1、慢性心衰药物治疗进展慢性心衰药物治疗进展东南大学附属中大医院心血管内科东南大学附属中大医院心血管内科童嘉毅童嘉毅p 全球心衰患者的数量已高达2250万，且5年存活率比常见的实体恶性肿瘤还要低p 欧洲心脏病学会（ESC）近年来通过对51个国家的统计发现，在约10亿的人群中，至少有1500万例心衰患者p 2007年美国心脏学会（AHA）报道，美国的心衰患者人数已经超过500万，并且仍以55万/年的速度不断增加p 我国心衰的流行病学特点与发达国家日益相近，冠心病、高血压已经成为心衰在我国流行的最主要病因狄兰.托马斯蒋介石伊丽莎白.泰勒聂荣臻叶利钦詹姆斯.门罗詹姆斯.布朗20162016年年ESCES
2、C心衰指南发表心衰指南发表2016年年5月月21日日24日，欧洲心力衰竭年会（日，欧洲心力衰竭年会（ESC-HF2016）暨第三届世界急性心衰大会在意大利佛罗伦萨召开。本次会议暨第三届世界急性心衰大会在意大利佛罗伦萨召开。本次会议推出了推出了ESC2016：急性与慢性心力衰竭诊治指南：急性与慢性心力衰竭诊治指南心衰的定义心衰的定义v心衰是由于心脏结构或功能异常而引起的具有典型的症心衰是由于心脏结构或功能异常而引起的具有典型的症状（即呼吸困难、踝部肿胀和疲乏）和体征（即颈静脉状（即呼吸困难、踝部肿胀和疲乏）和体征（即颈静脉压升高、肺部罗音和心尖搏动移位）一种临床综合征。压升高、肺部罗音和心尖搏动
3、移位）一种临床综合征。心衰的定义心衰的定义（指南更新（指南更新 ） LAE = LAE =左心房扩大；左心房扩大； LVH =LVH =左心室肥厚；左心室肥厚； 钠尿肽水平升高：钠尿肽水平升高： BNPBNP35 pg/ml35 pg/ml和和/ /或或NT-proBNPNT-proBNP125 pg/ml125 pg/ml对比对比2012 ESC2012 ESC心衰指南，提出新术语：心衰指南，提出新术语：射血分数中间值的心衰（射血分数中间值的心衰（HFmrEFHFmrEF）心衰的临床表现（症状和体征心衰的临床表现（症状和体征）症状症状体征体征典型典型特异性较强特异性较强气促颈静脉压升高端坐呼
4、吸肝颈静脉回流征阵发性夜间呼吸困难第三心音（奔马律）运动耐量降低心尖搏动点侧移疲劳、乏力，运动后恢复时间长心脏杂音踝部水肿不典型不典型特异性不强特异性不强夜间咳嗽外周水肿（踝关节、阴囊）喘息肺部湿罗音体重增加（2kg/W）或体重减轻（恶病质）肺底叩诊浊音（胸腔积液）食欲减退心动过速肿胀感脉搏不规则抑郁呼吸加快心悸肝大晕厥腹水意识模糊组织消耗（恶病质）Bendopnea（俯身呼吸困难） 俯身呼吸困难即患者俯身时发生气促俯身呼吸困难即患者俯身时发生气促等呼吸困难症状。等呼吸困难症状。 研究纳入研究纳入6565例心衰患者中有例心衰患者中有2929例例（28%28%）有俯身呼吸困难症状，出现的中）有俯
5、身呼吸困难症状，出现的中位时间为位时间为 8 8 秒。其俯身时秒。其俯身时右房压（右房压（RAPRAP）和和 PCWP PCWP 进一步增加，提示钠水储留。进一步增加，提示钠水储留。机制：俯身导致回心血量增加从而加机制：俯身导致回心血量增加从而加重心脏负荷。这与心衰古老的临床重心脏负荷。这与心衰古老的临床表现之一，夜间阵发性呼吸困难而端坐表现之一，夜间阵发性呼吸困难而端坐位有所缓解的表现，有异曲同工之妙。位有所缓解的表现，有异曲同工之妙。 10慢性心衰的治疗目标和推荐药物治疗目标 改善症状: 防止和延缓心室重构减少住院改善生存率 *以前关注点都在生存率方面, 现在认识到改善症状、提高生活质量，
6、减少住院率对于患者和医疗系统都是非常重要的 推荐药物治疗 ACEI / ARB 受体拮抗剂 醛固酮受体拮抗剂心衰治疗的金三角针对心肌重构机制（RAAS和交感兴奋）药药 物物 治治 疗疗Pharmacological treatments indicated in patients withsymptomatic (NYHA Class II-IV) heart failure withreduced ejection fraction细胞外关闭开放抑制Na+伊伐布雷定细胞内J Gen Physiol. 2002;120:1-13.伊伐布雷特异性作用于开放的f通道：安全阀！l伊伐布雷定进入开放的
7、f通道孔洞，与通道内部的结合位点结合l在心率快时(f通道开放增加)发挥更大的疗效l在心率减慢时（如5560bpm），f通道大量关闭，伊伐布雷定无法进入孔洞，无法发挥作用If通道Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.Lancet.Lancet.201020
8、10 ;376:875-85.;376:875-85. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.Lancet.Lancet.20102010 ;376:875-85.;376:875-85. 伊伐布雷定与阻滞剂兄弟情深，和而不同ESCESC指南更新指南更新
9、 ARNIARNI：沙库必曲沙库必曲/ /缬沙坦、缬沙坦、LCZ696LCZ696）v该药物不仅是一种血管紧张素抑制剂，而且该药物不仅是一种血管紧张素抑制剂，而且也能加强内源性利钠肽的血管舒张作用也能加强内源性利钠肽的血管舒张作用vSacubitrilSacubitril可阻断威胁负责降低血压的可阻断威胁负责降低血压的2 2种多种多肽的作用机制，肽的作用机制，ValsartanValsartan则可改善血管舒张，则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。刺激身体排泄钠和水。7/11/2022抑制中性肽链内切酶可以增强内源性血管活性肽的作用抵消心力衰竭的病生理适应机制无活性代谢产物神经内分泌激活血管
10、壁张力心肌纤维化，增生肥厚钠储留中性肽链内切酶中性肽连内切酶抑制剂内源性血管活性肽(利钠肽, 肾上腺髓质素,缓激肽, P 物质,降钙素基因相关肽PARADIGM-HF（Prospective Comparison of ARNI with ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure）v平均随访时间长达平均随访时间长达2727个月的个月的3 3期临床试验期临床试验v该研究纳入了该研究纳入了83998399名名NYHANYHA分级为分级为2-42-4级的心衰患者级的心衰患者v纳入标准：纳入
11、标准：LVEF35%LVEF35%、血利钠肽水平升高、至少使、血利钠肽水平升高、至少使用相当于用相当于10mg/d10mg/d的依那普利的的依那普利的ACEI/ARBACEI/ARB类药物治疗类药物治疗4 4周。患者仍需使用周。患者仍需使用受体阻滞剂或醛固酮抑制剂。受体阻滞剂或醛固酮抑制剂。v这些患者将被随机分配到这些患者将被随机分配到LCZ696LCZ696（200mg200mg，bidbid）组和）组和依那普利（依那普利（10mg10mg，bidbid）组。）组。PARADIGM-HF（试验结果）（试验结果）A 期B 期C 期D 期心衰高危患者无心脏结构或功能异常无心衰症状和（或）体征有结
12、构性心脏病变无心衰症状和（或）体征有基础的结构性心脏病变以往或目前有心衰症状和（或）体征有进行性心脏病需要特殊干预金三角金砖四国22袢利尿剂的危害 2013 AHA 心衰指南2012 ESC 心衰指南 激活RAAS和交感神经系统，这对心衰进程是至关重要 降低肾小球滤过率降低 导致电解质紊乱(如低钠、低钾、低镁)可加重心率失常，增加心脏猝死概率 动物试验显示可加重左心室功能异常5. Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 20092312.Greenberg A,et al.Vasopressin receptor antago
13、nists.Kidney Int.2006 Jun;69(12):2124-30. 13.Verbalis JG.AVP receptor antagonists as aquaretics: review and assessment of clinical data.Cleve Clin J Med.2006 Sep;73 Suppl 3:S24-33.14.deGoma EM,et al.Emerging therapies for the management of decompensated heart failure: from bench to bedside.J Am Coll
14、 Cardiol.2006 Dec 19;48(12):2397-409. 15.Hoorn EJ,et al.Hyponatremia revisited: translating physiology to practice.Nephron Physiol.2008;108(3):p46-59. 16.苏麦卡说明书苏麦卡 （托伐普坦）作用机制24EVEREST 长期: 改善心衰伴低钠血症患者的生存率Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population)Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1
15、.04; 95%CI (.95-1.14)TLVPLCp0.05Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979Months in Study03691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2安慰剂托伐普坦Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population)Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165)TLVPLC03691215182124 2034 1784 1424 109
16、5 844 580 398 235 95 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Months in StudyProportion Remaining in Study7/11/2022传统正性肌力药物存在弊端洋地黄类多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小l不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶7/11/2022左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca-Ca2+2
17、+增敏作用增敏作用 左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性（而非直接增加Ca2+ 内流）；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。7/11/2022左西孟旦European Heart Journal (2006) 27, 19081920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合TnC，激活血管平滑肌的K+通道，vDNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂v32个氨基酸v分子量：3464 Dav与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVL
18、RRHKPS29 奈西利肽作用机制30临床诊断与检查奈西利肽常用药物心衰治疗方法可选药物rhBNP强心正性肌力药-利尿利尿剂扩管血管扩张剂抑制心肌重塑ACEI抑制交感神经受体阻滞剂奈西利肽（rhBNP）是心衰时全面的心脏保护因子古代中医对心力衰竭认识的历史脉络考略古代中医对心力衰竭认识的历史脉络考略“脉痹脉痹不已，复感于邪，内舍于心不已，复感于邪，内舍于心”；“心痹心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”；“心咳心咳之状，咳则心痛，喉中介介如梗状，甚则咽肿喉痹之状，咳则心痛，喉中介介如梗状，甚则咽肿喉痹”。“咳逆倚息，短气不得卧，其形如肿，谓之咳逆倚息，短气不
19、得卧，其形如肿，谓之支饮支饮”；“心水心水者，其身重少气，不得卧，烦而悸，其人阴肿者，其身重少气，不得卧，烦而悸，其人阴肿”；创立桂枝甘草汤、真武汤、葶苈大枣泻肺汤等著名治水方剂。创立桂枝甘草汤、真武汤、葶苈大枣泻肺汤等著名治水方剂。备急千金要方备急千金要方.脾脏方脾脏方.脾脏脉论第一脾脏脉论第一首次提出首次提出“心衰则伏心衰则伏”；伏指外邪入里，与内邪相合为病，导致阳气难化，小便难少；伏指外邪入里，与内邪相合为病，导致阳气难化，小便难少；伏亦指阴盛阳衰而脉伏。伏亦指阴盛阳衰而脉伏。“血积既久，其水乃成血积既久，其水乃成”；“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼也瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼也”；
20、“治血先治水治血先治水”，开创，开创活血化瘀法活血化瘀法治疗心衰的先河。治疗心衰的先河。中医治疗各阶段心力衰竭的临床路径探讨既病防变气（阳）虚血瘀、水饮内停为主要病机，益气活血、通阳利水为总治则，结合“脏腑论治”。气虚血瘀为主，兼有痰浊为其主要病机，益气活血为总治则，使气虚得复，血瘀得化，痰浊得祛。阶段阶段A阶段阶段B阶段阶段C阶段阶段D病愈防复“五脏之伤，穷必及肾”，阴阳两虚为基本病机，调理脏腑从“肾”论治，大补阴阳兼益气活血。以气虚为主导，可在益气基础上佐以养阴、温阳、活血、祛湿、化痰等对症处理。未病先防已病防传ACCF/AHAACCF/AHA心衰分级心衰分级管理管理中医药证据有益补充中医
21、药证据有益补充阶段A（前心衰阶段）患者为心衰的高发危险人群，尚无心脏的结构或功能异常，也无心衰的症状和（或）体征。心肌炎、心肌病、冠心病等原发病的辅助预防与治疗证据阶段B（前临床心衰）患者从无心衰的症状和（或）体征，但已发展成结构性心脏病。心肌纤维化、心肌肥厚和蛋白尿等结构性病变的干预证据阶段C（临床心衰阶段）患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和（或）体征。心力衰竭症状的缓解、系统分析研究数据在远期预后方面的证据、终末期的辅助治疗阶段D（难治性终末期）患者有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预。 心衰指南心衰指南 重在预防重在预防 - - -中
22、西医结合有益补充中西医结合有益补充l2001年 美国强生公司 基因重组脑利钠肽Natrecor（奈西立肽）l2005年 西藏药业基因重组脑利钠肽（新活素） l2006年 云南腾冲制药厂生物提取生物活性肽 （心脉隆注射液）1956-19891994-20002001-20061 12 23 3 目前肽类制剂是国际药学界研究的热门课题；生物活性肽是筛选药物的天然资源。 心脉隆注射液是从动物蜚蠊提取的生物活性肽类制剂，是由云南腾药制药股份有限公司生 产的国家二类 新药、原研独家专利产品。刘汉钧 罗椒衍，心钠素的作用及机理J.中国病理生理杂志,1990,1:60 基础研究蜚蠊活性肽研究心脉隆注射液心脉
23、隆注射液心脏活性肽的研究进展l 1989年 在蜚蠊中发现具有抑制肌肉收缩作用的 Allatostatin(咽侧体抑制素) l1994年 在蜚蠊中发现具有兴奋心脏的作用的 Corazoin(脑神经肽) l 1998年 在蜚蠊中发现具有利尿作用的 Diuretic peptide (利尿肽) l 2000年 在蜚蠊中发现对神经中枢运动具有 调控作用Baratinl 1956年 首次发现心脏神经激素肽l 1984年 确定了心钠肽（ANP）的 结构l 1988年 发现脑利钠肽（BNP）l 1989年 美国Scios公司首次克隆 成功脑利钠肽有一种动物它比恐龙更早地出现在地球上，据考证，在三亿五千万年前
24、就已出现在原子弹爆炸后的现场只有它依旧能存活断头后仍可以继续存活9天之久并正常繁殖它就是美洲大蠊（蜚蠊）心脉隆注射液的原料神奇的美洲大蠊1、小分子肽类舒血管、强心肌苷、腺苷等3、核苷类2、酚酸类原儿茶酸及糖苷国家食品药品监督管理局，国家药品标准，YBZ07062004-2009Z 心脉隆注射液心脉隆注射液治疗心力衰竭的有效成分治疗心力衰竭的有效成分小分子肽、酚酸类、蜚蠊碱、核苷类 中国科院昆明所成分分类焦谷氨酸、焦谷氨酸二肽等主要功能作用主要成分降低心肌耗氧量、保护心脏强心、舒血管前列环素（PGI2）通路通过PGI2通路对血管起舒张作用，直接测定心脉隆对离体大鼠胸主动脉的PGI2影响实验显示心
25、脉隆能直接促进PGI2的生成，从而引起血管舒张作用抑制内皮素ET-1的生成与释放显著性地抑制大鼠胸主动脉内皮细胞ET-1的生成与释放，减少其引起血管的收缩作用，使血管张力下降心脉隆注射液扩血管药理机制云南民大国家重点实验室促进心肌L-型细胞钙通道的开放直接促进心肌L-型细胞钙通道的开放，增强心肌收缩力，从而发挥其强心作用增加机体PGI2的生成 能浓度依赖性地增加机体PGI2的生成，从而降低肺动脉压力，增加右心射血量，增加左室回流血量，进而改善左、右心功能增加冠脉流量能直接增加冠脉流量，营养心肌，减少因其强心作用所可能导致的心肌缺血缺氧发生率心脉隆注射液强心药理机制云南民大国家重点实验室心 脉
26、隆 注 射 液正性肌力作用减轻前后负荷改善心肌能量代谢抑制神经激素刺激 促进心肌细胞的 Ca2+ 内流 温和持久地增加心肌收缩力 扩张血管、改善微循环 肺动脉/毛细血管压、肾血流量/利尿ACE2的表达，抑制P38、ERK的激活MMP9和TGF- 的表达，改善心肌纤维化 扩张冠脉、增加冠状动脉流量 抑制氧自由基介导的心肌损伤延 缓 心 衰 进 程增 强 心 脏 功 能心脉隆注射液多途径心脏保护 中科院昆明植物所、北大医学部、大理医学院、云南民族大学研究评价心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭安全性、有效性多中心期临床研究n申办单位：云南腾药制药股份有限公司n研究负责单位：上海中医药大学附属曙光医院n第三
27、方临床研究监查单位：北京博诺威医药科技发展有限公司n参研单位：31个nPart 1 安全性研究：2104例nPart 2 有效性研究：238 例原发病分布：冠心病、高血压、肺心病、心肌梗死、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、风心病等 两组治疗前后中医证候、中医症状积分改善比较心脉隆注射液有效改善心衰患者中医证候、症状积分总有效率86.96%结果提示：使用心脉隆注射液治疗后，患者中医证候改善、治疗后症状积分降低与 对照组比较差异有显著性（*P=0.031,p0.05），心脉隆组优于对照组。注：试验组 N=115；对照组 N=120 显效：治疗后证候积分为0或减少70% 有效：治疗后证候积分减少30%
28、无效：治疗后证候积分减少30% 加重：治疗后积分超过治疗前积分*心脉隆注射液有效增加心衰患者 6MWD 、提高LVEF两组治疗前后六分钟步行距离比较两组治疗前后LVEF提高比较结果提示：使用心脉隆注射液治疗后，患者6分钟步行距离、较治疗前增加距离；治 疗后LVEF、较治疗前增加值 ，心脉隆组优于对照组，与对照组比较差 异有显著性（*P=0.017;p0.05）。*注：试验组 N=115；对照组 N=120心脉隆注射液有效改善患者重症肺源性心脏病两组患者临床疗效比较注：心脉隆组 n=58；治疗组n=58（%）Ref：心脉隆注射液治疗重症肺源性心脏病的疗效观察J.实用心脑肺血管病杂志, 2014,
29、 8,22(8):53-54.4710126221005101520253035404550显效有效无效心脉隆组对照组P0.0560.1148.1459.8856.44010203040506070治疗前治疗后71.0690.2270.6580.990102030405060708090100治疗前治疗后心脉隆注射液改善重症肺源性心脏病患者血气指标两组治疗前后PaO2比较*注：心脉隆组 n=58；治疗组n=58（mmHg）两组治疗前后PaCO2比较*（mmHg）Ref：心脉隆注射液治疗重症肺源性心脏病的疗效观察J.实用心脑肺血管病杂志, 2014, 8,22(8):53-54.54.3645.
30、555.2148.850102030405060治疗前治疗后心脉隆组对照组两组治疗前后后肺动脉压力比较*（mmHg）注：心脉隆组 n=30；治疗组n=30Ref：心脉隆注射液治疗老年慢性肺源性心脏病心力衰竭的临床研究 J.,中西医结合心脑血管病杂志2013, 2,11(2):155-156.心脉隆注射液有效降低肺动脉压力*0.05International journal of medical sciences影响因子影响因子2.232出 版 社： Ivyspring International Publisher出版国家： AustraliaRef: Clinical Effects of
31、Xinmailong Therapy in Patients with Chronic Heart FailureJ. Int. J. Med. Sci. 2013, 10(5):624-633.心脉隆有效降低心衰患者NT-proBNP水平心脉隆注射液对于心力衰竭患者生活质量的改善入选目前诊断明确的射血分数下降型心力衰竭患者，随机分为两组A组：内科常规治疗组B组：内科常规治疗+心脉隆注射液组其中心脉隆注射液每次5mg/kg，ivgtt，bid，连用5天后休息2天，持续2周。两组患者在开始分组前完成明尼苏达心衰生活质量问卷，并根据分组进行不同干预后，再次完成明尼苏达心力衰竭生活质量问卷，比较两组患者生活质量的改善情况。心脉隆注射液明显改善心衰患者生活质量心脉隆注射液不仅仅可以提高6min步行距离，提高左室射血分数，增加O2分压，降低CO2分压，降低肺动脉压，降低NT-proBNP水平等与心衰息息相关的指标。对于射血分数下降型心力衰竭患者的生活质量的改善同样具有很好的疗效，大大提高了心衰患者的生活品质。Braunwald教授将心衰称作为心脏病最后的大战场 E Braunwald ACC 2003THANK YOU
