1、生物制剂和类风湿关节炎的规范治疗与病程管理内容什么是RA的规范治疗？RA的治疗目标RA的治疗策略规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？更好的全面疾病控制更多生物制剂减停药机会2RA=类风湿关节炎什么是RA的规范治疗？ RA的治疗目标 RA的治疗策略3RA是一种什么样的疾病？一种主要影响手足小关节的对称性、炎症性、多关节性的关节炎在病程较晚阶段可能出现对称性的大关节受累常见软骨破坏和骨侵蚀，尤其是在类风湿因子阳性或抗环瓜氨酸蛋白抗体阳性的患者中滑膜炎未得到有效控制可导致严重残疾、功能丧失以及因血管加速硬化而带来的死亡率升高RA还具有类风湿结节、肺病、脉管炎、浆膜炎和眼病等系统性表现4Kelleys
2、 Textbook of Rheumatology, 9th ed.RA的病程特征：可逆的炎症和不可逆的关节破坏5病程时间严重程度关节破坏炎症病程时间严重程度临床缓解关节功能保护病程时间严重程度低疾病活动度不可逆功能障碍早期控制延误有效治疗RA的自然病程症状控制对疾病预后的影响荟萃分析结果显示：症状持续时间是实现持续停药缓解的独立预测因子症状持续时间每增加一周，就会显著降低达到停药缓解的机会van Nies JA, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Apr 9. Epub ahead of printERAS：早期类风湿关节炎研究（10年随访）BeSt：治疗策略研究（5年随
3、访）EAC：莱登早期关节炎诊治中心队列研究（10年随访）症状持续时间定义：从出现症状到开始治疗之间的间隔时间停药缓解的定义：停用DMARD的持续缓解疾病持续停药缓解症状持续时间与停药持续缓解的相关性影像学进展和疾病预后的关系一项对达到临床缓解*的RA患者为期2年的随访结果显示：影像学进展多数发生在2年内复发的患者中7Voskuyl AE, et al. Clin Exp Rheumatol 2006;24(Suppl. 43)S37-40SHS：van de Heijde改良的Sharp总评分相比基线的改变影像学进展定义：SHS5* 调整的ACR缓解标准：满足除疲劳以外的1981年ACR缓解标
4、准（详见附录1）SHS23 7 0510152025SHS5患者百分比（%）复发持续缓解维持缓解状态复发因此，RA的治疗目标是：缓解症状体征，抑制影像学进展，最大化身体机能的改善2012年ACR更新指南：“每个RA患者的目标都应该是低疾病活动度或缓解因为关节破坏很大程度上是不可逆转的，因此预防破坏也是一个重要目标数据显示，早期积极治疗能最大程度保护身体机能以及健康相关生活质量，并且降低工作相关的残疾。”2013年EULAR更新指南：“每个患者的治疗均应以达到缓解或低疾病活动度作为目标。”“由28个关节的疾病活动度评分所定义的缓解（DAS282.6）并不是一个充分严格的缓解定义因此，以良好临床预
5、后为目标的意思里明确包含了身体机能以及结构性改变上的良好预后”8Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Oct 25 doi:annrheumdis-2013-204573 epub ahead of printSingh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-39什么是RA的规范治疗？ RA的治疗目标 RA的治疗策略9尽早诊断和治疗可改善患者的长期预后10治疗延迟12周的RA患者在此后7年中的关节破坏更少SHS初次就诊后的时间（年）van der Linden MP, et al. Arthritis R
6、heum. 2010;62(12):3537-46患者数据来自荷兰莱登早期关节炎诊治中心（EAC）自1993至2006年间连续接诊的所有患者治疗延迟定义：从首次出现症状至患者接受专风湿专科医生诊治的时间SHS=van de Heijde改良的Sharp总评分治疗延迟12周的RA患者实现停药缓解的概率更高累计停药缓解率初次就诊后的时间（年）达标治疗：迄今为止最有效的治疗策略11Grigor C, et al. Lancet. 2004;364(9430):263-9* p0.0001良好应答定义：治疗后DAS1.2TICORA研究为一项随机单盲对照试验，共入组111例RA患者随机接受常规治疗或达
7、标治疗：常规治疗： 每3个月评估一次，但不以DAS作为治疗策略的指导标准，DMARD方案以单药序贯为主；达标治疗： 由同一名医生每月评估一次并计算DAS，如DAS2.4则按照预定规程升级治疗方案，同时对肿胀关节给予关节内激素注射，每次最多注射3个关节，总剂量最多120mg。-1.9-3.5-4-3-2-10常规治疗达标治疗DAS接受达标治疗18个月的患者疾病活动度降低幅度显著更大接受达标治疗18个月的患者产生良好应答及达成缓解的机会更高44168265020406080100良好应答率缓解率患者百分比（%）*生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（1）症状体征改善率优于传统方案12Breedve
8、ld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11PREMIER（52周）更高的症状体征改善率634628736246020406080100ACR20ACR50ACR70患者百分比（%）MTXADA+MTX*DE019 （52周）更高的症状体征改善率24105594223020406080100ACR20ACR50ACR70患者百分比（%）MTXADA+MTX* p=0.022, * p0.001*无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMI
9、ER）还是DMARD治疗效果欠佳的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（2）影像学抑制效果优于传统方案13Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11PREMIER更显著抑制影像学进展012345602652 mTSS时间（周）MTXADA+MTXDE019更显著抑制影像学进展* p0.001mTSS=改良的Sharp总评分*012302452 mTSS时间（
10、周）MTXADA+MTX无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（3）身体机能改善率优于传统方案14Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11PREMIER身体功能改善率更高1.50.71.50.4012基线52周平均HAQ-DIMTXADA+MTXDE019身体功能改善率更高1.481
11、.231.450.86012基线52周平均HAQ-DIMTXADA+MTX* p0.001HAQ-DI=健康评估问卷-残疾指数*无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗何时起用生物制剂治疗？2012年ACR更新指南中推荐的生物制剂治疗时机：立即使用病程：6个月疾病活动度：高预后不良因素：有MTX或DMARD联合方案治疗3个月效果不佳后使用病程：6个月低疾病活动度 + 预后不良因素，或中高疾病活动度DMARD单药序贯联合方案治疗共6个月效果不佳后使用病程：6个月疾病活动度：低预后不良因素：无15S
12、ingh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-39对于长病程患者而言早用生物制剂带来的获益更大16Jamal S, et al. Clin Rheumatol. 2009;28(4):413-9“尽管阿达木单抗对所有病程的RA均有效，但趋势显示它在病程较短患者中的临床、功能和影像学疗效更佳。”病程较短的患者临床获益更大* p3年生物制剂净获益ACR20ACR50ACR70-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10病程3年病程3年生物制剂净获益HAQ*-6-5-4-3-2-10病程3年病程3年生物制剂净获益TSSBEJSN对于早期患者而言生物
13、制剂积极治疗带来全面疾病控制17MTX-naive早期RA患者n = 1032n = 515n = 517阿达木单抗 + MTX安慰剂 + MTX治疗达标稳定低疾病活动度稳定低疾病活动度 定义：研究第22周和26周的评估中DAS28(CRP)均低于3.2Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):64-71OPTIMA研究 第一阶段026周对于早期患者而言生物制剂积极治疗带来全面疾病控制18OPTIMA研究 第一阶段026周初始接受阿达木单抗+MTX积极治疗的患者获得更全面的疾病控制Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Di
14、s. 2013;72(1):64-71HAQ-DI=健康调查问卷-残疾指数OPTIMA第二阶段研究还比较了早用生物制剂与延迟半年使用生物制剂的区别19第一阶段MTX-naive早期RA患者n = 1032n = 515n = 517阿达木单抗 + MTX安慰剂 + MTX026周2678周OPTIMA研究 第二阶段安慰剂+MTX组第一阶段治疗未达到稳定LDA的患者阿达木单抗 + MTX（ADA挽救治疗组）n = 348挽救治疗延迟26周治疗26周延迟26周治疗52周延迟治疗与早期治疗的比较52周78周26周Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub结果表明及时加用生
15、物制剂也能达到类似的疾病活动度改善20第26周未获得稳定低疾病活动度的患者及时加用阿达木单抗治疗可获得与初始使用阿达木单抗治疗类似的临床疗效，同时阿达木单抗挽救治疗组患者在添加阿达木单抗后获得的临床改善持续至第78周Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段同时及时接受生物制剂治疗患者的身体机能改善也类似21Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段第26周未获得稳定低疾病活动度的患者及时加用阿达木单抗治疗可获得与初始使用阿达木单抗治疗
16、类似的身体机能改善，同时阿达木单抗挽救治疗组患者在添加阿达木单抗后获得的功能改善持续至第78周0.720.7901初始ADA+MTX治疗26周延迟26周加入ADA治疗26周HAQ-DI均值ADA+MTX治疗26周后HAQ-DI水平类似ADA+MTX治疗26周后身体机能正常率类似身体机能正常：HAQ-DI0.544%36%0%20%40%60%初始ADA+MTX治疗26周延迟26周加入ADA治疗26周患者百分比%而且及时加用生物制剂也可有效抑制此后的影像学进展22第26周未获得稳定低疾病活动度的患者及时加用阿达木单抗治疗可阻止这类患者的进一步影像学进展。上图可见：26周至78周期间（加用生物制剂
17、）的影像学进展显著低于基线至第26周期间（传统治疗）的影像学进展。Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段但是早用生物制剂可避免不可逆的影像学进展23尽管第26周开始加用生物制剂之后，影像学进展得到了显著的抑制，但TSS的绝对值在经过为期1年的生物制剂治疗后也未明显下降，且显著高于初始26周生物制剂治疗后的水平。提示已经造成的关节破坏无法逆转。Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段尽管早期DMARD三联方案与生物制剂具有类似的临床
18、疗效24Moreland LW, et al. Arthritis Rheum. 2012;64(9):2824-35达标患者百分比%ACR20ACR50ACR706个月6个月在ACR反应率上DMARD三联方案与ETN+MTX类似ETN=依那西普IE = 直接采用MTX+ETN；IT = 直接采用MTX+HCQ+SSZ三联方案；SE = 从MTX上阶梯至MTX+ETN；ST =从MTX上阶梯至MTX+HCQ+SSZ三联方案在DAS28评分上DMARD三联方案与ETN+MTX类似在0102周的影像学进展上DMARD三联方案进展更显著但它无法像生物制剂一样有效地抑制影像学进展！25Moreland
19、 LW, et al. Arthritis Rheum. 2012;64(9):2824-35SHS6.55.44.14.877.34.86.2012345678IEITSEST基线102周0.641.6900.20.40.60.811.21.41.61.8IE+SEIT+STSHSP = 0.047ETN=依那西普IE = 直接采用MTX+ETN；IT = 直接采用MTX+HCQ+SSZ三联方案；SE = 从MTX上阶梯至MTX+ETN；ST =从MTX上阶梯至MTX+HCQ+SSZ三联方案小结RA的治疗目标是全面的疾病控制，即通过缓解症状体征，抑制影像学进展，从而最大化身体机能的改善RA的
20、治疗的核心策略是达标治疗达标治疗策略能帮助患者更好地实现疾病改善和缓解生物制剂在治疗达标率上显著优于传统方案尽早使用生物制剂能够帮助更多患者达到治疗目标延迟生物制剂治疗可能导致不可逆的影像学进展26规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？ 更好的全面疾病控制 更多生物制剂减停药机会27更早接受生物制剂治疗带来更好的长期预后28Keystone EC, et al. J Rheumatol. 2013;40(9):1487-97Keystone EC, et al. J Rheumatol. 2014;41(1):5-14PREMIER（10年）更多患者实现全面疾病控制DE019 （10年）更多患者
21、实现全面疾病控制无论是早期还是长病程患者，初始即接受阿达木单抗+MTX治疗的获益在10年后依然存在显著性13.09.626.717.801020304050DAS283.2HAQ-DI0.5mTSS0.5DAS282.6HAQ-DI0.5mTSS0.5患者百分比（%）MTXADA+MTX11.311.330.327.601020304050DAS283.2HAQ-DI0.5mTSS0.5DAS282.6HAQ-DI0.5mTSS0.5患者百分比（%）MTXADA+MTX规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？ 更好的全面疾病控制 更多生物制剂减停药机会29HONOR：长病程患者中的生物制剂停药30
22、Tanaka Y, et al. Ann Rheum Dis. 2013 epub年龄（岁）病程（年）TJC / SJCDAS28骨侵蚀评分60.78.98.7 / 7.25.4未提及患者基线（研究入组标准为中高疾病活动度MTX-IR患者）MTX-IR长病程RA患者ADA+DMARD（n=197）持续缓解*ADA+MTX（n=23）PBO+MTX（n=52）*持续缓解定义：DAS28缓解至少6个月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制剂，且MTX剂量稳定至少12周1年观察期达标率：38%75/197病程较短、身体机能较好以及疾病活动度较低的患者更容易达到停药标准*达标率：38%75/197达
23、到持续缓解的患者,如停用生物制剂1年,约半数患者维持临床缓解31Tanaka Y, et al. Ann Rheum Dis. 2013 epubMTX-IR长病程RA患者ADA+DMARD（n=197）持续缓解ADA+MTX（n=23）PBO+MTX（n=52）1年观察期75/197ADA停药1年与ADA持续治疗之间的疾病活动度比较*持续缓解定义：DAS28缓解至少6个月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制剂，且MTX剂量稳定至少12周OPTIMA第2阶段：早期患者中的修美乐停药研究32MTX-naive早期RA患者n = 1032n = 515n = 517阿达木单抗 + MTX安慰剂
24、 + MTXSmolen JS, et al. Lancet. 2013 epub阿达木单抗 + MTX（ADA挽救治疗组）第一阶段治疗达到稳定LDA的患者阿达木单抗 + MTX（ADA延续治疗组）n = 105安慰剂+ MTX（MTX延续治疗组）n = 112安慰剂+ MTX（ADA达标停药组）n = 102第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段达到LDA患者,停用生物制剂后多数患者维持临床缓解33第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段尽管在78周时ADA延续治疗组患者的临床疗效显著更高，但ADA停药组患者中的大部分在78周时依然维持了良好的临床应答；最初接受MT
25、X单药治疗并达成稳定LDA的患者在延续MTX单药治疗后临床应答也基本维持。ACR70反应率DAS28缓解率Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub早期积极治疗患者似乎具有更大的停药缓解优势34Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epubTanaka Y, et al. Ann Rheum Dis. 2013 epubHONOR（长病程）48%的停药患者维持临床缓解OPTIMA（早期）66%的停药患者维持临床缓解在达到停药标准#的长病程患者和早期患者中停用1年阿达木单抗治疗后的临床缓解维持情况8348020406080100ADA持续组AD
26、A停药组DAS28缓解率（%）8666020406080100ADA持续组ADA停药组DAS28缓解率（%）* p0.01#HONOR研究的停药标准为DAS28缓解至少6个月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制剂，且MTX剂量稳定至少12周；而OPTIMA研究的停药标准为研究第22周和26周的评估中DAS28(CRP)均低于3.2更重要的是达到LDA患者, 停用生物制剂后大多数患者未出现影像学进展35无影像学进展的患者百分比TSS相比基线的改变值P = 0.0185Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段78
27、8981020406080100MTX单药组ADA持续组 ADA停药组患者百分比%* MTX单药组指在MTX单药能够达到LDA的患者,继续用MTX治疗当然，值得强调的是持续生物制剂治疗依然是确保最大获益的方案36在78周时ADA延续治疗组中保持临床缓解和无影像学进展的患者比例更高Smolen JS, et al. Lancet. 2013 epub第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段8666020406080100ADA持续组ADA停药组DAS28缓解率（%）持续ADA+MTX治疗患者无影像学进展的患者百分比持续ADA+MTX治疗患者维持临床缓解状态86%89%78898102
28、0406080100MTX单药组ADA持续组 ADA停药组患者百分比（%）* MTX单药组指在MTX单药能够达到LDA的患者,继续用MTX治疗小结经过一段时间ADA+MTX治疗并达到稳定缓解或低疾病活动度状态后，停用ADA是一种可行的疾病管理策略对于追求最大化疾病改善的患者而言，维持ADA+MTX治疗仍是当前的最佳方案37总结RA的治疗目标是全面的疾病控制，即通过缓解症状体征，抑制影像学进展，从而最大化身体机能的改善RA的治疗的核心策略是达标治疗，而生物制剂能够使患者更快达标，由此避免留下不可逆的疾病状态停用生物制剂是一种可行的疾病管理策略，但前提是患者必须达到LDA并维持一段时间。维持生物制剂治疗则能确保患者获益的最大化38谢谢！39Page 6 参考文献出处40症状持续时间的定义停药缓解的定义（蓝色）症状持续时间每增加一周就会显著降低达到停药缓解的几率Page 4 Reference41附录1 ACR（ARA）1981年缓解标准至少连续2个月满足以下至少5条标准：1.晨僵时间不超过15分钟2.无疲劳3.无关节疼痛主诉4.无关节压痛或运动疼痛5.无关节或腱鞘软组织肿胀6.ESR（魏氏法）女性小于30 mm/h或男性小于20 mm/hPinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24(10)1308-15ESR=血细胞沉降速率42
