1、2型糖尿病的药物治疗型糖尿病的药物治疗B-32型糖尿病的药物治疗型糖尿病的药物治疗口服降糖药的分类和应用口服降糖药的分类和应用胰岛素的分类和应用胰岛素的分类和应用糖尿病治疗模式的革新糖尿病治疗模式的革新在诊断为在诊断为2型糖尿病时，型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存糖尿病进程糖尿病进程正常正常代偿期代偿期糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗空腹血糖空腹血糖胰岛素分泌胰岛素分泌2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制Weyer C,et al. J Clin Invest. 1999;104(6):787-94口口服服降降糖糖药药分分类类针对胰岛素
2、不足的药物针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物 5、化学元素、化学元素 6、11-羟类固醇脱氢酶抑制剂羟类固醇脱氢酶抑制剂 针对葡萄
3、糖产生过多的药物针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂、糖异生抑制剂 3、葡萄糖促用剂、葡萄糖促用剂 4、糖原合成促进剂、糖原合成促进剂 5、糖原水解抑制剂、糖原水解抑制剂 6、胰高糖素抑制剂、胰高糖素抑制剂Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.口服降糖药物的作用位点口服降糖药物的作用位点葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物胃胃 -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂磺脲类和磺脲类
4、和氯茴苯酸氯茴苯酸双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物口服降糖药的选择原则口服降糖药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbAHbA1C1C）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）个体化（合理选择病人）胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道电压门控钙通道GGGGGG葡萄糖转运子葡萄糖转运子(Glut 2)GGGGGGGGGGGK+通道通道K +K+通道阻断通道阻断细胞膜建立极性细胞膜
5、建立极性SRK +相关产品资料磺脲类分类磺脲类分类第一代磺脲类第一代磺脲类 甲磺丁脲甲磺丁脲Tolbutamide, D860 氯磺丙脲氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类第二代磺脲类 格列本脲格列本脲(Glibenclamide,优降糖优降糖) 格列齐特格列齐特(Gliclazide,达美康达美康) 格列吡嗪格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵、瑞易宁美吡哒、优达灵、瑞易宁) 格列喹酮格列喹酮(Gliquidone,糖适平糖适平) 格列波脲格列波脲(Glibornuride,克糖利克糖利)第三代磺脲类第三代磺脲类 格列美脲格列美脲(亚莫利亚莫利)刺激胰岛刺激胰岛细胞分
6、泌胰岛素细胞分泌胰岛素, ,降低空腹和餐后血糖降低空腹和餐后血糖磺脲类降糖药的作用机理磺脲类降糖药的作用机理主要刺激胰岛主要刺激胰岛细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 与细胞膜上特异性磺脲类药物受体结合（第一、二代同140亚单位，第三代同65亚单位结合） 使K+通道关闭，膜电位改变钙通道开放，胞内钙含量升高，促使胰岛素分泌胰外效应胰外效应磺脲类降糖药的治疗效果磺脲类降糖药的治疗效果大多数大多数2型糖尿病开始治疗时有效型糖尿病开始治疗时有效空腹与餐后血糖均可降低空腹与餐后血糖均可降低HbA1c降低降低12%随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有每年约有
7、10%的患者失效的患者失效磺脲类的特点磺脲类的特点多用于胰岛功能尚存的非肥胖多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM可与多种可与多种OAD联合使用，近年有胰岛素联联合使用，近年有胰岛素联合使用的报道合使用的报道原发性失效原发性失效: 应用应用SU三个月三个月,血糖无明显下血糖无明显下降降继发性失效继发性失效: 使用使用SU至少一年至少一年,FBG曾经二曾经二次降至次降至8mmol/L以下以下,SU用至最大剂量用至最大剂量3个个月月, FBG10mmol/L, HbA1C9.5%临床常用的磺脲类口服降糖药临床常用的磺脲类口服降糖药 药药 物物 半衰期半衰期 (h) 峰值峰值 (h) 作用时间作用时间
8、(h) 日剂量日剂量(mg) 相对强度相对强度优降糖（格列苯脲）优降糖（格列苯脲） 24 4 2024 2.520 150美吡哒（格列吡嗪）美吡哒（格列吡嗪） 15 12 1214 2.530 100达美康（格列齐特）达美康（格列齐特） 615 36 1015 40320 15糖适平（格列喹酮）糖适平（格列喹酮） 1.5 23 46 15120 1克糖利（格列波脲）克糖利（格列波脲） 1.5 23 812 12.570.5 40亚莫利（格列美脲）亚莫利（格列美脲） 9 35 24 18 180去极化去极化Ca+KATP+Ca+65 kDa (格列美脲格列美脲)ATP 结合位点结合位点Kir 6
9、.2SUR 1140 kDa (传统磺脲类传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点不同的与磺脲类受体的结合位点格列美脲格列美脲 促进胰岛素的分泌促进胰岛素的分泌与其他与其他磺脲类磺脲类药物不同，药物不同，格列美脲与格列美脲与胰岛胰岛细胞细胞磺脲类受磺脲类受体体 的的 65kDa 亚单位结合亚单位结合Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90血浆内结合有格列美脲血浆内结合有格列美脲的的蛋白质蛋白质以游离形式存在的格列美脲以游离形式存在的格列美脲格列美脲的格列美脲的作用机制作用机制 99%游离格列美脲游离格列美脲 1%游离格
10、列美脲游离格列美脲 1%与与 细胞膜之细胞膜之SU受体受体结合，刺激胰岛素结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖分泌，降低血糖结合快，解离快结合快，解离快拟胰岛素作用，拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性增强胰岛素敏感性经肝脏代谢后经肝脏代谢后, ,由粪便由粪便(35%)(35%)和肾脏和肾脏(58%)(58%)双通道排泄双通道排泄半衰期长半衰期长Data on fileMuller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 191(2):267-77 格列美脲与结合受体的解离速度解离速度比格列本脲 快快 8 - 9倍倍010 20 30 40 50
11、60 70 80 90 分钟分钟格列美脲格列美脲格列本脲格列本脲10080604020结合的结合的 3H 磺脲类磺脲类 (%)格列美脲与受体的结合速度结合速度比格列本脲 快快 2.5 - 3 倍倍结合的结合的 3H磺脲类磺脲类 (最大最大 % )格列美脲格列美脲 格列本脲格列本脲0510 15 202530354045 分钟分钟806040201003H磺脲类与磺脲类与 - 细胞的细胞的解离解离动力学动力学与受体快速结合、迅速解离与受体快速结合、迅速解离快快 速速 起起 效、减效、减 少少 低低 血血 糖糖3H磺脲类与磺脲类与 - 细胞的细胞的结合结合动力学动力学生理性促胰岛素分泌生理性促胰岛
12、素分泌(mol/L)血糖浓度血糖浓度(mmol/L)胰岛素胰岛素分泌分泌量量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲血药浓度格列美脲血药浓度*分离分离的人胰岛的人胰岛格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平血糖浓度水平Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41有效降低有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究249例饮食不佳的例饮食不佳的2型
13、糖尿病（型糖尿病（FBG 151-300 mg/dL）患者）患者随机接受格列美脲随机接受格列美脲（123例）或安慰剂（例）或安慰剂（126例）治疗例）治疗22周周格列美脲格列美脲 1-8mg qd安慰剂安慰剂A1C空腹血糖空腹血糖餐后餐后2小时血糖小时血糖 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P0.001N=108P0.001N=117P0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100A1C (%)血糖血糖(mg/dL)格列美脲全面改善血糖水平格列美脲全面改善血糖水平A1C下降下降2.4%Schade DS
14、, et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41格列美脲格列美脲降低降低A1C，不增加体重，不增加体重与基线相比，与基线相比，A1C从基线的从基线的8.4%降至降至4个月时的个月时的7.1%和和18个月的个月的6.9%Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2003;61:13-930kg/m2*P=0.045，与基线相比4个月个月12个月个月18个月个月-1.4*-1.5*-1.7 *-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1 与 12个月相比， P=0.005*与基线相比，P0.001A
15、1C的平均变化（）的平均变化（）按按BMI分组，分组，A1C的平均变化（）的平均变化（）-1.8*-1.9*-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1-1.4*格列美脲格列美脲早期治疗阶段：早期治疗阶段：低血糖发生危险低低血糖发生危险低治疗第一个月治疗第一个月n=2891.75.0*格列美脲格列美脲116mg/天天格列本脲格列本脲1.2520mg/天天发生率发生率（）（）n=288*P=0.014Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996;28(9):426-9研究时间研究时间:1年年新一代的磺酰脲类降糖药新一代的磺酰脲类降糖药 每天一次，服用方便，不受进餐时间影响
16、每天一次，服用方便，不受进餐时间影响 双重作用，同时改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗双重作用，同时改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗 疗效卓越，全面控制空腹及餐后血糖疗效卓越，全面控制空腹及餐后血糖 节约胰岛素的分泌节约胰岛素的分泌 不增加体重不增加体重 低血糖更少低血糖更少 第三代磺脲，同时适用于非肥胖及肥胖第三代磺脲，同时适用于非肥胖及肥胖2型糖尿型糖尿病患者的一线治疗病患者的一线治疗Schade DS, et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41Mller G, et al. Diab Res. and Clin. Pract. 1995;28:S115-37Sonnenbe
17、rg GE,et al. Ann.Pharmacother . 1997;31:671-76非璜脲类促胰岛素分泌剂非璜脲类促胰岛素分泌剂与磺脲类药物结构完全不同与磺脲类药物结构完全不同作用机制：关闭作用机制：关闭KATP通道通道与磺脲类差别与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖发生率较低食物吸收后低血糖发生率较低控制餐后血游离脂酸水平的作用较强控制餐后血游离脂酸水平的作用较强细胞选择性较强细胞选择性较强单独或与双胍类
18、，单独或与双胍类， -葡萄糖苷酶抑制葡萄糖苷酶抑制剂剂联合联合瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈苯甲酸衍生物作用特点苯甲酸衍生物作用特点作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过高或过低的血糖均不利于药物作用的发挥与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌，因此，不导致细胞衰竭模拟胰岛素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小时内达峰值半衰期1小时左右，4小时后作用基本消失苯甲酸衍生物作用特点苯甲酸衍生物作用特点进餐时服药，可刺激胰岛素分泌，降低餐后血糖进餐时服药，可刺激胰岛素分泌，降低餐后血糖两餐之间给
19、药，不刺激胰岛素释放，但可保护胰岛两餐之间给药，不刺激胰岛素释放，但可保护胰岛细胞功能，控制全日血糖，减少并发症有重要意义细胞功能，控制全日血糖，减少并发症有重要意义苯甲酸衍生物代谢特点苯甲酸衍生物代谢特点通过肝内通过肝内P450肝药酶系统代谢成肝药酶系统代谢成3种无降糖活性种无降糖活性的代谢产物的代谢产物92%经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余8%经经过尿排泄过尿排泄缺点：缺点：可引起低血糖反应可引起低血糖反应与多种药物有相互作用与多种药物有相互作用病人依从性因每日多次服药而受到影响病人依从性因每日多次服药而受到影响双胍类双胍类降糖机制：降糖机制：胰岛素敏感性增
20、加；肝糖输出降低副作用：副作用：乳酸酸中毒；消化道副反应相关产品资料双胍类降糖药的作用机理双胍类降糖药的作用机理l 增强机体对胰岛素的敏感性增强机体对胰岛素的敏感性l 加强外周组织对葡萄糖的摄取加强外周组织对葡萄糖的摄取l 抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出l 减少肠道葡萄糖吸收减少肠道葡萄糖吸收l 不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌l 增加纤溶作用，抑制增加纤溶作用，抑制PAI-1产生产生二甲双胍的作用特点二甲双胍的作用特点以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂作用机制：抑制细胞表面浆细胞抗原作用机制：抑制细胞表面浆细胞抗原-1 (PC-1)
21、表达表达降低空腹及餐后作用皆效果显著降低空腹及餐后作用皆效果显著对血脂谱具有利影响对血脂谱具有利影响不增加体重，有轻度降体重作用不增加体重，有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖单用甚少引起低血糖降低降低PAI-1适用于适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗早期，及较后作联合治疗肥胖患者效果显著肥胖患者效果显著胃肠道不适胃肠道不适乳酸堆积乳酸堆积寡糖寡糖拜唐苹拜唐苹小肠细胞小肠细胞降糖机制：降糖机制：竞争性抑制 - -糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂副作用：副作用：主要为胃肠道作用主要为胃肠道作用 排气排气相关产品资料-糖苷
22、酶抑制剂：阿卡波糖特点糖苷酶抑制剂：阿卡波糖特点抑制抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖减轻餐后高血糖减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素减轻减轻细胞负担细胞负担单独应用不引起低血糖单独应用不引起低血糖不增加体重，反而可降低体重不增加体重，反而可降低体重阿卡波糖特点及进展阿卡波糖特点及进展可促进进餐后期可促进进餐后期(60240分钟分钟)肠道分泌肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲增加胰岛素敏感性，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显增加胰岛素敏感性，尤其对较早期、血糖控制较佳
23、者作用明显阿卡波糖可用于阿卡波糖可用于2型糖尿病的全过程型糖尿病的全过程 糖耐量减退期防止糖耐量减退期防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量型糖尿病，恢复正常糖耐量 早期、血糖升高较轻，早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效细胞功能尚可，单独用药奏效 较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂1996年在美国上市年在美国上市 1、阿卡波糖、阿卡波糖(Acarbose)：拜糖苹：拜糖苹 2、米格列醇、米格列醇(Miglibose) 3、伏格列波糖、伏格列波糖(Voglibose) ：倍欣：倍欣-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂商
24、品名商品名倍欣倍欣拜唐苹拜唐苹分类选择性双糖水解酶抑制剂多糖酶抑制剂化学名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose生产厂家日本武田德国拜耳片剂量0.2mg50mg作用机制选择性抑制双糖水解酶抑制多糖酶，双糖酶噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 针对胰岛素抵抗针对胰岛素抵抗Rosiglitazone（罗格列酮）（罗格列酮）Ciglitazone（环格列酮）（环格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）（吡格列酮）Troglitazone（曲格列酮）（曲格列酮）Englitazone （恩格列酮）（恩格列酮）噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-细胞细胞胰岛素分泌？胰岛素分泌？脂
25、肪细胞脂肪细胞噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类肝脏肝脏肝糖产生肝糖产生葡萄糖摄葡萄糖摄取取肌肉肌肉血浆血浆FFAFFA胰岛素敏感性胰岛素敏感性 =葡萄糖转化、葡萄糖转化、脂肪合成脂肪合成脂肪分解和脂肪分解和FFA排出排出脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂连素和脂连素和TNF-分泌分泌(?) ? ?降糖机制：激活PPAR-减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取副作用：头痛、乏力、腹泻部分患者体重增加，加重水肿可引起贫血和红细胞减少相关产品资料胰岛素增敏剂的作用机理胰岛素增敏剂的作用机理减轻外周组织对胰岛素的抵抗减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生减少肝内糖原异生促进外周组织胰岛
26、素引起促进外周组织胰岛素引起Glut4介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取激活激活PPAR-，后者为核转录因子，可调控多种影响糖脂，后者为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录代谢基因的转录噻唑烷二酮类药物的噻唑烷二酮类药物的作用特点作用特点95%经过肝脏代谢经过肝脏代谢药物半衰期在药物半衰期在1634小时左右，每日服药一次即可小时左右，每日服药一次即可可以降低空腹以及餐后血糖可以降低空腹以及餐后血糖使使HbA1C降低约降低约1%极少引起低血糖极少引起低血糖噻唑烷二酮类药物的副作用噻唑烷二酮类药物的副作用头痛、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用
27、，可出现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水肿可加重水肿可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少潜在的抗动脉粥样硬化形成作用潜在的抗动脉粥样硬化形成作用改善血脂谱改善血脂谱降低高血压降低高血压降低微量白蛋白尿降低微量白蛋白尿改善内皮功能改善内皮功能降低炎症标志物水平，如降低炎症标志物水平，如CRP降低降低PAI-1其他抗动脉粥样硬化形成的特性其他抗动脉粥样硬化形成的特性各种胰岛素的作用时间各种胰岛素的作用时间时间（小时）时间（小时）正规胰岛素，正规胰岛素，6-10 hNPH（中效低精蛋白锌胰岛素（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h 门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速
28、效），门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效）， 4-6 h甘精胰岛素甘精胰岛素, 24 h246810121416182022240长效胰岛素，16-20 hLepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.相对胰岛素作用相对胰岛素作用不同胰岛素的药效动力学不同胰岛素的药效动力学时间（小时）时间（小时）特慢效胰岛素锌悬特慢效胰岛素锌悬液液4.03.02.01.0024201612840 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/minm mmol/kg/minNPH胰岛素皮下注射胰岛素皮下注射Lepore M et al. Diabetes. 2000;4
29、9:2142-2148.1型糖尿病型糖尿病n20甘精胰岛素甘精胰岛素胰岛素泵胰岛素泵持续皮下输注持续皮下输注糖尿病的控制目标糖尿病的控制目标理想理想一般一般较差较差空腹血糖空腹血糖(mmol/L) 4.4-6.17.0 7.0 非空腹血糖非空腹血糖(mmol/L) 4.4-8.0 10.0 10.0HbA1C(%)6.5 6.5-7.57.5中国糖尿病防治指南7698HbA1 (%)10单一口服单一口服降糖药治疗降糖药治疗饮食和饮食和锻炼锻炼口服降糖药口服降糖药 联合治疗联合治疗口服降糖药口服降糖药+ 基础胰岛素基础胰岛素单一口服降糖药单一口服降糖药治疗剂量递增治疗剂量递增糖尿病病程糖尿病病程
30、 口服降糖药口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射保守的传统的阶梯式降糖治疗保守的传统的阶梯式降糖治疗HbA1 = 6.5%Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.HbA1 = 7%积极血糖控制：早期联合治疗积极血糖控制：早期联合治疗口服降糖药口服降糖药 + + 基础胰岛素基础胰岛素口服降糖药口服降糖药 + + 每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射饮食和饮食和锻炼锻炼单一口服单一口服降糖药治疗降糖药治疗单一口服降糖药单一口服降糖药治疗剂量递增治疗剂量递增口服降糖药口服降糖药 联合治疗联合治疗糖尿病病程糖尿病病程 7 76 69 98 8Hb
31、AHbA1 1 (%)(%)1010起效点起效点: :HbAHbA1 1=7%=7%HbAHbA1 1=6.5%=6.5%药物联合方案的选择药物联合方案的选择近期收益：血糖达标控制近期收益：血糖达标控制患者依从性等患者依从性等治疗成本、不良反应治疗成本、不良反应远期收益：致死、致残率下降远期收益：致死、致残率下降降糖药的选择降糖药的选择: : 有效性有效性1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S,
32、 et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis SA & Dimitriadis GD. J Exp Clin Endocrinol; 2001; 109 (Suppl. 2):S265S287.= 水平降低= 水平升高= 无明显作用胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂双胍类双胍类噻噻 唑唑烷二酮烷二酮对对 FPG/HbA1的作用的作用1对血浆胰岛素的作用对血浆胰岛素的作用1,2对胰岛素抵抗的作用对胰岛素抵抗的作用3对胰岛素分泌的作用对胰岛素分泌的作用4有效性有效性胰岛素胰岛素降糖药降糖药-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂降糖药的选用：安全性与耐受性降糖药的选
33、用：安全性与耐受性1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.= 单一治疗中不常见= 治疗相关的不良事件安全性和耐受性安全性和耐受性低血糖的危险性低血糖的危险性1,2体重增加体重增加1,2胃肠道副作用胃肠道副作用1乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒1水肿水肿3降糖药降糖药-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂双胍类双胍类噻噻 唑唑烷二酮烷二酮不同联合降糖疗法的不同联合降糖
34、疗法的评价标准、效果及安全性评价标准、效果及安全性非预后性指标非预后性指标 ( (临床及实验室临床及实验室) )血糖控制的程度血糖控制的程度空腹及餐后血糖控制空腹及餐后血糖控制HbAHbA1C1C持久稳定持久稳定对血胰岛素水平的影响对血胰岛素水平的影响对血脂谱的影响（对血脂谱的影响（TC、LDL-C、HDL-C、TG）对血游离脂肪酸的影响对血游离脂肪酸的影响联合降糖疗法的评价标准联合降糖疗法的评价标准对体重的影响对体重的影响低血糖低血糖发生率发生率严重程度严重程度器官损害的危险因子器官损害的危险因子尿白蛋白排量、血尿白蛋白排量、血PAI-1水平等水平等炎症因子炎症因子C-反应性蛋白反应性蛋白
35、(CRP)血基质金属蛋白血基质金属蛋白-9 (MMP-9)等等UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853 DeFronzo RA. Diabetes. 37:667, 1988. Saltiel J. Diabetes. 45:1661-1669, 1996. Robertson RP. Diabetes. 43:1085, 1994. Tokuyama Y. Diabetes 44:1447, 1995. Polonsky KS. N Engl J Med 1996;334:777.糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平空腹血糖空腹血糖细胞功能衰退细胞功能衰退餐后血糖餐后血糖糖尿病发病糖尿病发病葡萄糖葡萄糖(mg/dL)正常功能（正常功能（%）饮食运动饮食运动 胰岛素胰岛素双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂(11.1 mmol/L)(7.0 mmol/L)50100150200250300350050100150200250-10-5051015202530
