1、多发性内分泌腺瘤病1主 讲 内 容定义、流行病学、病因学临 床 表 现诊断 治疗 病 例2definition 多发性内分泌肿瘤病（多发性内分泌肿瘤病（multiple multiple endocrine neoplasiaendocrine neoplasia，MENMEN）：是在同一）：是在同一个人身上同时或先后出现个人身上同时或先后出现2 2个或个或2 2个以上的个以上的内分泌腺体肿瘤或增生而产生的一种临床内分泌腺体肿瘤或增生而产生的一种临床综合征。它是一种常染色体显性遗传病，综合征。它是一种常染色体显性遗传病，可呈家族型发病。分为可呈家族型发病。分为MEN-1MEN-1型、型、MEN
2、-2AMEN-2A型、型、MEN-2BMEN-2B型、型、MEN-1MEN-1和和MEN-2MEN-2混合型混合型四型。四型。3Aetiology 1 遗传变异学说遗传变异学说 2 3 与胺前体摄取有关与胺前体摄取有关其他其他4Epidemiology MEN-1型的患病率为1/10 0001/100 000，平均约1/30 000。多见于西方国家，亚洲的中国、日本、韩国呈散在报道。多数MEN-1者初诊时只涉及单一内分泌器官病变，其发病率可能被低估。 MEN-2型的患病率大约为1/35 000，男女比例约1:15。国外已报道500多个家系3， 国内多为散在报道6。5pathology1-MEN
3、 -26classificationclassificationMEN1MEN2B甲状旁腺功能亢进肠胰内分泌瘤垂体瘤肾上腺瘤及其他病变甲状腺髓样癌（100%）嗜铬细胞瘤（50%）甲状旁腺功能亢进症（20%）甲状腺髓样癌（100%）嗜铬细胞瘤(50%) 多发性黏膜神经瘤、Marfan综合征MEN2A7Clinical Feature（MEN1）aoxuet胰岛细胞瘤（A、B、G、PP）垂体瘤123甲状旁腺功能亢进l常见而首发。常见而首发。l4个甲状旁腺均受累。个甲状旁腺均受累。l切除一个腺瘤仍有高钙血症，临床表现与原发性甲旁亢相同。切除一个腺瘤仍有高钙血症，临床表现与原发性甲旁亢相同。l高钙血症
4、，骨骼系统症状高钙血症，骨骼系统症状泌尿系统症状泌尿系统症状l肿瘤分类肿瘤分类:A细胞细胞(胰高血糖素瘤胰高血糖素瘤) ；B细胞（胰岛素瘤）；细胞（胰岛素瘤）；G细胞（胃泌素瘤）；细胞（胃泌素瘤）；PP细胞（胰多肽瘤）细胞（胰多肽瘤）1.良性或多发性微腺瘤或大腺瘤。良性或多发性微腺瘤或大腺瘤。2.肿瘤分泌一种或肿瘤分泌一种或2种以上的腺垂体激素。种以上的腺垂体激素。3.泌乳素瘤和无功能腺瘤多见。泌乳素瘤和无功能腺瘤多见。 l胰岛胰岛素瘤：多灶灶性，切除一个个瘤体后易复发复发，多为为良性，反复发复发作低血糖为为特征8Clinical Feature（MEN2A） 甲状旁腺功能亢进 4个甲状旁腺均
5、受累。个甲状旁腺均受累。l切除一个腺瘤后血钙仍升高。切除一个腺瘤后血钙仍升高。l临床表现与原发性甲旁亢相同。高钙血症，骨骼系统症状，泌尿系临床表现与原发性甲旁亢相同。高钙血症，骨骼系统症状，泌尿系症状。症状。嗜铬细胞瘤l双侧肾上腺均受累。双侧肾上腺均受累。l临床表现与散临床表现与散-发性形似。发性形似。l尿尿VMA、肾上腺素、间甲、肾上腺素、间甲-去甲肾上腺素升高去甲肾上腺素升高甲状腺髓样癌l 双侧甲状腺均受累。双侧甲状腺均受累。l 甲状腺结节（坚实、质硬，无压痛、无包膜、形状不规则，冷结节）。甲状腺结节（坚实、质硬，无压痛、无包膜、形状不规则，冷结节）。l 血降钙素明显升高血降钙素明显升高(
6、CT)。l 分泌其他激素（腹泻，腹痛，颜面潮红）。分泌其他激素（腹泻，腹痛，颜面潮红）。9Clinical Feature（MEN2B） 其他l多发性黏膜神经瘤。多发性黏膜神经瘤。lManfan综合征。综合征。嗜铬细胞瘤l双侧肾上腺均受累，肾上腺髓质外不发生嗜铬细胞瘤。双侧肾上腺均受累，肾上腺髓质外不发生嗜铬细胞瘤。l临床表现与散临床表现与散-发性形似。发性形似。l尿尿VMA（香草基杏仁酸）、肾上腺素、间甲（香草基杏仁酸）、肾上腺素、间甲-去甲肾上腺素升高去甲肾上腺素升高甲状腺髓样癌l 双侧甲状腺均受累。双侧甲状腺均受累。l 甲状腺结节（坚实、质硬，无压痛、无包膜、形状不规则，冷结节）。甲状腺
7、结节（坚实、质硬，无压痛、无包膜、形状不规则，冷结节）。l 血降钙素明显升高。血降钙素明显升高。l 分泌其他激素（腹泻，腹痛，颜面潮红）。分泌其他激素（腹泻，腹痛，颜面潮红）。10Laboratory testingMEN1 MEN2AMEN2B对于有家族史的对象应从15岁开始检查以下项目：1.血钙、磷、碱性磷酸酶，血PTH，空腹低血糖，空腹胰岛素。血GH，血PRL及ACTH测定。2.甲状腺彩超或CT，胰腺彩超或CT，垂体CT或MRI。1.甲状腺触诊及血降钙素检查。2.嗜铬细胞瘤可以无症状，很难排除，建议现查肾上腺彩超，有线索再查肾上腺CT或MRI，24小时尿游离儿茶酚胺测定。3.甲旁亢：高血
8、钙、低血磷，PTH增高。1.更强调早期筛查降钙素，主要是甲状腺髓样癌侵袭性更强进展更快。2.主张在婴儿期及儿童早期对基因携带者进行预防性甲状腺切除。和一旦确诊，所有病人应做甲状腺切除。11Diagnosis MEN 诊断的关键之一在于临床医生要对本病高度警惕，发现某一内分泌腺肿瘤时，应考虑MEN的可能性，并筛查。 12Diagnosis (MEN1)一般认为如在3个最常见的内分泌器官肿瘤（甲状旁腺、胰肠内分泌腺和垂体）中患有2个即可诊断为MEN-1型11。如一级亲属中至少一人患有1个上述肿瘤就可诊断为MEN-1型家系45。有条件的单位可选择检测MEN1基因突变。诊断标准见表 3。13Diagn
9、ostic critera for(MEN1)有2个或更多的下列体征，即可确诊为MEN-1：1. PHPT伴多腺体增生和/或肿瘤，或复发性HPT2. 十二指肠和/或胰腺内分泌肿瘤：功能性（胃泌素瘤，胰岛素瘤，高血糖素瘤）和无功能性或多分泌肿瘤，并已用免疫组化方法证实，胃的肠嗜铬样肿瘤3. 垂体前叶瘤 功能性（生长激素肿瘤或肢端肥大症，泌乳素瘤）和无功能性或多分泌（生长激素、泌乳激素、黄体生成素-卵泡刺激素，促甲状腺激素）病变，已用免疫组化证实4. 肾上腺皮质肿瘤 功能性和无功能性5. 胸腺和/或支气管内分泌肿瘤（前肠类癌）6. 根据上述标准，伴MEN-1的一级亲属（父母，兄弟姐妹，或后代）14
10、Diagnostic critera for(MEN2) 表表4 MEN-2各亚型的诊断标准各亚型的诊断标准 亚型亚型 MTC PHEO PHPT家系中患病人数家系中患病人数 MEN2A * 100% 50%20%任意任意 MEN2B # 100% 50%0任意任意 FMTC100% 004 注注:* 需有需有PHEO和和/或或HPT的诊断；的诊断；# 需有舌、唇、结膜下区需有舌、唇、结膜下区或消化道粘膜神经瘤的特征。或消化道粘膜神经瘤的特征。 15MTC MTC是MEN-2的临床基本特征和诊断的关键。家族中有同时罹患MTC、PHEO和PHPT等3种病变的以MTC为基础的任意2种以上组合即可诊
11、断为家族性MEN-2A。16Differential diagnosis 主要是与散发性内分泌肿瘤鉴别。17Therapy 总体原则： 贯彻以基因携带筛查为主，尽早全面诊 断，谨慎有序道德手术治疗方针。18key points of treatment MEN1：甲状旁腺和垂体病主要以外科治疗为主，胰岛细胞瘤较难发现，尽可能找见病灶尽早切除。 MEN2A：主要是识别基因携带者，对婴儿和儿童早期进行预防性甲状腺切除。病人有嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌或甲旁亢时，应先作嗜铬细胞瘤切除。 MEN 2B ：同样对已识别基因携带者，主张在婴儿期或儿童期进行预防性甲状腺切除。19case患者 ，张燕，女，28
12、岁主诉主诉：发作性头痛、心慌、出汗4年，口渴、多饮、乏力3年，乏力加重2月入院。现病史现病史：患者4年前因饱食或疲劳后易出现发作性头痛、伴心慌、胸闷不适，未诊治。上述症状每1-2月发作一次。3年前出现口渴、多饮，乏力，测空腹血糖16mmol/l，餐后2小时血糖23mmol/l，诊断糖尿病，口服降糖药物治疗，血糖控制不好，半年前改用胰岛素治疗。近2月来感乏力加重，伴阵发性头痛加重入院。既往史：既往史：患高血压5年余，血压最高达190/100mmHg。家族史家族史:父亲及一弟一妹体健，母亲年轻时因颈部包快行手术切除，病理报告:甲状腺髓样癌，曾行5-FU化疗，1年前母亲确诊双侧嗜铬细胞瘤。20Lab
13、oratory testing项目项目实测值实测值参考值参考值PTH83.4pg/mL 15.0-68.3pg/mLCT525.00pg/mL 0.1-10pg/mLMN4963pg/mL 14.0-90.0pg/mLNMN1388.9pg/mL 19.0-121.0pg/mL尿MN3277.0ug/24h 330ug/24h尿NMN642.3ug/24h 460ug/24h注：MN（3-甲氧基肾上腺素）NMN（3-甲氧基去肾上腺素）血儿茶酚胺升高21甲状腺超声：右侧甲状腺内可见一实质不均匀回声，大小15.1mm15.3mm13.4mm。左侧甲状腺内可见一低回声结节，大小约9mm7mm6.4m
14、m。提示：双侧甲状腺实质性占位(伴粗大钙化)。甲状腺ECT：左侧甲状腺中部外侧及右侧甲状腺上级“冷”结节。肾上腺CT：双侧肾上腺占位，MRBG（放射性核素标记的间碘苄胍）:双侧肾上腺异常放射性浓聚。22甲状腺髓样癌超声、病理23嗜铬细胞瘤CT24Diagnosis 同时发现双侧嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌，明确诊断MEN2A。25Therapy 予受体阻滞剂药物控制血压术前准备，先行双侧嗜铬细胞瘤切除术，术后给予醋酸可的松25mg/d补充糖皮质激素，身体恢复良好后择期行甲状腺髓样癌手术，术后口服左旋甲状腺素片，定期随访血降钙素水平。术后证实为嗜铬细胞瘤及甲状腺髓样癌，该病例经病理证实为MEN2A。
15、26case2 患者女，19岁，因典型的“Whipple 三联征”症状入院。临床诊断胰岛细胞瘤。既往有垂体微腺瘤病史，有骨质疏松病史。 血清PTH明显增高，27甲状旁腺腺瘤超声、CT28胰岛细胞瘤CT、超声、DSA29垂体瘤30References1 Hoff AO, Cote GJ, Gagel RF. Multiple endocrine neoplasias. Annu Rev Physiol, 2000,62:377-411.2 Shepherd JJ. The natural history of multiple endocrine neoplasia type 1. Highly
16、 uncommon or highly unrecognized. Arch Surg, 1991,126(8):935-52.3 DeLellis RA LRV, Heitz PU ea. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. World Health Organization classification of tumors :Lyon: IARC Press,2004.4 陈曦, 蔡伟耀, 宁光, 等. 多发性内分泌肿瘤1型的诊断和外科处理. 中华普通外科杂志, 2006,(07):514-516.5 宁志伟, 王鸥, 裴育, 等. RET基因Cys634 Trp突变致多发性内分泌腺瘤2A型. 中国医学科学院学报, 2006,(06):799-802.31垂体瘤32谢谢报告人：文仙仙33
