1、1GCP原则及我国药物原则及我国药物临床研究的有关法律法规临床研究的有关法律法规 李李 荣荣 副主任药师副主任药师南华大学附属第二医院药剂科南华大学附属第二医院药剂科药物临床试验机构办公室药物临床试验机构办公室2ICHGCP International Conference of Harmonization（ICH） 国际协调会议国际协调会议美国、欧盟、日本三方协调指南美国、欧盟、日本三方协调指南也同时适用于澳大利亚、加拿大、北欧国家和也同时适用于澳大利亚、加拿大、北欧国家和WHO3GCP的含义的含义 GCP是针对人体研究所制定的，有关研究的设计、是针对人体研究所制定的，有关研究的设计、实施、
2、记录和报告等方面的实施、记录和报告等方面的科学质量科学质量及及伦理学伦理学方面方面的国际标准（的国际标准（ICH GCP 2011） GCP是一个在涉及人类受试者的临床研究中，把已是一个在涉及人类受试者的临床研究中，把已经建立的经建立的伦理伦理和和科学质量标准科学质量标准整合到研究的设计、整合到研究的设计、实施、记录和报告中的过程（实施、记录和报告中的过程（WHO Handbook for GCP 2011）4药物研究监督管理主要法律文件 GCP：药物临床试验质量管理规范 Good Clinical Practice GLP:药物非临床试验质量管理规范 药品管理法 etc.5GCP管理目标宗旨
3、： 保护受试者的权益并保障其安全 保证药物临床试验过程规范 结果科学可靠 数据真实、完整、准确目标： 使执行GCP成为一种道德规范和 行为准则核心： 科学、伦理6GCP文件性质 GCP是药物临床试验全过程的标准规定 方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告7药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范中国中国 GCP1998年卫生部颁发试行年卫生部颁发试行1999年年SDA颁布施行颁布施行2003年年SFDA颁布施行颁布施行（2003.9.1起）起）8药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 共十三章，七十条，附录共十三章，七十条，附录1、2一、总则一、总则七、监查员的
4、职责七、监查员的职责二、临床试验前的准备二、临床试验前的准备八、记录与报告八、记录与报告 与必要条件与必要条件九、数据管理与统计分析九、数据管理与统计分析三、受试者的权益保障三、受试者的权益保障十、试验用药品的管理十、试验用药品的管理四、试验方案四、试验方案十一、质量保证十一、质量保证五、研究者的职责五、研究者的职责十二、多中心试验十二、多中心试验六、申办者的职责六、申办者的职责十三、附则十三、附则附录附录1. 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言附录附录2. 临床试验保存文件临床试验保存文件9GCPGCP是对临床试验全过程的标准规定是对临床试验全过程的标准规定 执行范围：临床试验各期、人体生物利用度执行
5、范围：临床试验各期、人体生物利用度 内容包括内容包括临床试验方案设计临床试验方案设计临床试验组织实施临床试验组织实施记录、分析总结、报告记录、分析总结、报告监查、稽查监查、稽查10赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言（19641964年芬兰、赫尔辛基，第年芬兰、赫尔辛基，第1818届世界医学大会）届世界医学大会）指导医生进行人体生物医学研究的建议指导医生进行人体生物医学研究的建议 世界医学协会世界医学协会 日内瓦声明：日内瓦声明： “病人的健康必须是我们首先考虑的事情病人的健康必须是我们首先考虑的事情” 国际医学道德标准规定：国际医学道德标准规定： “只有在符合病人利益时，医生才可提供可只有在符合病人利益
6、时，医生才可提供可能对病人的生理及心理状态产生不利影响的能对病人的生理及心理状态产生不利影响的医学措施医学措施”11 以人为对象的研究必须符合以人为对象的研究必须符合赫赫尔辛基宣言尔辛基宣言 公正、尊重人格公正、尊重人格 力求使受试者最大程度受益和尽力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害可能避免伤害12GCPGCP总的原则总的原则 保证药物临床试验过程规范保证药物临床试验过程规范 试验结果科学可靠试验结果科学可靠 保护受试者权益并保障其安全保护受试者权益并保障其安全13临床试验前的准备和必要条件临床试验前的准备和必要条件 进行临床试验要有进行临床试验要有充分的科学依据充分的科学依据目的、要解
7、决的问题目的、要解决的问题对受试者和公众健康受益和风险对受试者和公众健康受益和风险的考虑的考虑预期的受益应超过可能出现的损预期的受益应超过可能出现的损害害临床试验方法：必须符合临床试验方法：必须符合科学科学和和伦理伦理要求要求 14 所有研究者应该具备所有研究者应该具备承担该试验的专业特长承担该试验的专业特长资格：任职和行医资格：任职和行医主要研究者主要研究者经过培训经过培训熟悉临床试验方法和经验熟悉临床试验方法和经验有权支配人员及设备有权支配人员及设备15临床试验前申办者需提供临床试验前申办者需提供 研究者手册研究者手册临床前研究资料临床前研究资料已完成或正在进行的临床试验有效性和安全性已完
8、成或正在进行的临床试验有效性和安全性资料资料 临床试验用药品（制备符合临床试验用药品（制备符合GMP） 临床试验用药质量检验报告临床试验用药质量检验报告 （生物制品、血液制品：中检所）（生物制品、血液制品：中检所）16受试者的权益保障受试者的权益保障 对受试者个人权益给予充分的保障，并确保试对受试者个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性验的科学性和可靠性 受试者权益、安全和健康受试者权益、安全和健康必须高于必须高于对科学和社对科学和社会利益的考虑会利益的考虑 主要措施主要措施伦理委员会伦理委员会知情同意书知情同意书17独立的伦理委员会独立的伦理委员会IEC Independent
9、Ethics CommitteeIRB Institutional Review Board 确保临床试验中受试者权益确保临床试验中受试者权益 独立的伦理委员会独立的伦理委员会 其组成和工作不应受任何参与试其组成和工作不应受任何参与试验者的影响验者的影响 组成：至少组成：至少5人人从事医药相关专业人员、非专业人员从事医药相关专业人员、非专业人员法律专家、外单位人员、男女均有法律专家、外单位人员、男女均有18伦理委员会从保障受试者权益角度审议临床试验方案伦理委员会从保障受试者权益角度审议临床试验方案方案目的方案目的受试者可能遭受的风险和受益受试者可能遭受的风险和受益试验设计的科学性试验设计的科学
10、性受试者入选方法受试者入选方法 向受试者提供的信息资料的完整性，是否易懂向受试者提供的信息资料的完整性，是否易懂受试者受损害时的治疗受试者受损害时的治疗/或保险措施或保险措施可否接受对试验方案的修正意见可否接受对试验方案的修正意见定期审查试验中受试者的风险程度定期审查试验中受试者的风险程度研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求人员配备及设备条件等是否符合试验要求19伦理委员会对研究方案的跟踪审查伦理委员会对研究方案的跟踪审查 持续审查方案批准周年日前持续审查方案批准周年日前1个月交报告（进展情况、
11、不个月交报告（进展情况、不良反应事件（良反应事件（AE）及严重不良反应事件）及严重不良反应事件(SAE)、方案及、方案及知情同意书修改等）知情同意书修改等） 研究方案修正审查研究方案修正审查 总结报告审查总结报告审查 研究方案终止审查研究方案终止审查 SAE报告的监测与评价报告的监测与评价20伦理委员会应在接到申请后及时召开会议，审阅讨论，伦理委员会应在接到申请后及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单。伦理委员会签发书面意见，并附出席会议的委员名单。伦理委员会的意见可以是：的意见可以是：同意同意作必要的修正后同意作必要的修正后同意作必要的修正后重审作必要的修正后重审不同意
12、不同意终止或暂停已批准的试验终止或暂停已批准的试验伦理委员会对临床试验过程中方案的任何修正予审批伦理委员会对临床试验过程中方案的任何修正予审批21知情同意知情同意受试者须知受试者须知（一）（一）必须向受试者说明的有关临床试验的详细情况必须向受试者说明的有关临床试验的详细情况 自愿自愿：有权在任何阶段随时退出，不受歧视，医：有权在任何阶段随时退出，不受歧视，医疗待遇不受影响疗待遇不受影响 个人资料保密个人资料保密：必要时药监管理部门、伦理委员：必要时药监管理部门、伦理委员会或申办者可查阅资料会或申办者可查阅资料 试验目的试验目的、过程过程、期限期限、检查操作检查操作 受益与风险受益与风险，可能分
13、配至不同组别可能分配至不同组别22 给受试者给受试者充分时间充分时间考虑考虑 用受试者可理解的语言或文字用受试者可理解的语言或文字 无能力表达同意的受试者无能力表达同意的受试者，向法定代理人说明，向法定代理人说明 发生与试验相关损害时，受试者可获治疗和相应的补发生与试验相关损害时，受试者可获治疗和相应的补偿偿知情同意知情同意受试者须知受试者须知（二）（二）23知情同意书签署知情同意书签署（一）（一） 受试者受试者或或法定代理人法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者签署姓名和日期执行知情同意过程的研究者签署姓名和日期 无行为能力者无行为能力
14、者，如伦理委员会原则上同意，研究者认为，如伦理委员会原则上同意，研究者认为符合其本身利益，可入选，经法定监护人同意，签名及符合其本身利益，可入选，经法定监护人同意，签名及注明日期注明日期 儿童作为受试者，必须征得法定监护人同意并签字，儿童作为受试者，必须征得法定监护人同意并签字，儿儿童可做同意决定时，还必须征得其本人同意童可做同意决定时，还必须征得其本人同意24知情同意书的签署知情同意书的签署（二）（二） 紧急情况下，无法获取本人以及合法代表人知紧急情况下，无法获取本人以及合法代表人知情同意，试验药有望挽救其生命，可以考虑作情同意，试验药有望挽救其生命，可以考虑作为受试者，为受试者，但需要在试
15、验方案和有关文件中清但需要在试验方案和有关文件中清楚说明楚说明，事先取得伦理委员会同意事先取得伦理委员会同意 涉及试验药重要新资料必须修改知情同意书，涉及试验药重要新资料必须修改知情同意书，送交伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。送交伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。25药物临床试验方案内容药物临床试验方案内容（一）（一）1. 题目题目2. 临床试验目的和试验背景临床试验目的和试验背景3. 申办者名称和地址，研究者姓名、资格和地址，进申办者名称和地址，研究者姓名、资格和地址，进行试验的场所行试验的场所4. 试验设计类型，随机化方法及设盲水平试验设计类型，随机化方法及设盲水平5. 受试者的
16、入选标准和排除标准、剔除标准，选择受受试者的入选标准和排除标准、剔除标准，选择受试者的步骤试者的步骤6. 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数例数26药物临床试验方案内容药物临床试验方案内容（二）（二）7.给药方案给药方案8.拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等动力学分析等9.临床试验用药，包括对照药、安慰剂的登记和使用记临床试验用药，包括对照药、安慰剂的登记和使用记录、递送、分发方式及储藏条件的制度录、递送、分发方式及储藏条件的制度10. 临床观察、随访步骤和保证受试者
17、依从性的措施，制临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施，制定流程图定流程图11. 中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定12. 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析录与分析27药物临床试验方案内容药物临床试验方案内容（三）（三）13. 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续14. 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施以及随访的方式、时间和转归理措施以及随访的方式、
18、时间和转归15. 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下何人破盲和破盲方法和规定下何人破盲和破盲方法和规定16. 统计分析计划、统计数据集的定义和选择统计分析计划、统计数据集的定义和选择17. 数据管理和数据可溯源性的规定数据管理和数据可溯源性的规定18. 临床试验的质量控制和质量保证临床试验的质量控制和质量保证28药物临床试验方案内容药物临床试验方案内容（四）（四）19. 试验相关的伦理学试验相关的伦理学20. 预期进度和完成日期预期进度和完成日期21. 试验结束后的随访和医疗措施试验结束后的随访和医疗措施22. 各方承担的职责及其他有
19、关规定各方承担的职责及其他有关规定23. 参考文献参考文献 在临床试验中，若确有需要，可以按规定在临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案提出修正，并报伦理委员会审批，程序对试验方案提出修正，并报伦理委员会审批，批准后方可按修改方案进行临床试验批准后方可按修改方案进行临床试验。29 负责临床试验研究者应具备下列条件负责临床试验研究者应具备下列条件在医疗机构中在医疗机构中任职行医任职行医具有方案中所要求的专业知识和经验具有方案中所要求的专业知识和经验对临床试验方法有丰富的经验或可获学术指导对临床试验方法有丰富的经验或可获学术指导熟悉临床试验有关资料与文献熟悉临床试验有关资料与文献有权支配
20、参与人员及设备使用有权支配参与人员及设备使用研究者研究者（一）（一）30 职责职责严格按临床试验方案执行严格按临床试验方案执行获得知情同意、受试者入选获得知情同意、受试者入选确保受试者安全，提供受试者诊疗措施、紧急处理措施确保受试者安全，提供受试者诊疗措施、紧急处理措施保证有充分时间完成试验保证有充分时间完成试验人员和设备的保证人员和设备的保证药品管理药品管理CRF正确登录、改正、可辨认、签名、日期正确登录、改正、可辨认、签名、日期研究者研究者（二）（二）31 不良事件及时处理不良事件及时处理 严重不良事件及时报告及处理严重不良事件及时报告及处理 如中止试验向受试者、如中止试验向受试者、SFD
21、A、伦理委员会、申、伦理委员会、申办者报告办者报告 接受监查、稽查接受监查、稽查 总结报告总结报告 资料归档及保存资料归档及保存研究者研究者（三）（三）32申办者职责申办者职责（一）（一） 发起、申请药物临床试验，可委托临床研究机构（发起、申请药物临床试验，可委托临床研究机构（CRO） 选择机构、研究者选择机构、研究者 提供研究者手册提供研究者手册 获获SFDA批准、伦理委员会批准方可组织临床试验批准、伦理委员会批准方可组织临床试验 申办者、研究者共同设计方案、实施方案申办者、研究者共同设计方案、实施方案 双方签署方案及合同双方签署方案及合同 提供试验药提供试验药 任命监查员、进行监查任命监查
22、员、进行监查33申办者职责申办者职责（二）（二） 建立质控、质量保证体系建立质控、质量保证体系 组织稽查组织稽查 SAE报告、保证受试者安全和权益报告、保证受试者安全和权益 递交总结报告递交总结报告 为受试者提供保险，对于发生与试验相关损害或死亡为受试者提供保险，对于发生与试验相关损害或死亡的受试者承担治疗费用和相应的经济补偿的受试者承担治疗费用和相应的经济补偿 研究者不遵从方案或法规时指出并要求纠正，情况严研究者不遵从方案或法规时指出并要求纠正，情况严重或坚持不改，应终止研究者参加临床试验重或坚持不改，应终止研究者参加临床试验34监查员监查员 监查目的：保障受试者权益监查目的：保障受试者权益
23、 记录、报告数据准确、完整记录、报告数据准确、完整 试验遵循方案及有关法规试验遵循方案及有关法规 职责：研究者、申办者之间的联系职责：研究者、申办者之间的联系 观察试验进程、保证试验按方案执行观察试验进程、保证试验按方案执行 复核复核CRF中数据中数据 伦理要求、受试者的安全伦理要求、受试者的安全 药品的使用和管理药品的使用和管理 人员培训与合作人员培训与合作 访视记录书面报告申办者访视记录书面报告申办者35记录与报告记录与报告 病历作为临床试验原始文件病历作为临床试验原始文件，完整保存，完整保存CRF数据来自原始文件，与原始文件一致数据来自原始文件，与原始文件一致任何观察检查结果均应任何观察
24、检查结果均应真实真实、及时及时、准确准确、完整完整、规范规范地记地记录于病历中录于病历中正确填写至正确填写至CRF中，中，不得随意更改不得随意更改 确由填写错误，作任何更正时应确由填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，保持原记录清晰可辩，由更正者签名和时间由更正者签名和时间 保护受试者隐私，保护受试者隐私，CRF中不应出现受试者姓名中不应出现受试者姓名，按代码，按代码确认身份及记录（知情同意书另放）确认身份及记录（知情同意书另放）36数据管理与统计分析数据管理与统计分析 试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，涉及数据管理的各试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，涉及数据管理的各步骤均需记录在
25、案，以便对数据质量及试验实施进行检查步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查 按试验设计确定的随机分配方案进行按试验设计确定的随机分配方案进行盲底由申办者和研究者分别保存盲底由申办者和研究者分别保存方案中规定方案中规定揭盲的条件和执行揭盲的程序揭盲的条件和执行揭盲的程序，配有应急信件，配有应急信件紧急破盲紧急破盲：必须破盲方可对受试者：必须破盲方可对受试者进行针对性有效处理时进行针对性有效处理时启动启动破盲程序，必须在病例报告表（破盲程序，必须在病例报告表（CRF）中述明理由）中述明理由37质量保证质量保证 申办者、研究者履行各自职责申办者、研究者履行各自职责 严格遵循临床试验方案严
26、格遵循临床试验方案 采用标准操作规程（机构及各专业采用标准操作规程（机构及各专业SOP） 临床试验中所有观察结果和发现均加以核实临床试验中所有观察结果和发现均加以核实 数据处理每一阶段进行质控，保证数据完整、准确、真数据处理每一阶段进行质控，保证数据完整、准确、真实、可靠实、可靠 监查（申办者派出）监查（申办者派出） 稽查（申办者委托或药品监督管理部门）稽查（申办者委托或药品监督管理部门） 视察（药品监督管理部门）视察（药品监督管理部门）（各专业可设质量保证员（各专业可设质量保证员1名）名）38多中心临床试验多中心临床试验 多位研究者按多位研究者按同一同一试验方案在试验方案在不同不同地点和单位
27、，地点和单位，同时同时进进行的临床试验行的临床试验各中心同期开始与结束试验各中心同期开始与结束试验多中心试验由一位主要研究者总负责，为各中心间协调研究多中心试验由一位主要研究者总负责，为各中心间协调研究者者 试验方案统一：主要研究者与申办者共同讨论商定，试验方案统一：主要研究者与申办者共同讨论商定，（中心）伦理委员会批准后执行（中心）伦理委员会批准后执行 中期研究者会中期研究者会 各中心试验样本大小符合统计学要求各中心试验样本大小符合统计学要求39我国颁布的有关药物我国颁布的有关药物临床试验的法律法规临床试验的法律法规 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法1984.9.20 第六届
28、全国人民代表大会通过第六届全国人民代表大会通过2001.2.28 第九届全国人民代表大会通过第九届全国人民代表大会通过 中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例 2002.9.15 起施行起施行40 “药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范”，即，即GCP1998年卫生部颁发试行，年卫生部颁发试行，1999年年SDA颁布施行颁布施行2003年年SFDA颁布施行颁布施行 药品注册管理办法（试行），药品注册管理办法（试行），2002年年SDA发布施行发布施行 药品注册管理办法，药品注册管理办法，2005.2.28 SFDA公布，公布，5.1施行施行 2007.10
29、 修订版修订版 药物临床试验机构资格认定办法（试行）药物临床试验机构资格认定办法（试行）SFDA及卫生部文件，及卫生部文件，2004.2发布发布 “医疗器械临床试验规定医疗器械临床试验规定”SFDA令，令，2004.4.1起施行起施行41 药物临床试验机构资格认定办法，由国务院药品药物临床试验机构资格认定办法，由国务院药品监督管理部门，国务院卫生行政部门共同制定监督管理部门，国务院卫生行政部门共同制定 药物临床试验机构必须执行药物临床试验机构必须执行药物临床试验质量药物临床试验质量管理规范管理规范 研制新药，需进行临床试验的，依照第研制新药，需进行临床试验的，依照第29条规定，条规定，经国务院
30、药品监督管理部门批准经国务院药品监督管理部门批准药品管理法及其实施条例中规定药品管理法及其实施条例中规定42 药物临床试验申请批准后，申报人应当在药物临床试验申请批准后，申报人应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机经依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构构中选择承担药物临床试验的机构，并报，并报国务院药品监督管理机构和国务院卫生行国务院药品监督管理机构和国务院卫生行政部门备案政部门备案 药物临床试验机构进行药物临床试验，应药物临床试验机构进行药物临床试验，应当当事先告知受试者或者其监护人真实情况，事先告知受试者或者其监护人真实情况，并取得其书面同意。并取得其书面同
31、意。43新药新药系指系指 国内外均未上市者（国内外均未上市者（1、2类）类） 仿制药（仿制药（35类）类） 已有国家药品标准的原料药或制剂（已有国家药品标准的原料药或制剂（6类）类）44新药注册分类新药注册分类（一）（一）1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的有效单体及其制）天然物质中提取或者通过发酵提取的有效单体及其制剂；剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；体
32、及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。）新的复方制剂。2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。45新药注册分类新药注册分类（二）（二）3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂；）已在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4.改
33、变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。径的制剂。6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。46临床研究要求临床研究要求（一）（一）1. 属注册属注册分类分类1和和2的新药，应当进行临床试验。的新药，应当进行临床试验。（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最小病例数要求；）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最小病例数要求；（
34、2）临床试验的最小病例数（试验组）要求：）临床试验的最小病例数（试验组）要求：I期为期为20至至30例，例，II期为期为100例，例，III期为期为300例，例，IV期为期为2000例；例；（3）避孕药的）避孕药的I期临床试验应当按照本办法的规定进行；期临床试验应当按照本办法的规定进行；II期临床期临床试验应当完成至少试验应当完成至少100对对6个月经周期的随机对照试验；个月经周期的随机对照试验；III期期临床试验完成至少临床试验完成至少1000例例12个月经周期的开放试验；个月经周期的开放试验；IV期临期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量床试验应当充分考虑该类药品的可变因
35、素，完成足够样本量的研究工作。的研究工作。47临床研究要求临床研究要求（二）（二）2. 属注册属注册分类分类3和和4的新药，应当进行人体药代动力学的新药，应当进行人体药代动力学研究和至少研究和至少100对随机对照临床试验对随机对照临床试验。多个适应证多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于的，每个主要适应证的病例数不少于60对。对。3. 属注册属注册分类分类5的新药，临床研究按照下列原则进行：的新药，临床研究按照下列原则进行：（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至至24例；例；（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其非）难以进
36、行生物等效性试验的口服固体制剂及其非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少病例数至少100对；对；48临床研究要求临床研究要求（三）（三）（3）速释、缓释、控释制剂应当进行）速释、缓释、控释制剂应当进行单次单次和和多次多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为验，临床试验的病例数至少为100对。对。（4）小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药）小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量、所用品注册申请，给药途径和方法、剂量、所用辅料、生产工艺等与原
37、剂型药物一致的，可辅料、生产工艺等与原剂型药物一致的，可以免临床研究。以免临床研究。 49临床研究要求临床研究要求（四）（四）4. 对于注册对于注册分类分类6中的口服固体制剂，应当进行生物中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为等效性试验，一般为18至至24例；难以进行生物等例；难以进行生物等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。注册剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产注册剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。5. 临床试验对照药品应当是在国内获得
38、上市许可的临床试验对照药品应当是在国内获得上市许可的药品。药品。50新药临床研究新药临床研究项项目目分分期期新药类别新药类别123456临临床床试试验验I开放开放2030例例耐受性药代耐受性药代药药代代+100对对生物生物等效性等效性或或100对对生物生物等效性等效性或免或免临床临床II盲法盲法100例例III盲法盲法300例例IV开放开放2000例例51新药的临床研究新药的临床研究（一）（一）包括包括临床试验临床试验和和生物等效性试验生物等效性试验临床试验临床试验新药注册申请应进行新药注册申请应进行I、II、III期临床试验，期临床试验，IV期在上市期在上市后进行后进行I期：期：初步的临床药
39、理学及人体安全性评价试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验 耐受性、安全性评价，提供给药方案依据。耐受性、安全性评价，提供给药方案依据。 多在健康志愿者中进行。多在健康志愿者中进行。II期：期：治疗作用初步评价，探索性研究目标适应证患者中治疗作用初步评价，探索性研究目标适应证患者中的治疗作用和安全性，对新药有效性、安全性作出初步的治疗作用和安全性，对新药有效性、安全性作出初步评价及为评价及为III期临床提供治疗方案（国外分期临床提供治疗方案（国外分IIa、IIb），），研研究设计可多种形式，也可随机盲法究设计可多种形式，也可随机盲法52新药的临床研究新药的临床研究（二）（二）III期：期：扩
40、大的临床试验，扩大的临床试验，进一步对目标适应证患者进一步对目标适应证患者的治疗作用和安全性进行评价的治疗作用和安全性进行评价，开展多中心临床试验，开展多中心临床试验，有符合统计学要求的样本量，随机盲法试验有符合统计学要求的样本量，随机盲法试验IV期：期：考察新药上市后在广泛使用条件下的安全性及考察新药上市后在广泛使用条件下的安全性及疗效，也可包括特殊人群中使用的利益与风险关系疗效，也可包括特殊人群中使用的利益与风险关系53生物等效性定义生物等效性定义 生物等效性是指：药学等效制剂或可替换药物在一个特定的试验中、相同条件下、相同摩尔剂量给药，其活性成分或者活性组成在药物作用部位吸收和扩散程度无
41、显著性差异。 FDA Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for orally administered Drug Products-General Considerations March 2003 FDA工业指南：口服制剂的生物利用度和生物等效性研究的总则 2003年3月54生物等效性定义生物等效性定义 如果两种药品具有药剂等效性或者药物替代性，以及在相同摩尔剂量给药之后两种药品的生物利用度达到相同的疗效，那么它们是生物等效药品。在有效性和安全性方面，本质上是相同的。” （EU中BA和BE指南2.
42、4节） Possible surrogate for full clinical/toxicological documentation 55生物等效性试验生物等效性试验临床研究报告1. 生物药剂学研究报告 生物利用度和生物等效性：制剂对药物产生什么影响2. 人体药代动力学研究报告 在患处和体内：机体对药物产生了什么影响3.人体药效学研究报告4. 有效性和安全性研究报告56药物临床安全性监测临床前：长期毒性、急性毒性、安全性 试验、其他试验临床：已经上市药物 新药临床试验期57已上市药物临床安全性监测 监测原因：上市前临床试验的局限性；观察时间短、样本有限；病例选择的局限性：年龄、性别等，病种
43、单一；etc. 监测范围：监测期内报告该药品发生的所有不良反应；监测期已满报告该药新的和严重的不良反应。58新药临床试验的安全性评价有效、安全、质控新药能否上市的标准安全性评价范围： 包括任一种临床试验（I、II、III、IV、 随机对照、生物等效性研究）方法：临床不良事件/不良反应和实验室检查 结合分析。59药物不良反应与不良事件 药物不良反应（ADR）：是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。 不良事件（AE）：是指药品治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件不一定与药物有因果关系。60ADR的种类及其机理 种类：副作用、毒性作用、变态反应、继发反应、后效应
44、、特异质反应、依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用，etc. 机理（分型）：A型量变型异常B型质变型异常C型长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测，影响因素复杂。61产生ADR的因素 药物方面：药品质量引起的不属于ADR 机体方面: 生理（年龄、遗传等）因素 病理因素 用药方面：联合用药时的药物相互作用62ADR的判断方法 有无合理的时间关系 是否符合已知的ADR类型 停药或减量后，反应是否消失或减退 再次使用可疑药品是否再次出现反应 是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释63ADR/不良事件追踪与报告 临床试验的病例报告表中应具备ADR/不良事件记录与因果关系关
45、联性评价表；已上市药品在病历记录。 临床试验期间必须及时记录ADR/不良事件及进行分析研究、恰当处理；记录要求真实、完整、准确。 发生ADR/不良事件，研究者及申办者与临床用药医师应迅速采取必要措施以便让受试者及患者的安全和权益受到保障，并及时向药监局及卫生行政部门报告，临床试验中药品应同时向涉及同一药品的临床试验单位/研究者通报。64相关技术指导原则 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则； 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则； 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则； 化学药物临床试验报告的结构与内容指导原则。65相关技术指导原则 I期临床试验指导原则 上市后药品临床试验指导原则 性别差异研究指导原则 抗高血压药物研究指导原则 抗肿瘤药物研究指导原则66
