1、Diagnostic and Therapeutic Progression on ANCA-associated Vasculitis概述概述AAV与与ANCAAAV的诊断的诊断AAV的治疗的治疗概述概述AAV与与ANCAAAV的诊断的诊断AAV的治疗的治疗l Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. ANCA相关性血管炎（相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis， AAV）疾病范畴：）疾病范畴： 显微镜下血管炎显微镜下血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）；）； 肉芽肿多血管炎肉
2、芽肿多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis, GPA）/ 韦格纳肉芽肿（韦格纳肉芽肿（ Wegeners granulomatosis，WG）； 嗜酸细胞肉芽肿多血管炎嗜酸细胞肉芽肿多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）/Churg-Strauss 综合征综合征（CSS）；）； 单器官单器官AVV（ Single-organ AAV）：如肾脏局限型）：如肾脏局限型AAV。l Ntatsaki E,et al. Rheum Dis Clin North Am. 2010;36:44761
3、. l Fujimoto S, et al. Rheumatology. 2011;50:191620.l Chen M,et al. Postgrad Med J. 2005;81:7237. （1-7月）月）l Walton EW，et al. Br Med J. 1958;2:2659. 概述概述AAV与与ANCAAAV的诊断的诊断AAV的治疗的治疗 1931年年Klinger首次报道，其后首次报道，其后Wegener对该对该病进行了详细的描述病进行了详细的描述：1954年年Godman和和Churg描述该病的三联征：描述该病的三联征：GPA 1951年年Churg 和和 Strauss
4、首次报道首次报道13例患者例患者临床表现有：临床表现有：EGPAANCA 曾长期被归属于结节性多动脉炎；曾长期被归属于结节性多动脉炎； 现认为结节性多动脉炎不侵犯毛细血管、小静现认为结节性多动脉炎不侵犯毛细血管、小静脉和微动脉等小血管脉和微动脉等小血管； 且且Savage等于等于1987年又发现本病与年又发现本病与ANCA相关；相关； 1994年年Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）视本病为一新的小血管炎视本病为一新的小血管炎，并确定，并确定了其病名和定义了其病名和定义。MPAl Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 1
5、994;37:18792. 1994年年Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）关于小血管炎的分类命名：关于小血管炎的分类命名：首次引入首次引入“MPA”，没有使用没有使用“AAV”。小血管炎：小血管炎： Wegener肉芽肿（肉芽肿（WG）；）； Churg-Strauss 综合征综合征CSS）；）； 显微镜下多血管（多动脉）显微镜下多血管（多动脉） 炎炎（MPA）；）； Henoch-Schonlein紫癜。紫癜。1994年血管炎分类命名图示年血管炎分类命名图示l Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 1994;37:1
6、8792. 临床研究限于因果关系（临床研究限于因果关系（ANCA致病性）致病性）推断；推断；更多的研究支持更多的研究支持ANCA是是AVV致病抗体致病抗体MPO-ANCA阳性孕妇，新生儿出现阳性孕妇，新生儿出现AAV的临床表现：肾小球肾炎和肺出血。的临床表现：肾小球肾炎和肺出血。l Schlieben DJ, et al. Am J Kidney Dis, 2005, 45:758-61 个案报道：个案报道：MPO-ACNA致病性可能：致病性可能： 动物实验研究证实动物实验研究证实ANCA的致病性：的致病性：l Xiao H等研究：等研究：提示：提示：无需无需T、B细胞，细胞，MPO-ANCA
7、导致导致AAV发病发病ANCA为致病抗体。为致病抗体。l Xiao H, et al. J Clin Invest. 2002; 110:955963. l Huugen D等研究：等研究：提示提示：感染可能促发加重感染可能促发加重ANCA导致的导致的AAV，l Huugen D, et al. Am J Pathol, 2005; 167:4758. l Little MA等研究：等研究：提示：提示：人人MPO免疫鼠诱发免疫鼠诱发AAV发病，且发病，且ANCA诱导发病需要遗传背景。诱导发病需要遗传背景。l Little MA, et al. Blood，2005; 106:20502058.
8、l Little MA, et al. Am J Pathol，2009; 174:12121220.l Roth 等研究：等研究：提示：提示：针对人针对人MPO部分表位的部分表位的ANCA，导，导致致AAV发病。发病。l Roth AJ et al. J Clin Invest, 2013; 123:177383.l Roth 等研究：等研究：提示：提示：ANCA的表位特异性决定致病性，的表位特异性决定致病性，ANCA检测阴性的可能为抗原表位被封闭。检测阴性的可能为抗原表位被封闭。l Roth AJ et al. J Clin Invest, 2013; 123:177383.l Jenne
9、tte JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. 2012年修订的分类命名：年修订的分类命名：首次使用首次使用“AAV”：小血管炎（小血管炎（SVV）:l 免疫复合物免疫复合物SVV：l ANCA相关性血管炎相关性血管炎:MPA；EGPA（CSS）；）；GPA（WG）.抗抗GBM病病2012年血管炎分类命名图示年血管炎分类命名图示l Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. 1994年血管炎分类命名图示年血管炎分类命名图示l Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 19
10、94;37:18792. l Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. 均主要累及小血管（小动脉、微动脉、毛均主要累及小血管（小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉）；细血管和小静脉）； 坏死性血管炎；坏死性血管炎； 炎症局部少或无免疫复合物沉积；炎症局部少或无免疫复合物沉积； 与与ANCA相关；相关； 对相同的治疗方案有效。对相同的治疗方案有效。AAV的共同特点的共同特点概述概述AAV与与ANCAAAV的诊断的诊断AAV的治疗的治疗AAV患者在我院首次诊治的科室分布患者在我院首次诊治的科室分布l Leavitt RY, et al. Arth
11、ritis Rheum 1990;33:11017.l Masi AT, et al. Arthritis Rheum 1990;33:1094100l Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. l Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. l Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111.l Watts R,et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:2227. Watts R 等建议诊断路线图（等建议诊断路线图（1
12、）：）：l Watts R,et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:2227. Watts R 等建议诊断路线图（等建议诊断路线图（2）：）：lWatts R,et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:2227. GPA的替代标志（的替代标志（Wegeners surrogate markers）：）：概述概述AAV与与ANCAAAV的诊断的诊断AAV的治疗的治疗诱导缓解；诱导缓解；维持缓解；维持缓解；复发治疗。复发治疗。 目的：迅速控制病情至尽可能完全缓解；目的：迅速控制病情至尽可能完全缓解； 根据患者的病情，选择维持缓解方案；根据患者的病情，选择维持缓
13、解方案； 如何判断病情的轻重？如何判断病情的轻重？ 伯明翰系统性血管炎活动评分（伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）；）； 欧洲血管炎研究组（欧洲血管炎研究组（EUVAS）的）的AVV病病情分类；情分类； BVAS分分9大类，最高分大类，最高分63分，分，25分考虑分考虑高度活动，但积分高低不一定与病情危急一致。高度活动，但积分高低不一定与病情危急一致。1. 全身非特异性表现（全身非特异性表现（3）；2. 皮肤（皮肤（6）；）；3. 粘膜（粘膜（6）；）；4. 耳鼻喉（耳鼻喉（6）；）；5. 肺（肺（6）；）；6. 心血管（心血管（6）；）；7. 胃肠道（胃肠道（9）；）；8. 肾脏（肾脏（
14、12）；）；9. 神经系统（神经系统（9）.l Luqmani RA,et al. Q J Med. 1994;87:67178. EUVAS病情分类针对病情分类针对AVV，强调病情危重，强调病情危重程度，未强调病情活动程度。程度，未强调病情活动程度。分类分类定定 义义局灶性局灶性上或上或/和下呼吸道病变，无其他系统累及或全身症和下呼吸道病变，无其他系统累及或全身症状状早期早期无器官威胁或威胁生命的病变无器官威胁或威胁生命的病变系统性系统性全身性全身性威胁肾或其他脏器，血肌酐威胁肾或其他脏器，血肌酐500umol/L难治性难治性病情进展，对糖皮质激素和病情进展，对糖皮质激素和CTX治疗无效治疗
15、无效l Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107. 方案方案1-首选治疗方案：首选治疗方案： 糖皮质激素：糖皮质激素：（强的松）：（强的松）：1mg/kgd4-6周，周，3个个月减至月减至15mg/d。（危重者开始：甲强龙。（危重者开始：甲强龙1.0/d3d）。）。环环磷磷酰胺（酰胺（CTX）：）：静脉：静脉：15 mg/kg (max 1.2 g)/2周周口服：口服：2 mg/kg/day (max 0.2/day)+美罗华（美罗华（RTX）：）：375 mg/m2周周4l Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2
16、009;68:3107.l Guerry MJ, et al. Rheumatology (Oxford), 2012;51:634-43.+lMukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.l de Groot K, et al. Ann Intern Med. 2009;150:670-80.l Harper L, et al.Ann Rheum Dis 2012;71:955-60. 方案方案2-无器官或生命威胁的轻症无器官或生命威胁的轻症AAV： 甲氨蝶呤甲氨蝶呤（MTX，口服或静脉）：，口服或静脉）：15 mg/周开始，周开始，1-2月内逐
17、渐增加至月内逐渐增加至20-25mg/周周维持。维持。+ 糖皮质激素（同方案糖皮质激素（同方案1）lMukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.MTX对病情重、肺累及者诱导缓解需时间长。对病情重、肺累及者诱导缓解需时间长。l De Groot K, et al. Arthritis Rheum. 2005;52:24619.指标指标MTXCTXP值值6个月缓解率个月缓解率89.8%93.5%0.40118个月复发率个月复发率69.5%46.5%0.003缓解至复发时间缓解至复发时间13个月个月15个月个月0.023MTX不宜诱导重症不宜诱导重症A
18、AV缓解。疗程宜长于缓解。疗程宜长于12个月。个月。l Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:21808.l Walsh M, et al. Kidney Int. 2013;84:397402.糖皮质激素（糖皮质激素（强的松强的松）: 10mg/d硫唑硫唑嘌呤嘌呤 (2mg/kgd)+甲氨蝶呤甲氨蝶呤(20-25mg/周周)+来氟米来氟米特特(20-30mg/d)+l Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.l Hiemstra TF, et al. JAMA 2010; 304: 2381-
19、8.吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(2.0/d)？+之后，来自之后，来自EUVAS 的对照试验的对照试验 (IMPROVE)：吗替麦考酚酯维持治疗的复发率高于吗替麦考酚酯维持治疗的复发率高于AZA（55% vs 38%），且不良反应更多见。），且不良反应更多见。BSR推荐来氟米特治疗小血管炎：推荐来氟米特治疗小血管炎：来氟米特来氟米特2030mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的适用于前二者疗效不佳或不能耐受的AAV维持期治疗。维持期治疗。l Metzler C,et al. Rheumatology 2007;46:1087-91.l La
20、praik C, et al. Rheumatology (Oxford).2007;46:16156. 维持缓解治疗的时间：维持缓解治疗的时间： EULAR：18个月；个月； BSR (British Society for Rheumatology): 24个月。个月。lHolle JU et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1934-9.lPagnoux C, et al. J Rheumatol. 2011;38:475-8.l Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.l Lapraik C, et al. Rhe
21、umatology (Oxford).2007;46:16156. 停止治疗早与病情复发风险增加有关。停止治疗早与病情复发风险增加有关。 PGA患者可服用患者可服用SMZCO，每天一片，对，每天一片，对维持缓解和防止复发有益，但不能替代免维持缓解和防止复发有益，但不能替代免疫抑制剂治疗。疫抑制剂治疗。 静脉丙种球蛋白（静脉丙种球蛋白（IVIG）：）：2g/kgd5d； 15-脱氧精胍菌脱氧精胍菌素：素：0.5 mg/kg/day至至WBC3000/ml，停药待，停药待WBC正常后重复治正常后重复治疗疗6次；次； 吗替麦考酚吗替麦考酚酯：酯：2g/天；天； 生物制剂生物制剂（见后）；（见后）；
22、复发患者可重新开始原来有效方案的复发患者可重新开始原来有效方案的治疗。治疗。l Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107. 美罗华（美罗华（Rituximab，RTX）; 阿仑珠单抗（阿仑珠单抗（Alemtuzumab）; 英夫利昔单抗（英夫利昔单抗（Infliximab）; 依那西普（依那西普（Etanercept）; 阿达木单抗（阿达木单抗（Adalimumab）; 美泊利单抗（美泊利单抗（Mepolizumab）. RTX诱导缓解疗效与口服诱导缓解疗效与口服CTX无差别；无差别； RTX对复发患者的疗效优于对复发患者的疗效优于CTX（67
23、% vs 52%，p = 0.01）。）。l Stone JH, et al. N Engl J Med 2010;363:221-32. RAVE（Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis ） trial：RTX(375 mg/m2周周4) vs 口服口服CTX（2mg/kgd）l Jones RB, et al. N Engl J Med 2010;363:211-20. RITUXVAS (Rituximab versus cyclophosphamide in ANCAassociated vasculitis ) trial：RTX(375 mg
24、/m2周周4+静脉静脉CTX 2 ) vs 静脉静脉CTX 3-6个月后续个月后续AZP指标指标RTXCTXP值值缓解率缓解率76%82%0.68严重不良反应严重不良反应42%36%0.77死亡死亡18%18%1.00l Guerry MJ, et al. Rheumatology 2012;51:634-43. BSR最新推荐：最新推荐： RTX用于替代用于替代CTX治疗新发治疗新发AAV（特别是使（特别是使用用CTX有顾虑者）；有顾虑者）； RTX用于复发或难治用于复发或难治AAV治疗；治疗； RTX用于儿童难治性用于儿童难治性AAV治疗。治疗。 RTX的远期不良反应未知。的远期不良反应未
25、知。 抗抗-CD52单抗，清除单抗，清除T淋巴细胞、巨噬细胞淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞；和单核细胞； Walsh等非对照试验治疗等非对照试验治疗71例复发或难治例复发或难治AAV，85%缓解，缓解，60%患者平均患者平均9.2个月复个月复发，不良反应常见。发，不良反应常见。l Walsh M, et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:13227.阿仑珠单抗（阿仑珠单抗（Alemtuzumab） Mukhtyar等治疗难治性等治疗难治性AAV，有效率，有效率81%，复发率至少复发率至少12%; Morgan等在标准治疗的基础上，与血浆置等在标准治疗的基础上，与血浆置换比较，
26、结果换比较，结果2组无显著差异。组无显著差异。l Mukhtyar C, et al. Ann Rheum Dis.2005;64(Suppl 4):316.l Morgan MD, et al. Nephron Clin Pract. 2011;117(2):8997.英夫利昔单抗（英夫利昔单抗（Infliximab）目前用于难治性目前用于难治性AAV的治疗。的治疗。 Stone JH等治疗病情持续活动或急性复发等治疗病情持续活动或急性复发的的GPA，提高，提高BVAS有效，复发常见有效，复发常见; Wegeners Granulomatosis Etanercept Trial(WGET)
27、：标准治疗的基础上，与安：标准治疗的基础上，与安慰剂比较，慰剂比较，2组疗效及复发情况均无显著差组疗效及复发情况均无显著差异，但依那西普组出现异，但依那西普组出现6例实质性脏器肿瘤。例实质性脏器肿瘤。 目前不目前不建议建议用于用于AAV治疗。治疗。l Stone JH, et al. Arthritis Rheum. 2001;44:114954.l WGETGroup. N Engl J Med. 2005;352:35161.依那西普（依那西普（Etanercept）l Silva F, et al. Curr Rheumatol Rep. 2012;14:5018.依那西普治疗依那西普治
28、疗AAV相关肿瘤风险相关肿瘤风险 Laurino S等的开放试验结果：与标准治疗等的开放试验结果：与标准治疗方案比较诱导缓解率及不良反应无差别，方案比较诱导缓解率及不良反应无差别，但可减少激素用量。但可减少激素用量。l Laurino S, et al. Nephrol Dial Transpl. 2010;25(10):330714.l Kim S, et al. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:133643.阿达木单抗（阿达木单抗（Adalimumab）美泊利单抗（美泊利单抗（Mepolizumab） 抗抗IL-5单抗；单抗； Kim开放试验治疗开放试验
29、治疗7例例EGPA：随访：随访12周，周，减少激素剂量，耐受性好，停药很快复发。减少激素剂量，耐受性好，停药很快复发。 Little等：等：第第1年年死亡率死亡率11%（自然死亡率（自然死亡率82%），），14%死于死于AAV，59%死于治疗相关的死于治疗相关的不良反应，不良反应，48%死于感染。死于感染。 EUVAS队列研究（平均随访队列研究（平均随访5.2年）：年）：1年后年后的的死因：心血管疾病死因：心血管疾病26%，恶性肿瘤，恶性肿瘤22%，感染，感染20%。 生存负相关因素：高生存负相关因素：高WBC、低、低Hb、高、高BVAS、肾功能不全、高龄。肾功能不全、高龄。l Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1036-43.l Flossman O, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:48894. 对照研究不同剂量糖皮质激素诱导缓解对照研究不同剂量糖皮质激素诱导缓解（0.5mg/kgd vs 1mg/kgd）及小剂量激素）及小剂量激素维持时间；（维持时间；（MAINTAIN和和PEXIVAS）; 血浆置换血浆置换治疗对肺出血治疗对肺出血是否有效？是否有效？（PEXIVAS 研究研究）；）；l Walsh M, et al. Clin Exp Immunol 2011; 164:6.
