1、肺癌组织学分类与分子靶点肺癌组织学分类与分子靶点郑州大学第二附属医院郑州大学第二附属医院 肿瘤科肿瘤科张中冕张中冕既往肺癌的组织学分类既往肺癌的组织学分类 小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC) 燕麦细胞型燕麦细胞型 复合型复合型 非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC) 鳞癌鳞癌 腺癌腺癌 大细胞癌大细胞癌 腺鳞癌腺鳞癌 肉瘤样癌肉瘤样癌 其他其他腺癌腺癌 是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在伴有粘液的生长方式，或者上述表现混
2、合存在 是目前肺癌发病率最高的是目前肺癌发病率最高的 类型约占类型约占40-50鳞状细胞癌鳞状细胞癌 是一种起源于支气管上皮的变型角化和是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著差的肿瘤中不显著 占肺癌的比例为占肺癌的比例为20-30 绝大多数由吸烟引起绝大多数由吸烟引起IASLC/ATS/ERS 肺腺癌的分类（肺腺癌的分类（2011年）年）u浸润前病变浸润前病变 非典型腺瘤性增生非典型腺瘤性增生 原位
3、腺癌（原位腺癌（3cm原来的原来的BAC） 非黏液性非黏液性 黏液性黏液性 黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性u微浸润性腺癌微浸润性腺癌（3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶贴壁状为主的肿瘤，浸润灶5mm） 非黏液性非黏液性 黏液性黏液性 黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性u 浸润性腺癌浸润性腺癌 肺腺癌，肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性之前的非粘液性BAC) 肺腺癌，肺腺癌， 以腺泡样生长方式为主以腺泡样生长方式为主 肺腺癌，肺腺癌， 以乳头状生长方式为主以乳头状生长方式为主 肺腺癌肺腺癌 ，以微乳头状生长方式为主，以微乳头状生长方式为主 肺腺癌，肺腺癌， 以实性
4、生长方式为主以实性生长方式为主 （透明细胞腺癌、印戒细胞癌）（透明细胞腺癌、印戒细胞癌） 变异型变异型l 浸润性黏液型腺癌（浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型之前的黏液型BAC）l 胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）l 胎儿型腺癌胎儿型腺癌l 肠型腺癌肠型腺癌 精炼诊断 NSCLC-NOS肺癌小标本：鉴别诊断以减少 NSCLC NOS小标本活检及细胞学分类小标本活检及细胞学分类2004年年WHO分类分类 IASLC/ATS/ERS的最新分类的最新分类腺癌腺癌 混合性混合性 腺泡样腺泡样 乳头状乳头状 实性实性 清晰呈现腺癌的形态学表现：清晰呈现腺癌的形态学表现：腺癌，描述
5、可辨别的呈现类型（包括未包括腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括在在2004年年WHO分类中的微乳头状腺癌）分类中的微乳头状腺癌）Comment：若为单纯的鳞屑样生长：若为单纯的鳞屑样生长注意注意在这个小标本中，不能排除存在浸润成分在这个小标本中，不能排除存在浸润成分细支气管肺泡癌（非粘液型）细支气管肺泡癌（非粘液型） 腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：不能排除存在浸润成分）不能排除存在浸润成分）细支气管肺泡癌（粘液型）细支气管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）胎儿型胎儿型腺癌伴胎儿型腺癌伴胎儿型粘液型（胶样
6、）粘液型（胶样）腺癌伴胶样型腺癌伴胶样型印戒细胞印戒细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征透明细胞透明细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征在在2004年年WHO的分类中无对应的分类中无对应绝大多绝大多数为实性腺癌数为实性腺癌无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：非小细胞癌，支持腺癌非小细胞癌，支持腺癌 Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.手术切除标本中肺腺癌的手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类分
7、类浸润前病变浸润前病变浸润性腺癌浸润性腺癌微浸润腺癌（微浸润腺癌（ 3cm，以鳞，以鳞屑样生长方式为主且浸润屑样生长方式为主且浸润5mm）浸润性腺癌变异型浸润性腺癌变异型l非典型腺瘤样增生非典型腺瘤样增生l原位腺癌（原位腺癌（ 3cm，之前的，之前的BAC）非粘液型非粘液型粘液型粘液型粘液粘液/非粘液混合型非粘液混合型l以鳞屑样生长方式为主（浸润以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm ，之前的非粘液型之前的非粘液型BAC）l以腺泡样生长方式为主以腺泡样生长方式为主l以乳头状生长方式为主以乳头状生长方式为主l以微乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主l以实性生长方式为主伴粘蛋白产生以实性生长方式为主
8、伴粘蛋白产生l浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC） l胶样型腺癌胶样型腺癌l胎儿型腺癌（低级别、高级别）胎儿型腺癌（低级别、高级别）l肠型腺癌肠型腺癌l非粘液型非粘液型l粘液型粘液型l粘液粘液/非粘液混合型非粘液混合型Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.鳞屑样生长方式鳞屑样生长方式肺腺癌，肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主以鳞屑样生长方式为主 肺腺癌，乳头样、肺腺癌，乳头样、 微乳头样生长方式微乳头样生长方式MUC1 肺腺癌，肺腺癌， 腺泡样生长方式腺泡样生长方式腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组
9、织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路非粘液性非粘液性AIS及及MIATTF-1 + (100%)EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30%KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10-30%GGN，部分，部分实体性结节实体性结节未知未知鳞屑样鳞屑样(非粘液性非粘液性)TTF-1 + (100%)EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：扩增：20-50%KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10%BRAF突变：突变：5%部分实体性结节部分实体性结节GGN或实体性结节或实体性结节低细胞
10、周期刺激低细胞周期刺激乳头状乳头状TTF-1 + (90-100%)EGFR突变：突变：10-30%EGFR扩增：扩增：20-50%KRAS突变：突变：3%(缺乏缺乏KRAS)ERBB2突变：突变：3%p53突变：突变：30%BRAF突变：突变：5%实体性结节实体性结节低细胞周期刺激低细胞周期刺激高高EGFR高高notchAIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):
11、244-285.腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路腺泡样腺泡样TTF-1 + 或或KRAS突变在吸烟者中突变在吸烟者中(20%)EGFR突变突变5%P53突变：突变：40%实体性结节实体性结节高高PDG低低EGFR低血管新生低血管新生微小乳头状微小乳头状KRAS突变突变(33%)EGFR突变突变(20%)BRAF突变突变(20%)未知未知未知未知AIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR
12、，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.实性腺癌伴粘液实性腺癌伴粘液腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路实体性实体性TTF-1(70%)MUCI阳性阳性KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10-30%EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：扩增：20-50%EML4/ALK易位易位5%p53突变：突
13、变：50%LRPIB突变突变INHBA突变突变实体性实体性高细胞周期刺激高细胞周期刺激高血管新生高血管新生高高JAK-STAT低低notch浸润型粘液性浸润型粘液性腺癌腺癌TTF-1(0-33%阳性阳性)KRAS突变：突变：80-100%无无EGFR突变突变MUC5+MUC6+MUC2+实变，充气支气管征；实变，充气支气管征；较较GGO少见少见未知未知AIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子Travis WD, et al. J Thorac On
14、col 2011; 6(2):244-285.肺腺癌病理诊断肺腺癌病理诊断标本取材的分类标本取材的分类： 手术切除标本、小活检及细胞学。手术切除标本、小活检及细胞学。 （ 约约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的 ）诊断注意事项：诊断注意事项： 不应在小活检或细胞学标本中作出不应在小活检或细胞学标本中作出 AIS、MIA 或大细胞癌的诊断。或大细胞癌的诊断。 ( 此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出)。 肺腺癌新分类的描述肺腺癌新分类的描述 例如：例如： 肺腺癌，以实性生长方式为主肺腺癌，以实性生长方式为主
15、10%呈腺泡样生长方式呈腺泡样生长方式 5% 呈乳头状样生长方式呈乳头状样生长方式 肿瘤成分只要达到肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。就应在诊断中描述。 之前之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到所占比例达到10%时时 才被视为一种构成成分，才被视为一种构成成分， 非小细胞肺癌的分子靶点非小细胞肺癌的分子靶点肿瘤细胞分子特征对临床获益有重要作用目前大量新的疗法在进行临床开发EML-ALKMetPI3K1. Sharma, et al. Nat Rev Cancer 2010非小细胞肺癌细胞株突变 PDGFRPIK3CAALKM
16、ETROSEGFRERBB2BRAFMEK1KRAS 美国肺癌突变联盟美国肺癌突变联盟 Kris et al Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506. NSCLC单一突变驱动基因的发生率单一突变驱动基因的发生率 （美国肺癌突变联盟（美国肺癌突变联盟 ）Mutation found in 54% (280/516) of tumors completely tested (CI: 50% to 59%)No mutation detectedKRAS 22%EGFR 17%EML4-ALK 7%Double mutants 3%BRAF 2%PIK
17、3CAHER2MEK1NRASAKT1MET AMP# Single MutationsALKALTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK (38)X1211AKT 1 (0)XBRAF (9)X1EGFR (89)X13HER2 (3)XKRAS (114)X11MEK1 (2)X11MET AMP (3)XNRAS (2)XPIK3CA (6)X 97%突变基因突变基因 相互排斥相互排斥 （ 美国肺癌突变联盟美国肺癌突变联盟 ）Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.T854AL747SD761Y敏感性敏感性
18、突变突变Sharma, et al.Nat Rev Cancer 2007表皮生长因子受体表皮生长因子受体的的突变突变抗药抗药性性突变突变EML4-ALK 在在NSCLC的基因融合的基因融合l37% 的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的基因融合1检测可用主要见于腺癌 (与表皮生长因子突变相互排斥)2I/II期试验在crizotinib, 口服c-MET 和ALK 抑制剂选择性病人： DCR=70%3个性化治疗非小细胞肺癌的远期潜力1. Koivunen, et al. Clin Cancer Res 20082. Shaw, et al. ASCO 2009; 3. Bang, et al
19、. ASCO 2010NSCLC基因突变人种之间的差异基因突变人种之间的差异 EGFR突变 44.3 9K-ras突变 7.1 25ALK-EML4 16.1 5 中国人（%） 高加索人（%） 肺腺癌新的融合基因肺腺癌新的融合基因KIF5B-RETl33岁，非吸烟，岁，非吸烟，EGFR&KRAS&ALK均（均（-）l新发现存在新发现存在KIF5B-RET融合基因表达融合基因表达l肺腺癌发生率肺腺癌发生率4.3%-8%ROS融合基因：FISHROS融合基因：IHC基因异常基因异常 基因定位基因定位 鳞癌鳞癌 腺癌腺癌 P53 17p13.1 51% 36%PI3KCA扩增扩增 3q26.3 33
20、% 6%SOX2扩增扩增 3q26.3- q27 23% 非常罕见FGFR1扩增扩增 8p12 22% 1%PTEN突变突变 10q23.3 10% 2%MET扩增扩增 7q31.3 3%-21% 3%-21%PTEN缺失缺失 10q23.3 8%-20% 8%-20%KRAS突变突变 12p12.1 6% 21%EGFR v 突变突变 7p12 5% 非常罕见肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）Clin Cancer Res,2012;18:2443-51 LKB1突变突变 19p13.3 5% 23%DDR2突变突变 1q23.3 4% 1%Her2过表
21、达过表达 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9%PI3KCA突变突变 3q26.3 3% 3%BRAF突变突变 7p34 2% 1-3%EGFR突变突变 7p12 5% 10%-15%AKT1突变突变 14q32.32 1% 非常罕见MET突变突变 7q31.1 1% 2%Her2突变突变 17q11.2-q12, 17q21 1% 2%EML4-ALK突变突变 2p21， 2p23 1% 2-7%肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）Clin Cancer Res,2012;18:2443-51基因异常基因异常 基因定位基因定位 鳞癌鳞
22、癌 腺癌腺癌 Cancer Discovery.2011肺鳞癌其他的可能靶点肺鳞癌其他的可能靶点 FGFR1( FGFR1(纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体) )：约：约20%20%肺鳞癌肺鳞癌 发现发现 FGFR1FGFR1扩增扩增 PI3KCA( PI3KCA(磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 3激酶激酶) )：约：约3%3%肺鳞癌发生突变肺鳞癌发生突变 AKT1 AKT1：肺鳞癌突变率：肺鳞癌突变率1%-7%1%-7% PDGFR PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFRPDGFR抗体抗体 SOX2 SOX2（性别决定区域（性别决定区域Y Y基因基因2 2盒）：约盒）：约20%20%肺鳞癌肺鳞癌 可见可见SOX2SOX2扩增扩增 已经上市或已经上市或正在正在研发的靶向药物研发的靶向药物谢谢 谢！谢！
