1、ANCA相关性血管炎ANCA相关性血管炎概述病因与发病机制病理临床表现实验室检查和辅助检查诊断鉴别诊断治疗概述在系统性血管炎中，有一组疾病其血清抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性，称为抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）。主要累及中小血管，临床常见类型有：显微镜下多血管炎（MPA），肉芽肿性多血管炎（WG），嗜酸性肉芽肿性多血管炎（CSS）。欧洲年发病率：WG 5-10/100万，MPA 6-8/100万，CSS 1-3/100万；我国发病呈逐渐增加趋势，和对疾病认识的提高有关，MPVWGCSS病因和发病机制本病病因未明，研究认为本类疾病的发生有可能是在某些遗传背景下由某些环境因素诱发
2、的。肉芽肿性多血管炎患者鼻腔粘膜中可以检测到金黄色葡萄球菌，且持续存在金葡菌的患者复发率较高。革兰阴性杆菌可诱发溶酶体膜蛋白抗体产生，可参与肉芽肿性多血管炎的发病。近年来研究表明，抗中性粒细胞胞浆抗体可与中性粒细胞及单核细胞中的颗粒结合或通过膜上Fc端结合，致溶酶体反应和大量自由基释放，而导致血管炎症或血管坏死。病理ANCA 相关性血管炎具有非免疫复合物性小血管炎的基本病理特征。光学显微镜下可见小血管节段性纤小血管节段性纤维素样坏死维素样坏死, 在急性期病变时常伴有中性粒细胞浸润与碎裂, 而病变静止期或慢性期则可见小血管壁纤维化而引起管腔狭窄。典型的 W G病理改变包括坏死、肉芽肿形成以及血管
3、炎。镜下可见小动脉、小静脉血管炎, 动脉壁或动脉周围, 或血管 ( 动脉或微动脉 ) 外区有中性粒细中性粒细胞浸润胞浸润, 在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉肉芽肿芽肿, 最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球。韦格纳肉芽肿肺部病变的特点是坏死性肉芽肿性肺部炎症, 偶尔可以是肺泡毛细血管炎。肾脏病变的特点是局灶性坏死和不伴免不伴免疫球蛋白及补体沉积疫球蛋白及补体沉积的新月体形成, 亦称为微量免疫复合物的肾小球肾炎。M PA 病理特征为小血管的节段性纤维样坏死,无无坏死性肉芽肿性炎, 在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上, 有多核白细胞和单核细胞的浸润多核白细胞和单核细胞的浸
4、润, 可有血可有血栓形成栓形成。病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道, 肾脏病理示局灶性、节段性肾小球炎, 并有新月体的形成。CSS典型的病理改变为:组织及血管壁大量的嗜酸嗜酸性粒细胞性粒细胞浸润; 血管周围的肉芽肿肉芽肿形成; 节段性纤维素样坏死血管炎。其中嗜酸性粒细胞浸润以及坏死性血管炎缺乏特异性, 亦可见于其他疾病, 如 W G 和结节性多动脉炎 ( PAN ), 典型的血管外的肉芽肿相对特异。临床表现可有发热、乏力、厌食、关节痛和体重减轻等全身症状。约有 90% 的患者可有肺部受累。咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状, 其他还有胸闷、气短以及肺内阴影。肾脏损害是本病的另一大特征, 多数患者出
5、现蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压等, 部分患者出现肾功能不全, 可进行性恶化致肾功能衰竭。但是极少数患者可无肾脏病变。约 70% 的患者可以出现神经系统受累, 最常见的为外周神经病变, 多为供应神经的血管发生血管炎导致缺血所致。外周神经病变最为常见的是多发性单神经炎, 各个神经受累的时间可不一致。皮肤可出现各种皮疹, 以紫癜及可触及的充血性斑丘疹多见。还可有网状青斑、皮肤溃疡、皮肤坏死、坏疽以及肢端缺血、坏死性结节、荨麻疹。消化系统：可有消化道出血、腹痛、肠穿孔。个别患者发生急性胰腺炎。实验室和辅助检查 患者在急性期常有明显的炎症反应指标异常。如血沉增快和 C 反应蛋白升高; 白细胞
6、、血小板升高, 贫血; 血清免疫球蛋白增高; 类风湿因子阳性。尿沉渣可出现镜下血尿 ( RBC 5 /高倍视野 ) 或出现红细胞管型。 c ANCA 对韦格纳肉芽肿有诊断意义且与其活动性有关, 90% 以上病情活动的韦格纳肉芽肿患者血清中出现 c AN CA, 病情静止时约 40% 的患者阳性。而 70% CSS患者可有 P ANCA 阳性。 80% 的 MPA 患者 ANCA 阳性, 其中约 60% 抗原是髓过氧化物酶阳性 (M PO ANCA ), 肺受累及者常有此抗体, 另有约 40% 的患者为抗蛋白酶 3阳性 ( PR3 ANCA )。X线检查WG患者胸片显示多发性病变，以下肺多见，病
7、灶呈结节样、粟粒样、局灶性浸润，可有空洞形成，具有迁移性，也可自行消失，系本病的特征。出现弥漫性毛玻璃样改变，肺透亮度下降，提示肺泡出血可能。MPA患者胸片及胸部CT在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，肺空洞少见。中晚期可出现肺间质纤维化。CSS患者胸片无特征性，多变性肺部阴影是其特点。诊断鉴别诊断治疗诱导缓解治疗维持缓解治疗共患病的治疗复发的诊治-诱导缓解治疗 激素联合环磷酰胺（CTX）的诱导治疗极大地改善这组以往为致死性疾病的生存率，从几十年前18个月生存率20%，到现在10年生存率75%。 目前，激素联合CTX仍是弥漫性AAV的标准诱导治疗方案。但长期口服CTX（24mgkg-
8、1d-1）存在一系列的CTX相关的短期、长期副作用。如感染、骨髓抑制、不育、心血管事件及肿瘤。为此，现在多采用间断静脉输注CTX（0.81.2g/m2），此方案减少CTX的累积剂量，WBC减少发生率低，诱导缓解率与口服CTX相似。 糖皮质激素（GC）在AAV的起始治疗中对于降低严重炎症反应十分重要。但GC在AAV的诱导缓解方案中的用量用法多种多样，包括起始剂量、减药方案各不相同。通常对于弥漫性AAV采用1.0g甲基强的松龙冲击3d，后续口服强的松1mg/kg。但对此方案的临床结果、合并症和副作用并无研究。有关GC的减量模式还缺乏很好的研究。最近RAVE研究，探索在6个月完全停止GC使用。 甲氨
9、蝶呤（MTX）用于早期系统性血管炎的诱导缓解也是有效的。NORAM研究显示， CTX（2mgkg-1d-1）与MTX（每周2025mg）的缓解率相似，但MTX组需要花更长时间达到缓解，特别是存在肺血管受累的患者。CTX组出现更多血细胞减少症。 吗替麦考酚酯（MMF）诱导缓解率不低于间断静脉给予CTX治疗，但MMF使用者复发率较高，还有待于长期随诊研究的资料。 血浆置换用于具有威胁生命的严重损伤的病例，此时需要迅速控制疾病，通过血浆置换可以清除循环致病因素以及一些凝血因子、细胞因子等。 B细胞清除治疗，目前已有双个随机对照试验（RAVE，RITUXVA）证明在WG及MRA的诱导缓解中利妥昔单抗（
10、RTX）与CTX同样有效。但这两个研究也显示RTX治疗的局限性，如无论年死亡率、复发率及副反应与CTX相比并无明显优势。因此，RTX使用的最佳方案仍有待探索。此外尚有RTX用于挽救治疗有效的个案报道。 静脉用丙种球蛋白 丙种球蛋白通过 Fc介导的免疫调节作用, 通过 Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成, 抑制 T 淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙种球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用, 剂量为 400 m g /( kg.d), 连用 5 7天。 免疫吸附治疗 应用特异性 ANCA 靶抗原结合到树脂上, 用于吸附患者血清中的相应
11、的 ANCA。该疗法的疗效有待进一步观察。维持缓解治疗 尽管目前AAV的诱导缓解率可达90%，但若无维持治疗，复发常见，尽管复发率及复发时间有很大的变异。故目前共识推荐连续免疫抑制剂维持治疗至少1824个月。一旦诱导缓解后，应换用低强度的免疫抑制剂治疗，以防止复发及与疾病复发相关的持续损伤的发生，但需平衡治疗的毒性和收益。 一旦诱导缓解成功，需给予18个月的硫唑嘌呤（AZA）（2mgkg-1d-1），这是标准的巩固维持方案。8.5年随诊研究显示，AZA维持缓解作用不劣于CTX。目前已进行一系列免疫抑制剂与AZA的比较研究，但无其它药物显示收益超过AZA。MTX可作为AZA的替代选择，有AZA相
12、同的疗效，但肾功不全患者应避免使用MTX。 有meta分析显示，长期低剂量GC可能显著改变疾病活动，减少复发。但长期使用GC与AAV病死率升高相关，因此在诱导缓解后及长期维持治疗时期使用GC的疗程及剂量仍有待研究。 生物制剂在AAV维持缓解治疗中的作用也有研究报道。前瞻随机对照试验MAINRITSAN，比较两种维持治疗方案的效果，即标准AZA与间隔固定输注RTX（每6个月输液500mgRTX，共18个月）方案，结果显示RTX优于AZA。RTX组复发率3.6%，而AZA组为27%。目前的研究显示，RTX抢先再治疗可能减少AAV患者的复发率。但最佳时间、剂量及疗程都有待于进一步探索，且长期反复使用
13、RTX的安全性也需要进一步观察。 磺胺甲恶唑（SMZ）对WG患者缓解持续的作用已有两个随机、安慰剂对照研究。SMZ治疗一般比较安全，通常有良好的耐受性。特别对于上呼吸道受累的患者及一些慢性葡萄球菌带菌者有益。共患病治疗 共患病是AAV患者死亡的重要原因。共患病可以是疾病的结果，也可以是治疗的结果。主要有感染、肿瘤和心血管事件。 感染是第一年死亡的主要原因(48%)，随后仍是主要死因之一（20%），其它还有心血管事件（26%）、肿瘤（22%）。感染是影响诱导缓解的主要问题，大剂量GC和CTX的使用是感染的高危因素。中性粒细胞减少症是感染的危险因素，多与CTX的使用有关。淋巴细胞减少症也是感染的高
14、危因素之一。有回顾性研究显示，应用GC和CTX治疗的患者中仅18%出现中性粒细胞减少症(1.5109/L)，而72%会出现一过性淋巴细胞减少症(0.31.0109/L)，其中重型达36%(0.3109/L)。重型淋巴细胞减少症严重感染的几率是1.00 ，而中度淋巴细胞减少症严重感染的几率是0.08。 已有研究显示AAV是静脉血栓形成的危险因素。与一般人群相比，AAV病人患脑血管疾病的风险高二到四倍，卒中也很常见。 AAV患者肿瘤的发生率一直很受关注。以往有报道AAV患者肿瘤发生率增高，但近来293例WG患者的病例对照研究未证实此结果。有关AAV患者治疗相关的肿瘤发生率有很好的研究，NIH观察队
15、列中，应用CTX的AAV患者膀胱癌10年发生率是5%，15年是16%，膀胱癌只发生在曾经有非肾小球血尿的患者，膀胱癌发生率与CTX累积剂量有关。AAV复发的诊治 复发的高危因素有非最佳强度的诱导治疗或过早撤用GC或免疫抑制剂。特异性ANCA可以独立预测复发，而不依赖疾病类型。PR3-ANCA阳性是高复发率独立预测因素。PR3-ANCA阳性的GPA患者更易复发，特别是肉芽肿病变累及上、下呼吸道，而无肾脏受累的患者具有高复发风险。 一些器官受累，如眼、耳、鼻、喉受累，有更高的复发风险。诱导缓解后ANCA持续阳性或ANCA滴度升高或慢性鼻部金葡菌感染也与复发相关。 一旦病情复发，需要根据复发的严重程度决定下一步治疗。首次诱导成功的方案仍可以作为一线治疗再使用，但如果复发不严重，短暂增加GC剂量（每天0.5mg/kg）可能控制病情。RAVE研究显示RTX对复发病例治疗优于CTX。
