1、女性癫痫用药与治疗研究日照市人民医院 女性癫痫的长程管理儿童及青少年期：认知、激素水平、体重育龄期及哺乳期：避孕、生育、胎儿发育、哺乳更年期及老年期：情绪、合并用药、骨质疏松癫痫、AED对女性激素的影响 癫痫发作下丘脑-垂体-性腺轴PCOS、高雄激素血症、不育、停经、高泌乳素血症丙戊酸钠 PCOS、高雄激素血症、不育 女性癫痫患者面临一系列月经、内分泌等问题，同时将面临生育的挑战儿童、青春期的治疗要注意避免使用影响月经周期、内分泌稳态及对胎儿发育有潜在风险的药物，让患者最大程度获益2 抗癫痫治疗与性激素的关系 月经期癫痫与抗癫痫治疗 抗癫痫药物与肥胖的关系2.中华医学会. 临床诊疗指南. 癫痫
2、病分册. 北京：人民卫生出版社. 2007. 定义：指在月经周期某一时期痫性发作频率增加或程度 恶化，通常指发作频率增加2倍或以上。分型 围月经期型：月经期前后3-5天 排卵期型：排卵期前后2-3天 黄体功能不足型：月经周期的后半期 5月经性癫痫雌激素和孕激素周期性变化对谷氨酸受体和GAGA受体的影响AED随浓度随月经周期发生变化Reddy DS. Epilepsy Res. 2009; 85(1): 1-30血浆雌二醇浓度血浆雌二醇浓度 ( (pgpg/ml)/ml)血浆黄体酮浓度血浆黄体酮浓度 (ng/ml)(ng/ml)月经周期天数月经周期天数发作发作( (天数天数) )雌二醇四氢孕酮C
3、 3C 3不典型黄体型月经期月经期卵泡期排卵期黄体期C 1C 1月经前型C 2C 2排卵期前型C 1C 1月经前型黄体酮雌激素：谷氨酸受体 孕激素：GABAA受体6 Penovich PE, Helmersy S. Catamenial Epilepsy. Intern Rev Neurobiol,2008, 83: 79-90.7 William O, Tatum IV，Liporace J, et a1. Updates on the treatment of epilepsy in women. Arch Intern Med,2004,164:137-1458 Herzog A, Fo
4、wler KM, Smithson SD, et al. Progesterone trial study group. Progesterone vs placebo therapy for women with epilepsy. A randomized clinical trial. Neurology 2012; 78: 195966.首先，确定癫痫发作与月经周期的关系，在每月癫痫发作可能加重的前23 d临时增加AEDs剂量，直至癫痫发作情况缓解后2 d再逐渐减至维持剂量6；或在此期间加用氯硝安定其次，黄体酮也可作为月经期癫痫的添加治疗，据报道,在每次月经周期的后半阶段肌肉注射黄体酮
5、对控制癫痫有一定疗效，而口服无效7，但也有报道加用孕激素对癫痫发作无效8如每隔2周连续肌肉注射醋酸甲羟孕酮200 mg，共3次，癫痫发作频率可明显减少女性癫痫患者是否接受激素治疗需由生殖、内分泌或妇科专家进行评估；接受有肝酶诱导作用的AEDs治疗的癫痫患者需适当增加激素剂量；较大剂量的黄体酮可能影响肝酶对AEDs的代谢儿童青少年时期 认知： 1.癫痫发作本身；癫痫性脑病 2.抗癫痫药物：苯巴比妥、托吡酯 体重： 1.丙戊酸钠：体重增加 2.托吡酯：体重减轻更年期及老年期 育龄期及哺乳期育龄期及哺乳期Blanca Vazquez, et al. Epilepsy & Behavior 10 (2
6、007) 163169儿童及青少年期癫痫和妊娠间的相互影响 癫痫发作、抗癫痫药物影响受孕、胎儿生长发育 妊娠影响癫痫发作：20-30%发作可能加重 20-30%发作改善 40-50%发作无变化 妊娠对抗癫痫药物的影响1.单纯/复杂部分性发作：妊娠2-3月活第6月易发作2.全面性癫痫在妊娠前3月易发作计划妊娠育龄期女性避孕 物理方法 药物避孕：酶诱导剂（卡马西平、托吡酯等）导致避孕失败 19-44岁年龄组拟生育的WWE 认为最重要问题 (n = 498) 1. 癫痫病以及AEDs对胎儿的影响 (87%); 2. 妊娠对癫痫发作控制的影响 (49%); 3. 下一代患癫痫的危险度 (42%)； 4
7、. 癫痫病以及AEDs对生育力的影响 (40%).13 Crawford P, et al. Seizure 2003; 12: 502507妊娠准备：妊娠前应保证至少半年无癫痫发作 1.评估是否可以停药 近2-3年无发作，EEG无异常可考虑停药；充分评估及告知风险 2.如果应用丙戊酸钠，建议换药（1000mg/天引起神经管缺损、脊柱裂、泌尿系统生殖系统先天畸形） 建议：换药在受孕前完成；尽量发作控制稳定后备孕；尽量避免丙戊酸钠、苯巴比妥、扑痫酮；尽量单药、最低剂量 3.妊娠前1月及早期：叶酸5mg/天降低先天畸形风险癫痫发作对胎儿的影响 全面强直阵挛发作（GTCS）可能导致胎儿缺氧/酸中毒2
8、 分娩过程中发生GTCS将降低胎儿心率3 GTC持续状态增加胎儿流产的风险4 癫痫发作可能导致孕妇及胎儿受伤 孕期5次以上的GTCS可能与其后代低言语智商有关5癫痫发作对孕妇的影响 常规社会、医疗及心理方面的影响 癫痫占孕产妇死亡原因的3.8-5.4%1，5151 Adab N, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1575-83. 2. Hiilesmaa eta al Am J Obstet Gynecol 1985;152:499-504. 3.Teramo et al., J Perinat Med 1979;7:3-6. 4.EU
9、RAP Study Group. Neurology 2006;66:354-60, 5.Cantwell et al BJOG 2011, Edey et al Epilepsia 2014抗癫痫药物致畸率？ 单药 多药联合，如何联合更安全 致畸与剂量有关系吗？16 1-2% 一般人群女性生育畸形发生概率 3 % 癫痫女性未服药生育畸形发生概率 4-9 % 癫痫女性服用AEDs生育畸形发生 NSE leaflet N Engl J Med 2001;344:11328. 17国际抗癫痫药物妊娠登记研究（EURAP）是覆盖全球范围的登记研究，自1999年启动，目前已有42个国家加入，截至201
10、6年已有21875名妊娠人员登记。研究纳入所有妊娠期服用AEDs的患者，收集孕早期、中期、晚期以及出生后12个月的致畸资料。旨在比较新型AEDs妊娠期的安全性。2018最新的EURAP研究纳入7555例妊娠，其中单药7355例次，登记时间为1999-2016年。结果显示奥卡西平、拉莫三嗪和左乙拉西坦单药治疗的后代主要先天致畸率与没有用抗癫痫药物治疗的后代主要先天致畸率相当。10.36.56.45.53.932.92.8024681012丙戊酸苯巴比妥苯妥英钠卡马西平托吡酯奥卡西平拉莫三嗪左乙拉西坦严重先天畸形的抗癫痫药物单药治疗风险Tomson T, et al. Lancel Neurol.
11、 2018 Jun; 17(6):530-538.抗癫痫药物的致畸风险（欧洲）研究设计：本研究为一项前瞻性登记，纳入7555例次妊娠，其中单药7355例次，登记时间为1999-2016年 Linda J Stephen, et al.Management of epilepsy in women,2019, lacent Neurology Tomson T, et al. Lancet Neurol. 2018 Jun;17(6):530-8AEDs的致畸风险具有一定的剂量依赖性21 Lancet Neurol 2012; 11: 80313出生后1年，不同剂量AEDs主严重畸形发生情况22
12、Vajda et al. Epilepsia 2010;51:805-8102324畸形发生率(%)基于21项前瞻性研究的统计情况Lancet Neurol 2012; 11: 8031325 Expert Rev. Neurother. 12(6), 707-17, 2012胎儿宫内死亡严重先天畸形宫内发育迟滞后代认知及行为的影响26Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J
13、Med 2009;360:1597-1605. 平均剂量：平均剂量：卡马西平卡马西平784mg784mg拉莫三嗪拉莫三嗪457mg457mg苯妥英苯妥英400mg400mg丙戊酸丙戊酸1032mg1032mgP=0.0008P=0.0008P=0.00213 3、4.54.5和和6 6岁时胎儿暴露于丙戊酸盐的儿童的岁时胎儿暴露于丙戊酸盐的儿童的IQIQ较低较低P*=0.04P=0.001P=0.009P=0.0003P=0.04P=0.0004N Engl J Med 2009;360:1597-605 Neurology 2012;78:1207-1214 Lancet Neurol 201
14、3; 12: 24452*P值是指各组与丙戊酸比较28宫内暴露于宫内暴露于VPA后罹患自闭症谱后罹患自闭症谱系障碍的风险增加系障碍的风险增加美国神经病学指南q 为了降低严重先天性畸形的风险，应考虑在妊娠的前三个月避免使用抗癫痫药物（AED）多药治疗（B级）q 为了防止认知功能的降低，应在整个孕期避免使用抗癫痫药物多药治疗（B级）女性癫痫管理最佳实践指南v应该选择最合适的抗癫痫药物的最低有效剂量单一治疗，且避免在单一治疗时使用丙戊酸钠。妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识多药联合治疗致畸率可高达17，故妊娠期间应尽可能避免多药联合治疗1. CL Harden et al. Neurology.
15、2009;73:1331412. Pamela Crawford. Epilepsia, 46(Suppl. 9):117124, 3. 2005中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志. 2013; 51(9) : 699-703.妊娠期用药总的来说，所有的AEDs都能通过胎盘屏障苯巴比妥、扑痫酮可在胎儿内蓄积，导致先天畸形发生率上升拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺、加巴喷丁耐受性较传统AEDs好，但缺乏大量临床试验单药治疗致畸率3%（正常人2%），多药可达17%。妊娠期用药拉莫三嗪为育龄期首选药物左乙拉西坦：近年来的新选择奥卡西平托吡酯：早期单药治疗可能导致肢端骨骼异常
16、、先天性心脏病、唇腭裂如果患者已经妊娠，不主张调整药物具有生育可能的育龄期女性使用VPA需要医生与患者在充分权衡利弊的基础上共同决定鉴于VPA宫内暴露的相关危险，尽可能避免将VPA作为有生育可能的育龄期女性癫痫患者的初始治疗用药。通常VPA不用于局灶性癫痫的控制，对于正在使用VPA治疗的局灶性癫痫患者，且计划妊娠，应该撤掉VPA或换成其他AEDs Torbjorn Tomson，Valproate in the treatment of epilepsy in girls and womenof childbearing potential，epilepsia,201532对于某些VPA有特殊
17、疗效的癫痫类型，女性癫痫患者使用VPA前应获得充分的知情告知育龄期女性使用VPA时应选择最低有效剂量，500-600毫克/天最佳，尽管有时需要更高的剂量才可控制癫痫发作育龄期女性没有生育计划使用VPA时应采取有效避孕措施避免意外怀孕当使用VPA时发现怀孕，不建议将VPA换成其他AEDs女性癫痫患者应该被告知产前检查的有限性，尤其须告知不能检测出神经发育受损情况 Torbjorn Tomson，Valproate in the treatment of epilepsy in girls and womenof childbearing potential，epilepsia,201533Pen
18、nell PB. Neurology. 2003 Sep 1;61(6 Suppl 2):S35-42.参数影响 总体水(TBW)、细胞外液(XTC fluid)改变药物分布 脂肪储备 脂溶性药物清除 心输出量 肝血流量(HBF)，进而 药物清除 肾血流量(RBF)、肾小球滤过率(GFR) 原型药物的肾脏清除改变细胞色素酶(CYP)、小鼠尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活性改变50药物的全身吸收和/或肝脏清除 母体白蛋白改变游离药物浓度； 肝脏摄取率1. Reisinger T L, et al. Epilepsy & Behavior, 2013, 29(1):13-182. Tomso
19、n T et al. Epilepsia. 2013 Mar;54(3):405-14.2013年在美国埃默里癫痫中心进行的回顾性研究，通过周期性的监测抗癫痫药物血药浓度（ABL）以及药物服用剂量，检测了各个抗癫痫药物的清除率（CI）1。清除率(CI)=日剂量/血清抗癫痫药物浓度(ABL)一篇2013年发表于Epilepsia的综述，探讨了妊娠期对不同AEDs药代动力学的影响，以及妊娠期癫痫患者治疗建议2。 妊娠期用药拉莫三嗪、卡马西平、苯妥英钠应该定期监测血药浓度左乙拉西坦、奥卡西平：可考虑监测血药浓度孕前、孕后每隔12周、孕前2月、孕前最后4周、分娩后8-12周，分娩后每4周监测血药浓度妊
20、娠18-20周：彩超排除心脏、颅面骨、神经管畸形妊娠期生理变化可影响AEDs的代谢。因此，妊娠期需定期监测AEDs血药浓度，并结合临床发作情况及药物副反应调整AEDs剂量，尽量控制癫痫发作LTG,OXC,LEV在妊娠中后期浓度可能下降, 建议检测血药浓度, 必要时增加药物剂量38Acta Neurol Scand 2012:126:e1-4分娩前准备毒血症、重度子痫、胎盘出血、早产是正常女性的3倍围产儿死亡率可升高2倍围产期规律服用抗癫痫药物，避免睡眠、情绪影响（自我以及家庭支持）卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、托吡酯、苯妥英钠胎儿Vk氧化降解新生儿出血性疾病增加妊娠最后1月，每日服用Vk 20
21、mg分娩期间注意事项 绝大多数可顺产 2-4%分娩过程和分娩后24小时出现GTCS，予地西泮 10-20mg静推，必要时按照SE处理 如果患者分娩期间剧烈呕吐无法服药： 之前服用PHT，予等量PHT，IV 其他AED，PHT15-20mg/kg8mg/kg/天，分为2次 （25mg/min） 漏服AED大于12小时，立即就诊，必要时PHT IV。分娩期间注意事项 新生儿：足月儿 维生素K 1mg im 1.5kg新生儿 0.5mg3-5天、4W再次肌肉注射维生素K维生素K服用酶诱导型AEDs（苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥）的癫痫孕妇的产儿易出现新生儿Vit K缺乏但癫痫女性是否需要在妊娠最后1
22、个月每天口服Vit K 10 mg目前证据不足1.2但应在新生儿出生后立即肌肉注射1mg VitK 以避免新生儿出血1. Continuum (Minneap Minn). 2016 Feb;22(1 Epilepsy):285-6. Appendix C: AAN Summary of Evidence-Based Guideline for Clinicians: Management Issues for Women With Epilepsy-Focus on Pregnancy: Vitamin K, Folic Acid, Blood Levels, and Breastfeedi
23、ng.2. Sveberg L Women with epilepsy and post partum bleeding-Is there a role for vitamin K supplementation?Seizure. 2015 产后-药物调整 如果患者病情稳定、妊娠期曾增加抗癫痫药物的剂量，产后最初产后最初10天内应天内应降低抗癫痫药物剂量至略高于妊娠前的降低抗癫痫药物剂量至略高于妊娠前的维持剂量；数周内逐渐调整至妊维持剂量；数周内逐渐调整至妊娠前水平。娠前水平。 有些抗癫痫药物，如拉莫三嗪，需更快地调整剂量，避免产后出现剂量依剂量依赖性不良反应赖性不良反应Harden CL,
24、et al. Continuum (Minneap Minn). 2014 Feb;20(1 Neurology of Pregnancy):60-79.产后-哺乳几乎所有AEDs都可通过血液进入母乳，使接受母乳喂养的婴儿间接获得AEDs。目前普遍认为母乳喂养利大于弊，故提倡母乳喂养母乳中AEDs浓度既受母亲血药浓度的影响，也受AEDs母乳通过率的影响丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯乳汁浓度较低 左乙拉西坦乳汁浓度高哺乳期AED安全性分层：安全：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥、扑痫酮中等：加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、氨己烯酸禁用：乙琥胺、
25、唑尼沙胺哺乳期间关注行为、睡眠、喂养方式、婴儿生长情况，尤其是产后2月内如有长时间镇静、对喂养不感兴趣、体重无增加：立即停止母乳喂养产后-哺乳产后-哺乳 苯巴比妥-觉醒程度降低、嗜睡 丙戊酸钠-新生儿易激惹 拉莫三嗪-诱发新生儿皮疹抗癫痫药物抗癫痫药物母乳母乳/母亲血浓度母亲血浓度比比 M/S ratiosM/S ratios在婴儿体内在婴儿体内 半衰期半衰期（h h）苯妥英钠0.06-0.1915-105苯巴比妥0.36-0.45100-500100-500卡马西平0.36-0.418-36丙戊酸钠0.01-0.130-59氯硝西泮1.03.013-33加巴喷丁0.71.314奥卡西平0.6
26、-0.640.6-0.6417-22拉莫三嗪0.60.6（0.5-0.760.5-0.76）24托吡酯0.66-1.10.66-1.124左乙拉西坦1.0-3.091.0-3.0916-1847Psychiatry and Clinical Neurosciences 2010; 64: 460468Meador KJ, et al. JAMA Pediatr. 2014 Aug;168(8):729-36 为了避免严重的睡眠剥夺，可以考虑混合喂养（即母乳喂养+人工喂养） 建议策略：在家庭成员的支持下，保证患有癫痫的母亲可以每天获得4小时不间断睡眠和 6小时的总体睡眠 理论上，AED暴露对于新
27、生儿的风险远远低于妊娠期暴露妊娠及围产期其他注意事项 血压、尿蛋白？-子痫？ 静脉窦血栓？ 低血糖？ 电解质紊乱？育龄期及哺乳期更年期及老年期更年期及老年期Blanca Vazquez, et al. Epilepsy & Behavior 10 (2007) 163169儿童及青少年期 绝经期女性癫痫患者的骨质疏松问题也不容忽视老龄老龄绝经绝经部分部分AEDs的不的不良反应良反应骨质疏松骨质疏松 因此对更年期癫痫女性推荐：20 Cynthia L. Harden. Menopause and bone density issues for women with epilepsy . Neur
28、ology, 2003, 61S2: 16-22.应用无肝酶诱导作用的AEDs对长期服用AEDs的绝经期及绝经后癫痫女性患者常规监测骨密度20预防和阻止骨质疏松的发展，如适度增加体育锻炼补充钙剂及VitD此外二膦酸盐、降钙素、雷洛昔芬都是可能的有效选择总结 女性癫痫患者需要长程管理，避免影响生育及致畸率高的药物 孕期应尽量单药治疗，可以选择致畸率较低的药物包括奥卡西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪 孕期注意补充叶酸 孕期、围产期需要调整AEDs剂量 建议母乳喂养或者混合喂养PPT参考 青岛大学附属医院孙妍萍 女性癫痫的长程管理 医脉通 女性癫痫患者三大阶段的治疗 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会 妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识
