益还是有害? 顺便了解糖尿病胰岛素抵抗和胰岛素分泌研究中是否许要测真胰岛素项目设计项目设计 华夏胰岛素分泌特性调查华夏胰岛素分泌特性调查Chinese Insulin Secretion Survey (CISS)Chinese Insulin Secretion Survey (CISS)多中心，开放和前瞻性研究多中心，开放和前瞻性研究基线水平的基线水平
14、的多中心、多样本调查项目多中心、多样本调查项目强化治疗干预强化治疗干预项目项目中国不同地区中国不同地区9 9个城市个城市2121家医院家医院8 8个城市个城市1212家医院家医院在在20062006年年1 1月至月至3 3月期间月期间初发的初发的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者420420例例第一阶段的初发第一阶段的初发2 2型糖尿病患者型糖尿病患者120120例例临床指标和临床指标和B B细胞胰岛素分泌功能细胞胰岛素分泌功能入组标准入组标准 新诊断的2型糖尿病患者（WHO标准） 既往未经过治疗 18-65岁 空腹血糖100mg/dLFPG200mg/dL BMI在19-30 kg/m2 病史问
15、询 糖尿病确诊时间 糖尿病、高血压家族史 体格检查 测量身高、体重、腰围、血压、心率 化验检查 OGTT空腹、餐后半小时、1小时、2小时 血糖、胰岛素、真胰岛素 统计分析 各变量以XS表示 血糖曲线下面积 (BG_AUC)=FPG/4+PG30/2+3PG60/4+PG120/2, 同理计算胰岛素曲线下面积 胰岛素敏感性指数(sen)=-ln(FPG*FINS) 细胞功能参数： HOMA-、 I30/G30=Ins30/PG30 MBCI=(FPG*FINS)/(PG60+PG30-7) 两组间比较采用t检验，多组间比较采用协方差分析 应用逐步回归分析探讨各参数间关系 所有不符合正态分布的变量
16、进行对数转换使之正态化进入统计分析 统计学处理应用SAS 9.0统计软件完成。各组一般资料正常对照组正常对照组n=41DM1n=123DM2n=106DM3n=84DM4n=92年龄年龄(岁）岁）38.677.2850.8910.5151.829.6249.069.4249.1410.28 性性 别别(男男/女女)30/1163/6053/5334/5042/50BMI(kg/m2)21.342.7125.423.1025.372.9225.763.0925.002.71 FBG(mmol/l)4.370.296.150.607.530.378.930.4210.921.10 2hBG(mmo
17、l/l)5.570.8011.913.6213.733.2217.463.4721.033.90各组血糖各组血浆胰岛素水平各组血浆真胰岛素水平 胰岛素敏感性比较 Insulin Sensitivity Index = -Ln (FPG*FINS)10061423331真胰岛素敏感性 Insulin Sensitivity Index = -Ln (FPG*TFINS)10028胰岛素敏感性（正常组为钳夹技术测定）GIR：钳夹测定的胰岛素敏感性(mg/kg/min)sen：1/(fins fbg)GIRSenfins fbg fbg fins正常组8.2630.033330.05 6DM15.0
18、40.020349.35 10DM23.470.014071.45 14DM32.730.011190.15 18DM42.560.010397.15 19.4OGTT胰岛素曲线下面积(调整及未调整胰岛素敏感性）100%17% 各组真胰岛素曲线下面积比较 (调整及未调整胰岛素敏感性）*100%19%HOMA_B% (调整胰岛素敏感性）231285100I30/ G30 (调整胰岛素敏感性）1002716105Modified Beta-Cell Index = (FPG*FINS)/(PG2+PG1-7) (调整胰岛素敏感性）100%31%25%20%16%真胰岛素真胰岛素HOMA_B% (调
19、整胰岛素敏感性）1005 真胰岛素TI30/ G30 (调整胰岛素敏感性）1007真胰岛素 Modified Beta-Cell Index (FPG*FINS)/(PG2+PG1-7) 整胰岛素敏感性） 10016不同血糖水平糖尿病组胰岛素敏感性及细胞功能的变化100%100%61%42%33%31% 不同血糖不同BMI分组比较 正常对照组 DM1 DM2 DM3 DM4各组 分别按BMI24 BMI24分为两组 肥胖及非肥胖组组胰岛素敏感性100%73%57%41%26% 肥胖及非肥胖组胰岛素水平1003050 肥胖及非肥胖组组真胰岛素水平4162100* 肥胖及非肥胖组HOMA_B%10
20、0%36%39%11%18% 肥胖及非肥胖组I30/ G30 100%34%42%9%17% 高血压家族史及肥胖的影响 BMI 24 及 BMI 24 分组； 高血压家族史（）& BMI 24； 高血压家族史（）& BMI 24； 高血压家族史（）& BMI 24； 高血压家族史（）& BMI 24； 比较第一组及第四组各项指标高血压家族史及肥胖对胰岛素敏感性的影响7262高血压家族史（-） 高血压家族史（+）高血压家族史及肥胖对HOMA_B%的影响136%153% 高血压家族史（-） 高血压家族史（+）148%160%高血压家族史及肥胖对I30/ G30的影响 高血压家族史（-） 高血压家族
21、史（+）高血压家族史及肥胖对MBCI的影响139%147% 高血压家族史（-） 血压家族史（+）胰岛素抵抗及细胞功能对血糖的影响 正常对照组 DM1: FBG7.2mmol/l DM2: 7.2FBG9.0 mmol/l DM3: FBG9.0mmol/l血糖水平不同各组胰岛素抵抗及细胞功能对血糖的影响 (Stepwise Regression Analysis) 与正常人相比，本组与正常人相比，本组糖尿病人群无论糖尿病人群无论是否肥胖无论血糖高低是否肥胖无论血糖高低都有都有较低较低的胰岛素敏感性；的胰岛素敏感性； （有进一步改善的余地！）（有进一步改善的余地！） 糖尿病各组随着血糖水平升高，
22、胰岛素敏感逐级下降，糖尿病各组随着血糖水平升高，胰岛素敏感逐级下降， 空腹血糖低于空腹血糖低于125毫克毫克%组组胰岛素敏感为正常人的胰岛素敏感为正常人的60%， 空腹血糖高于空腹血糖高于175毫克毫克%组组胰岛素敏感已为正常人的胰岛素敏感已为正常人的30%。 与胰岛素敏感性变化相比，胰岛素与胰岛素敏感性变化相比，胰岛素分泌功能下降更为剧烈分泌功能下降更为剧烈：空腹血糖低于125毫克%组早期胰岛素分泌为正常人的1/4，在空腹血糖高于175毫克%组已仅为正常人的1/20。 与正常人相比，本组有与正常人相比，本组有部分肥胖部分肥胖糖尿病人的糖尿病人的真胰岛素水平真胰岛素水平较高较高，但是在，但是在
23、非肥胖非肥胖组真胰岛素水平均组真胰岛素水平均低低。 （并非所有（并非所有2型糖尿病者都低胰岛素血症）型糖尿病者都低胰岛素血症） 在血糖水平不同的各组中，在血糖水平不同的各组中，肥胖亚组肥胖亚组的胰岛素敏感性更差，的胰岛素敏感性更差，但是但是胰岛素分泌胰岛素分泌能力都能力都优优于相应的非肥胖亚组；于相应的非肥胖亚组； 相对于肥胖而言，相对于肥胖而言，高血压家族史高血压家族史似乎对胰岛素抵抗似乎对胰岛素抵抗有独立有独立的影响的影响。在血糖水平相似的情况下，高血压家族史阳性的。在血糖水平相似的情况下，高血压家族史阳性的肥胖病例胰岛素抵抗更严重，但肥胖病例胰岛素抵抗更严重，但胰岛素分泌能力却更好。胰岛
24、素分泌能力却更好。 （这些人的胰岛素分泌功能更有希望得到恢复！）（这些人的胰岛素分泌功能更有希望得到恢复！）血糖水平不同的糖尿病亚组中，胰岛素抵抗和胰岛素素分泌缺乏对血糖水平不同的糖尿病亚组中，胰岛素抵抗和胰岛素素分泌缺乏对血糖水平升高贡献不同：血糖水平升高贡献不同： 空腹血糖空腹血糖175毫克毫克%组组能解释能解释80%血糖水平变化的是胰岛素缺乏而血糖水平变化的是胰岛素缺乏而不再是胰岛素抵抗。不再是胰岛素抵抗。 （可能提示对血糖水平不同的人群治疗药物选择应有所不同）（可能提示对血糖水平不同的人群治疗药物选择应有所不同）通常认为通常认为IGT阶段胰岛素抵抗已达平台，及至阶段胰岛素抵抗已达平台，
25、及至DM阶段并无明显进一阶段并无明显进一步恶化。与此不同，本组资料显示随步恶化。与此不同，本组资料显示随血糖水平逐级升高血糖水平逐级升高，糖尿病各，糖尿病各亚组的胰岛素亚组的胰岛素抵抗抵抗和胰岛素和胰岛素分泌分泌都在都在进行性恶化进行性恶化，可能提示，可能提示高血糖高血糖的毒性的毒性加重了病人原固有的胰岛素抵抗。加重了病人原固有的胰岛素抵抗。强化干预治疗病 例 数：120例，8个城市12家中心，每家中心10例 病例入选标准： 150mg/dlFPG175mg/dl：5名 175mg/dl FPG200mg/dl：5名干预方案：使用达美康缓释片治疗，每日30-120mg，具体用量则由医生根据患者
26、血糖浓度予以调整。强化干预治疗试验终点： 达到空腹血糖6.1 mmol/L或/和餐后2小时血糖7.8mmol/L后，维持2周；干预时间：1-3个月 ，3个月仍未达到试验终点的病例不再继续 停药2天后进行OGTT试验及测量HbA1c以及4个时间点的胰岛素/真胰岛素水平强化干预治疗结果 病例总数92例, 指尖血糖达标55人，占59.72%； 停药后2天复测OGTT， 其中为NGT 5 人，占 5.43%； 为IGT 16 人，占17.39%； 为DM 71人，占77.17%；干预组一般资料正常正常正常正常+IGT+IFGDM年龄年龄(岁）岁）52.408.4151.198.5348.7310.27
27、 性性 别别 (男男/女女)2/38/1329/42 FBG 治前治前(mmol/l) 治后治后5.080.589.460.565.630.589.780.9 7.050.97 BG2h 治前治前(mmol/l) 治后治后5.960.8217.854.77.951.1419.343.7713.672.43达标两周，又停药48小时后 干预前后胰岛素敏感性284834%68%:为占正常人的百分比干预前后胰岛素敏感性284834%68%284833%39%66%71%:为占正常人的百分比干预前后HOMA_B (调整胰岛素敏感性）8%9%13%23%:为占正常人的百分比Modified Beta-Ce
28、ll Index (FPG*FINS)/(PG2+PG(调整胰岛素敏感性）22%27%23%29%:为占正常人的百分比干预前后I30/G30 (调整胰岛素敏感性）10141127%:为占正常人的百分比干预前后I30/G30 (调整胰岛素敏感性）105026%:为占正常人的百分比12%18%14% 缓释达美康强化治疗3个月使约60的患者指血血糖达标；停药两日后复查OGTT恢复为血糖正常者占5.43%，恢复为NGT或IGT者占22.83% ； 这种强化治疗明显改善糖尿患者的胰岛素敏感性：仍为糖尿病者胰岛素敏感性恢复至正常组的50，达到非糖尿病范围者恢复至正常人的70； 这种强化治疗显著改善了患者的
29、胰岛素分泌功能：在OGTT血糖恢复正常组，早时相胰岛素分泌功能的改善尤为突出。本研究发现中国初诊2型糖尿病人群有如下特点 中国初诊不同血糖水平糖尿病人群中胰岛素分泌功能 不同，胰岛素分泌功能的下降比胰岛素敏感性变化更 为剧烈。但是胰岛素抵抗仍然是最可能的始动因素。 在血糖水平相似的各组中，肥胖亚组的胰岛素敏感性 更差，但是胰岛素分泌能力都优于相应的非肥胖亚组。 一般说来血糖较低者血糖水平的变化主要由胰岛素敏 感性下降引起。血糖较高者血糖水平变化主要是由胰 岛素缺乏引起。 本研究中的初诊糖尿病人群的的胰岛素抵抗和胰岛素 分泌功能衰竭在相当大的程度上继发于高血糖。本研究结果对糖尿病治疗的启示 在在
30、新诊新诊断糖尿病的治疗中，特别是新诊断的断糖尿病的治疗中，特别是新诊断的血糖水平血糖水平较高较高的糖尿病治疗中的糖尿病治疗中纠正胰岛素缺乏纠正胰岛素缺乏非常非常重要重要。 这种治疗不仅能使血糖得到良好控制，也许这种治疗不仅能使血糖得到良好控制，也许更为重要更为重要的是的是它可能在很大程度上丶在相当多的病例有效地它可能在很大程度上丶在相当多的病例有效地恢恢复胰岛素分泌功能复胰岛素分泌功能并改善机体的胰岛素敏感性。并改善机体的胰岛素敏感性。 在有效恢复胰岛素分泌功能方面，相对在有效恢复胰岛素分泌功能方面，相对肥胖（及肥胖（及/或有或有阳性高血压家族史）的病例阳性高血压家族史）的病例可能更有可能更有潜力潜力。本研究结果对糖尿病治疗的启示 由于糖尿病病情进展过程中由于糖尿病病情进展过程中胰岛胰岛 细胞功能衰竭细胞功能衰竭比比胰岛素抵抗恶化的胰岛素抵抗恶化的更快更快，因此应该因此应该抓住时机抓住时机，对，对于这些有于这些有希望希望恢复胰岛素分泌功能的病例给予恢复胰岛素分泌功能的病例给予特特别的关注别的关注。 已显示磺脲类药物已显示磺脲类药物缓释达文康缓释达文康能在这种初诊糖尿能在这种初诊糖尿病病例病病例 细胞功能保护和恢复细胞功能保护和恢复治疗中发挥十分治疗中发挥十分有益有益的作用。的作用。 谢 谢The End
