1、Walter J Curran, Jr,MDExecutive DirectorWinship Cancer Institute of Emory UniversityAltanta, GeorgiaNRG Oncology Group Chairman质子治疗在肺癌患者中的作用Presented By Walter J Curran at 2015 ASCO Annual Meeting.质子射线治疗与肺癌讨论大纲n 癌质子射线放疗进展 早期病例的立体定向放疗(SBRT) 局部晚期NSCLC的治疗n 质子射线治疗原理n 肺癌试验性质子射线放疗经验n 正在进行的III期临床研究局部肺癌与SBR
2、TRTOG 0236背景Timmerman et al 2014n 北美协作组的首个检验立体定向体部放疗(SBRT)的临床研究n 2010年首次发表于JAMA，明显改变了标准治疗n 持续关注迟发毒性与后期复发不可手术早期肺癌的立体定向体部放疗Robert Timmerman; Rebecca Paulus; James Galvin; et al.JAMA. 2012;303(11):1070-1076 (doi:10.1001/jama.2010.261)5555474739393030252520201001007575505025250 01 12 23 34 45 50 0失败数失败数
3、总数总数4 45555原发肿瘤灶复发原发肿瘤灶复发=7%=7%失败率失败率(%)(%)SBRTSBRT后年数后年数危险患者数危险患者数6060个月个月照射野内+肿瘤边缘复发2014Timmerman et al, RTOG 02365555454536362626212117 171001007575505025250 00 01 12 23 34 45 5失败数失败数 总数总数13135555局部复发局部复发=20%=20%6060个月个月SBRTSBRT后年数后年数失败率失败率(%)(%)迟发性叶内复发迟发性叶内复发危险患者数危险患者数原发灶+叶内复发2014Timmerman et al
4、, RTOG 0236SBRT长期严重毒性2014Timmerman et al ，RTOG 0236n 无5度毒性(治疗相关死亡)n 2例4度方案特异性毒性 (PFS下降至小于预计值的15%和低钙血症) 与2-3年的最初报告一致n 15例3度方案相关毒性 大多为肺毒性 最初报告后另有2例质子射线放疗改善III期肺癌NRG/RTOG 0617：研究设计分层：分层：放疗技术放疗技术(IMRT(IMRT vs. vs. 3D)3D)PSPS评分评分(0(0对对1) 1)组织学组织学( (鳞癌鳞癌 vs. vs. 其他其他) )P PETET分期分期( (是是 vs. vs. 否否) )R RRT:
5、60GyRT:60Gy紫杉醇紫杉醇卡铂卡铂+/-+/-西妥昔单抗西妥昔单抗RT:74GyRT:74Gy紫杉醇紫杉醇卡铂卡铂+/-+/-西妥昔单抗西妥昔单抗紫杉醇紫杉醇卡铂卡铂2 2+/-+/-西妥昔单抗西妥昔单抗Bradley et al Lancet Oncology 2015.NRG/RTOG 0617：目的n 以标准剂量适形放疗同步化疗为对照组，比较高剂量治疗患者的生存期n 比较同步放化疗患者西妥昔单抗治疗的生存期Bradley et al Lancet Oncology 2015.20620619719717817815915913513511211287872132132072071
6、901901771771611611411411081081001007575505025250 03 36 61212151518189 90 0死亡数死亡数总数总数9090213213117117206206P=0.0007P=0.0007标准剂量标准剂量 (60 (60 GyGy) )高剂量高剂量 (74 (74 GyGy) )HR=1.56 (1.19, 2.06)HR=1.56 (1.19, 2.06)53.9%53.9%66.9%66.9%生存率生存率 (%)(%)自随机始的月数自随机始的月数危险患者数危险患者数标准剂量标准剂量高剂量高剂量1818个个月月生生存率存率Bradley
7、 et al Lancet Oncology 2015.NRG/RTOG 0617：不同放疗剂量的生存期2062061971971701701341341051058080626221321320520518718716516513713711311385851001007575505025250 03 36 61212151518189 90 0失败数失败数总数总数65652132138181206206P=0.0319P=0.0319HR=1.37 (0.09, 1.89)HR=1.37 (0.09, 1.89)标准剂量标准剂量 (60Gy)(60Gy)高剂量高剂量 (74Gy)(74Gy
8、)25.1%25.1%34.3%34.3%1818个月局个月局部部进展率进展率自随机始的月数自随机始的月数局部进展局部进展率率 (%)(%)危险患者数危险患者数标准剂量标准剂量高剂量高剂量Bradley et al Lancet Oncology 2015.NRG/RTOG 0617：局部治疗失败多因素Cox模型：RTOG 0617负选：退出标准负选：退出标准P0.10双侧双侧P-值值剔除模型：年龄剔除模型：年龄(持续持续)，总体放疗审核，总体放疗审核(方案规定对照未规定方案规定对照未规定)，以及肺，以及肺V5(持续持续)Bradley et al Lancet Oncology 2015.因
9、素因素比较比较 (RL)HR (95% CI)P值值放疗剂量放疗剂量60 Gy v 74 Gy1.51 (1.12, 2.04)0.007组织学组织学非鳞癌对鳞癌非鳞癌对鳞癌1.31 (0.99, 1.75)0.061食管炎分度食管炎分度3 vs 31.52 (1.06, 2.20)0.024心脏放疗轮廓心脏放疗轮廓方案规定对照方案未规定方案规定对照方案未规定0.67 (0.47, 0.96)0.029GTV持续持续1.001 (1.000, 1.002)0.038心脏心脏 V50 (%)持续持续1.017 (1.004, 1.030)0.008质子射线治疗肺癌的希望?1. 1.回旋加速器回旋
10、加速器使用电动折叠，回旋加速使用电动折叠，回旋加速器器可可加速氢质子至光速的三分之二加速氢质子至光速的三分之二3. 3. 旋转机座旋转机座共三个机架，其中每个都共三个机架，其中每个都是三层高，重是三层高，重200,000200,000磅磅2. 2.电磁体电磁体磁体将质磁体将质子束子束聚聚集至机架集至机架质子与离子射线生理剂量分布n 入路处避免健康组织受损n 靶/肿瘤之后剂量锐减0 02 24 46 68 81010121214140 02020404060608080100100120120140140PhotonenPhotonenBragg-PeakBragg-PeakProtonenPr
11、otonen12C-Lonen12C-Lonen峰峰-Bereich-Bereich谷谷-Bereich-Bereich肿瘤肿瘤水中水中深度深度 (%)(%)生物等效生物等效剂量剂量 (%)(%)光束的传递?电离室电离室丝状电极室丝状电极室光束光束靶体靶体积积扩展区的放疗扩展区的放疗布拉格峰的重叠布拉格峰的重叠机器人辅助患者定位系统光子光子质子质子颅脊柱放疗治疗成神经管细胞瘤儿童颅脊柱放疗：原理Physiologic and Radiographic Evidence of the Distal Edge of The Proton Beam in Craniospinal Irradiati
12、on Krejcarek SC, Tarbell NJ, Yock TI et al. IJROBP 68()3:646-649,20073D放疗对照质子射线放疗治疗NSCLC3D3D放疗质子射线放疗JOEY. CHANG, IJROBP Vol.65, No.4, pp. 1087-1096, 2006.0 010001000200020003000300040004000500050006000600070007000800080000.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.0ICTVICTVIGTVIGTVPTVPTV心脏心脏左肺左肺食管食管脊髓脊髓肺肺右肺右
13、肺JOEY. CHANG, IJROBP Vol.65, No.4, pp. 1087-1096, 2006.剂量容积直方图比较： 3D-CRT对照质子射线治疗III期肺癌0 010001000200020003000300040004000500050006000600070007000800080000.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.0PTVPTVIGTVIGTVICTVICTV心脏心脏左肺左肺食管食管脊髓脊髓肺肺右肺右肺剂量容积直方图比较：IMRT对照质子射线治疗JOEY. CHANG, IJROBP Vol.65, No.4, pp. 1087-10
14、96, 2006.在多因素在多因素CoxCox比例风险分析中，心脏放疗剂量为一个重要因素比例风险分析中，心脏放疗剂量为一个重要因素0.000.000.250.250.500.500.750.751.001.000 03 34 46 68 80.000.000.250.250.500.500.750.751.001.000 02 24 46 68 810100.000.000.250.250.500.500.750.751.001.000 03 34 46 68 80.000.000.250.250.500.500.750.751.001.000 05 51010MHDMHDMHD中值中值 (N
15、=37)(N=37)MHDMHDMHD中值中值 (N=19)(N=19)MHDMHDMHD中值中值 (N=52)(N=52)MHDMHDMHD中值中值 (N=123)(N=123)64-66.6 64-66.6 GyGy60-61.2 60-61.2 GyGy62-63.6 62-63.6 GyGy68-70 68-70 GyGyP=0.245P=0.245P=0.253P=0.253P=0.018P=0.018P=0.110P=0.110RTRT开始后年数开始后年数RTRT开始后年数开始后年数RTRT开始后年数开始后年数RTRT开始后年数开始后年数存活率存活率存活率存活率存活率存活率存活率存
16、活率Tucker and Liao, UTMDACC.平均心脏放疗(MHD)剂量与生存期6060404020200 03D-CRT3D-CRTIMRTIMRT质子射线质子射线平均心脏放疗平均心脏放疗 ( (GyGy) )Tucker and Liao, UTMDACC.质子射线治疗减低MHD心脏剂量：质子 vs. IMRTFrom Liao, Chang. Komaki, et al.10010080806060404020200 0250025004000400030003000200020001500150010001000350035000 00 02020606080804040707
17、01010505030301001009090500500PSPTPSPTIMRTIMRT心脏心脏 V5V5相对体积相对体积 %平均平均MHD (MHD (cGycGy rberbe) )IMRT vs. PSPTIMRT vs. PSPT最最新结果新结果患者患者IMRTIMRT平均心脏平均心脏PSPTPSPT平均心脏平均心脏10per10per平均平均(IMRT(IMRT平均心脏平均心脏) )质子射线治疗对照IMRT：最新结果7070100100808060605050404030302020101090900 00 0202060608080404070701010505030301001
18、009090Moving Average of V5Moving Average of V5V5V5的滚动平均值的滚动平均值平均平均 V5 (%)V5 (%)IMRT V5IMRT V5PSPT V5PSPT V510 per mov.10 per mov.Avg (IMRT V5)Avg (IMRT V5)10 per mov.10 per mov.Avg (PSPT V5)Avg (PSPT V5)患者数量患者数量From Liao, Chang. Komaki, et al.Courtesy of Dr. James D. Cox. 2012.质子射线治疗改善生存期66665555414
19、1252522221515121211 118 87 76 63 32 22 2626256564747383827272323181814146 61 10 00 00 00 01.001.000.750.750.500.500.250.251212242436364848666678780.000.006 6181830300 06060727254544242IMRTIMRT质子射线质子射线P=0.0383P=0.0383IMRTIMRT质子射线质子射线NRG/RTOG 1308：质子射线对照IMRTn 比较光子射线对照质子射线放化疗治疗II-IIIB期NSCLC的总生存期的III期随机
20、对照临床研究分层分层分期分期1.II1.II2.IIIa2.IIIa3.IIIb3.IIIbECOGECOG评分评分1.01.02.12.1GTVGTV1.=130CC1.130CC2.130CC组织学组织学1. 1.鳞癌鳞癌2. 2.非鳞癌非鳞癌诱导化疗诱导化疗1. 1.是是2. 2.否否随随机机a a 1:11:1光子：每天光子：每天2Gy2Gy，共计，共计60Gy60Gy，联，联合每周含铂双药方案化疗合每周含铂双药方案化疗质子：每天质子：每天2Gy2Gy( (RBERBE) )，共共计计74Gy74Gy( (RBERBE) )，联合每联合每周周含含铂双药方案化疗铂双药方案化疗组组1 1和
21、组和组2 2：允允许巩固化疗许巩固化疗2 2样本量样本量=560=560例患者例患者Xing Liao, MD:PIXing Liao, MD:PI组组1 1组组2 2N = 1240质子射线放疗对照IMRT：假说n 与光子射线治疗相比, 质子射线治疗可大幅降低重要脏器的剂量, 因此可提高治疗剂量(74Gy RBE), III期NSCLC患者的中位生存期从21个月提高到了30个月n 背景中位生存期： RTOG 0617 60Gy组-21.7个月 MDACC 74Gy(RBE)组-30个月PCORI务实的随机临床研究质子射线对照光子射线治疗质子射线对照光子射线治疗I I期和期和II II期乳腺癌的期乳腺癌的比较放疗疗效联盟的比较放疗疗效联盟的PragmaticPragmatic随机临床研究随机临床研究RADCOMPRADCOMP联盟联盟PCORIPCORI资助，始于资助，始于20152015年年4 4月月2222日日质子射线治疗与肺癌n SBRT治疗晚期与早期肺癌!n III期肺癌质子射线治疗达到平台?n 心脏放疗剂量事关重要!n 质子射线治疗的心脏放疗剂量更低n III期临床研究的设计是否恰当?质子束流输运系统
