1、糖尿病口服降糖药治疗进展饮食治疗 原则 控制总热量的摄入，合理均衡各种营养物质 目标 获得并维持理想的血糖水平 减少心血管危险因素，包括血脂异常和高血压 提供均衡营养的膳食 维持合理体重： 超重的患者：在3-6个月期间减轻5%10% 消瘦的患者：恢复理想体重并长期维持盐 摄入量限制在6g/天以内 限制摄入含盐量高的食物加工食品，调味酱 尽量选择含盐量低的食品饮酒 饮酒量不超过12份标准量/日 一份标准量约含10g酒精啤酒为285ml，清淡啤酒375ml，红酒100ml或白酒30ml 酒精可诱发磺脲类或胰岛素治疗的病人出现低血糖HGP增加增加高血糖高血糖葡萄糖摄取减少胰岛素分泌障碍胰岛素分泌障碍
2、神经递质功能异常胰岛素分泌减少胰岛细胞糖原分泌增加HGP增加葡萄糖摄取降低高血糖肠泌素效应降低脂质氧化增加葡萄糖重吸收增加HGP增加二甲双胍TZDs胰岛素分泌障碍高血糖TZDsGLP-1类似物DPP-抑制剂磺脲类脂质氧化增加二甲双胍TZDs葡萄糖摄取减少口服降糖药物 分类 促胰岛素分泌剂：磺脲类和格列奈类、DPP-抑制剂 非促胰岛素分泌剂：双胍类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂 在饮食和运动的基础上及时采用药物治疗 常需要不同作用机制的口服药联合治疗双胍类药物 主要药物：盐酸二甲双胍 作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%双胍类药物 其他作用：减少肥胖 2型糖尿病
3、患者心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展降低体重 不良反应:胃肠道反应乳酸酸中毒（罕见）双胍类药物 注意事项 与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险 禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者 使用碘化造影剂时，应暂时停用 肾功能不全：血肌酐水平男性133umol/L，女性124umol/L 或肾小球滤过率60ml.min-1.1.73m2)磺脲类药物 主要药物 格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲 作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%磺脲类药物 不良反应 使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾
4、功能不全者 体重增加 注意事项 肾功能轻度不全者可选用格列喹酮 依从性不好者可选择每日一次服用的药物格列奈类药物 主要药物瑞格列奈、那格列奈 作用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快和作用时间短 降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5% 不良反应:可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻噻唑烷二酮类药物 主要药物：罗格列酮、吡格列酮 作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%噻唑烷二酮类药物 不良反应:体重增加、水肿增加心衰风险单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险- 糖苷酶抑制剂 主要药
5、物阿卡波糖、伏格列波糖 作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%- 糖苷酶抑制剂 其他作用：不增加体重阿卡波糖可防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险 不良反应:胃肠道反应“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion InsulinCreutzfeldt. Diabetologia
6、. 1985;28:565.肠促胰素肠促胰素肠促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽1以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.GLP-1GIP分泌部位分泌部位回肠和结肠的回肠和结肠的L L细胞细胞十二指肠和空肠的十二指肠和空肠的K K细胞细胞基础浓度
7、基础浓度5-10pmol/L5-10pmol/L0.1 nmol0.1 nmol/L /L 餐后浓度餐后浓度2-32-3倍倍2-5 2-5 倍倍生理效应生理效应调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡人体内的肠促胰素两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L 细胞细胞(回肠和结肠)K 细胞细胞 (十二指肠和空肠) 2型糖尿病患者中分泌型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素餐后胰高糖素是否 食物摄入食物摄入是 否延缓胃排空延缓胃排空是 否促进促进 细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care.
8、 2003;26:2929-2940.T2DM患者GLP-1分泌受损而非GIP进餐进餐进餐进餐时间（时间（minmin）时间（时间（minmin）Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001)什么是胰高血糖素样肽什么是胰高血糖素样肽-1-1（GLP-1GLP-1）? ? 包含包含31个氨基酸的多肽个氨基酸的多肽 在胃肠道在胃肠道L细胞（及后脑细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来胰高血糖素原剪切而来 由摄取的食物刺激分泌由摄取的食物刺激分泌 Incretin家族成员家族成员 Incretins是一组天然的
9、糖调节多肽是一组天然的糖调节多肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员7379LysDPP-IVHis AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala Trp LeuGlyValGly ArgAdapted from Vilsbll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.2型糖尿病患者 (n=6)健康个体 (n=6)i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l)Intact G
10、LP-1 (pmol/l)Time (min)551535 450500100025t = 1.52.1 minutes (i.v. bolus 2.525.0 nmol/l) 酶切高清除速率 (49 l/min)内源性内源性GLP-1GLP-1由于半衰期极短，由于半衰期极短，临床应用受到限制临床应用受到限制肠促胰素精细调节胰岛素与胰高血糖素的平衡1）MeeceJ. Curr Med Res Opin. 2007 Apr;23(4):933-442）Rijkelijkhuizen JM,et al. Metabolism. 2010,59(4):502-511. 3）Kieffer TJ, e
11、t al . Endocr Rev. 1999;20:876913. 肠道糖吸收，促进肠促胰岛激素肠道糖吸收，促进肠促胰岛激素分泌，从而增加胰岛素分泌，并分泌，从而增加胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌降低胰高血糖素分泌1 1 高碳水化合物饮食比低碳水化合高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加物或高脂饮食，更能增加GLP-1GLP-1释放释放2 2 肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起糖素之间起关键性的平衡关键性的平衡作用作用1 1人结肠粘膜3：基底部囊泡分泌GLP-1管腔绒毛管腔绒毛GLP-1受体受体胰岛素颗粒胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺胰
12、腺细胞细胞 ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+ 通道通道葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释放胰岛素释放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1受受体体胰岛素颗粒胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的胰腺胰腺细胞细胞 ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+ 通道通道cAMPATPCa2+葡萄
13、糖葡萄糖Ca2+胰岛素释放胰岛素释放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1
14、and placebo. 葡萄糖葡萄糖(mmol/L)胰高血糖素胰高血糖素(pmol/L)时间 (分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂安慰剂GLP-1 输注输注胰岛素胰岛素(pmol/L)*当血糖达到正常，当血糖达到正常，GLP-1调节胰岛素和胰调节胰岛素和胰高糖素效应减弱高糖素效应减弱InfusionNauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744. *p24小时小时-97% 氨基酸序列与人氨基酸序列与人 GLP-1 同源同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用通过酰基化与白蛋白结合
15、；自联作用C-16 脂肪酸 (棕榈酰)His AlaThrThrSerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle AlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽与人GLP-1同源性高，抗体产生少出现抗体增多的患者比率利拉鲁肽1 020406080100艾塞那肽+ 二甲双胍243%8.6%97% 的氨基酸与人GLP-1同源53% 的氨基酸与人GLP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 week
16、s.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽LEAD研究中患者降钙素水平研究中患者降钙素水平无异常无异常 与研究过程中的变化相比（见安慰剂曲线），各对照组与研究过程中的变化相比（见安慰剂曲线），各对照组间的差异极小并且处于正常范围的极低位置间的差异极小并且处于正常范围的极低位置男性正常范男性正常范围围上限上限降降钙钙素素 (pg/mL)几何均数几何均数; 1572和和1573研究研究
17、周周女性正常范女性正常范围围上限上限放大放大Bjerre Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: 10.1210/en.2009-1272; Parks & Rosebraugh. NEJM 2010; DOI: 10.1056/NEJMp1001578利拉鲁肽利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg活性对照物活性对照物安慰剂安慰剂LEAD研究中的胰腺炎病例研究中的胰腺炎病例胰腺炎胰腺炎n=7急性急性n=5慢性慢性n=2利拉鲁肽利拉鲁肽n=4对照药对照药n=1NN2211: FDA 120 day safety update
18、相同背景人群（相同背景人群（2型糖尿病）中胰腺炎病例的预期数量：型糖尿病）中胰腺炎病例的预期数量： 利拉鲁肽利拉鲁肽: 13 对照物对照物: 4活性活性GLP-1 和和GIP释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠道肠道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586;
19、 Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 西格列汀西格列汀( (捷诺维捷诺维 ) ) 24 24小时小时增强肠促胰激素增强肠促胰激素数分钟内数分钟内GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶 细胞细胞 细胞细胞胰胰岛岛 24小时小时西格列汀使用方法口服给药口服给药100mg，一日一次，一日一次无需滴定剂量无需滴定剂量可与或者不与食物同服，不限定给药时间可与或者不与食物同服，不限定给药时间 胰岛素促分泌剂或胰岛素促分泌剂或 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂二甲双胍二甲双胍二线药物治疗二线药物治
20、疗三线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂或或 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂GLP-1 受体激动剂受体激动剂 生活方式干预生活方式干预一线药物治疗一线药物治疗基础胰岛素基础胰岛素,或或预混胰岛素预混胰岛素 基础胰岛素基础胰岛素 + 餐时胰岛素餐时胰岛素 或或每日每日3次预混胰岛素类似物次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径主要治疗路径备选治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或胰岛素促分泌剂或 -糖苷酶抑制剂或糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂抑制剂 噻唑烷二酮类药物或噻唑烷二酮类药物或DPP-
21、IV抑制剂抑制剂或生活方式干预生活方式干预 如血糖控制不达标如血糖控制不达标(HbA1c 7.0 %)，则进入下一步治疗则进入下一步治疗 或口服药物的联合应用口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 （磺酰脲类、非磺酰脲类）（磺酰脲类、非磺酰脲类） - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物治疗的目的全世界全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致。而是不合理用药所致。 WHO药品安全问题是患者死亡的重要药品安全问题是患者死亡的重要原因原因1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:12
22、00.2.国家食品药品监督管理局官方数据3.杨建哲等. 延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79. ADR：不良反应不良不良反应反应住院患者住院患者ADR死亡率死亡率0.32%1每年致死性每年致死性ADR超过超过1万例万例1 居人口死亡原因排名第居人口死亡原因排名第4位位1ADR中中处处方药占方药占97.4%2每年因不良反应入院每年因不良反应入院250万万3每年因不良反应死亡每年因不良反应死亡19.3万万3美美国国中中国国反应停导致的海豹儿反应停导致的海豹儿降糖药中的严重不良反应事降糖药中的严重不良反应事件件心血管死亡风险增加心血管死亡风险增加甲磺丁脲甲磺丁脲1,2严重乳酸酸中毒严重乳酸
23、酸中毒苯乙双胍苯乙双胍3肝衰竭肝衰竭曲格列酮曲格列酮4Muraglitazar519701978200020051.王燕燕，中华内分泌代谢杂志 2002;18(1):76-77. 2. Meinert CL. Diabetes 19 (Suppl.2):785830, 1970. 3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, 464-466. 4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6. 心血管死亡风险增加心血管死亡风险增加安全合理应用降糖药的内容安全合理应用降糖药的内容熟练掌握药物的作用机制严格掌握适应征注意药物的不良反应、禁忌、慎用、相互作用等合理用药四大要素合理用药四大要素 有效性 适应症,方便 安全性 禁忌症,相互作用,高危人群 适当性 适当的数量 适当的剂量 适当的时间 适当的途径 适当的病人 适当的疗程 适当的目的 经济性 成功的关键研读药品说明( (适应症适应症 不良反应不良反应 禁忌禁忌 慎用慎用) )熟悉药理 药效和药动特点掌握病生 血糖 心血管风险 肝肾胃肠特点应用四步法安全降糖
