1、常用肿瘤标志物的临床意义肿瘤严重威胁人类健康和生命 全球因癌症每年死亡人数约600万 我国因癌症死亡数每年约130万 按目前趋势预测在2020年随全球人口达80亿，将有2000万新发癌症病人，每年死亡人数达1200万。 所以肿瘤的早期发现和早期诊断对肿瘤的预防和治疗至关重要。 定义 肿瘤标志物（TM）是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和/或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。TM存在于病人的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法测定，且对肿瘤的辅助诊断、鉴
2、别诊断、观察疗效、监测复法以及预后评价具有一定的价值。理想的肿瘤指标理想的肿瘤指标 高特异性高特异性 高灵敏度高灵敏度 组织特异性组织特异性 与肿瘤分型和病程有关与肿瘤分型和病程有关 与预后相关与预后相关 可靠的检测值可靠的检测值肿瘤标志物分类胚胎性，如AFP、CEA等糖类抗原，如CA19-9、CA72-4酶类，如ACP、同工酶等激素类，如hCG、CT等蛋白类，如本周氏蛋白基因类，包括促癌基因、抑癌基因等 Alpha-fetoprotein (甲胎蛋白、AFP) 1 是诊断肝癌灵敏度高和特异性好的肿瘤标志物是诊断肝癌灵敏度高和特异性好的肿瘤标志物 若若AFP大于大于500g/L持续持续4周，或
3、大于周，或大于200g/L持持续续8周，或由低浓度逐渐升高不降，在排除妊娠和周，或由低浓度逐渐升高不降，在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤基础上，即可诊断为肝细胞癌。生殖腺胚胎瘤基础上，即可诊断为肝细胞癌。 2 血清血清AFP异常升高可早于症状出现异常升高可早于症状出现68个月，个月，故血清故血清AFP的检测非常适合于肝细胞癌的普查。的检测非常适合于肝细胞癌的普查。 3 在生殖腺胚胎瘤、部分转移性肝癌，以及孕妇在生殖腺胚胎瘤、部分转移性肝癌，以及孕妇、肝炎和肝硬化，、肝炎和肝硬化，AFP的检测可呈的检测可呈升高升高 4 另有少部分（约另有少部分（约10%）的原发性肝癌患者）的原发性肝癌患者AFP检测始终
4、为阴性，或测定值升高不显著。检测始终为阴性，或测定值升高不显著。Carcinoembryonic antigen (癌胚抗原、CEA) 1 主要用于消化系统恶性肿瘤如结肠直肠癌主要用于消化系统恶性肿瘤如结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肝癌、胃癌等的诊断，、胰腺癌、胆管癌、肝癌、胃癌等的诊断，阳性率为阳性率为45-60%， 2 其它肿瘤如肺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌其它肿瘤如肺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、多种妇科恶性肿瘤等亦有一定的阳性检出、多种妇科恶性肿瘤等亦有一定的阳性检出率率 3 消化系统的某些良性病变如慢性萎缩性胃消化系统的某些良性病变如慢性萎缩性胃炎、溃疡病、结肠息肉、阻塞性黄疸、慢性炎、溃疡
5、病、结肠息肉、阻塞性黄疸、慢性肝炎和肝硬化以及肾功能不全等可使肝炎和肝硬化以及肾功能不全等可使CEA升升高高 4 吸烟和妊娠者吸烟和妊娠者CEA也可呈也可呈升高。升高。 Ferritin：铁蛋白铁蛋白1 血液血液系统和淋巴系统系统和淋巴系统肿瘤肿瘤: 如如急性白血病、何杰金急性白血病、何杰金氏病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等氏病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等，2 肺癌肺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、妇科恶性肿瘤等亦、胃癌、食道癌、结肠癌、妇科恶性肿瘤等亦有一定的阳性检出率，有一定的阳性检出率，3 对对AFP阴性的原发性肝癌的检出率达阴性的原发性肝癌的检出率达80%以上。以上。4 诊断诊断隐性缺铁性贫血的灵敏指
6、标隐性缺铁性贫血的灵敏指标。5 肝脏肝脏疾病如急、慢性肝炎、肝硬化患者有不同程度疾病如急、慢性肝炎、肝硬化患者有不同程度的升高的升高，6 各种各种非特异性炎症亦可非特异性炎症亦可使使Fer增高增高。 糖蛋白抗原糖蛋白抗原CA50 许多许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，恶性肿瘤患者血中皆可升高，如如66.6的肺癌、的肺癌、88.2的肝癌、的肝癌、68.9的胃癌、的胃癌、88.5的卵巢或子宫颈癌、的卵巢或子宫颈癌、94.4胰胰或胆管癌，或胆管癌， 其他其他如直肠癌、膀脏癌等皆有如直肠癌、膀脏癌等皆有70以上是升以上是升高的。高的。Beta-2-microglobulin (B2M) （2微球蛋白） 表
7、达在大多数有核细胞表面。表达在大多数有核细胞表面。 临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。 其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。疾病活动性有关。 水平高于水平高于4.0 mgL时，预示生存时间短，时，预示生存时间短，高于高于6.0mgL时，对化疗反应不敏感。时，对化疗反应不敏感。细胞角蛋白19 （CYFRA21-1） 细胞角蛋白细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值，是小细胞肺在肺癌诊断中有很大价值，是小细胞肺癌的重要标志物癌的重要标志物。 在在肺癌的
8、血清浓度阈值为肺癌的血清浓度阈值为22g/L，其敏感性、特异，其敏感性、特异性及准确性分别为性及准确性分别为577、919和和649。 从从组织学角度看，鳞癌的敏感性组织学角度看，鳞癌的敏感性 (765)较腺癌较腺癌(478)为高，也高于为高，也高于SCC对两者的诊断率对两者的诊断率。 细胞角蛋白细胞角蛋白19与与CEA联合应用，诊断非小细胞肺癌符合联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已可达到率已可达到78。鳞状细胞相关抗原鳞状细胞相关抗原(SCC) SCC是鳞状上皮癌的重要标志物。正常人是鳞状上皮癌的重要标志物。正常人血清水平血清水平2g/L。异常升高可见于宫颈鳞癌，。异常升高可见于宫颈鳞癌，2
9、1宫颈腺癌也有宫颈腺癌也有升高升高。 肺肺鳞癌有较高的阳性率，各家报告从鳞癌有较高的阳性率，各家报告从40-100不等不等，而小细胞肺癌阳性率则较低，而小细胞肺癌阳性率则较低(37)。 食道食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变化，且随肿瘤的分期呈现不同变化(20-80)。CA72-4CA72-4： CA72-4 CA72-4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量量6Uml， 异常异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性
10、较高，以胃癌的检测特异性较高，以6Uml为为 临界值临界值。 良性良性胃病仅胃病仅1者升高，而胃癌升高者比例可达者升高，而胃癌升高者比例可达426，如与，如与CAl9-9同时同时检测检测,阳性率可达阳性率可达56。 CA242 CA242： 增高增高： 恶性肿瘤：胰腺癌恶性肿瘤：胰腺癌68%-79%，结肠癌，结肠癌55%-85%，胃癌，胃癌44%，卵巢癌、子宫癌、肺癌、头，卵巢癌、子宫癌、肺癌、头颈部肿瘤颈部肿瘤。 非恶性肿瘤：结肠、胃、肝、胰腺和胆道疾非恶性肿瘤：结肠、胃、肝、胰腺和胆道疾病病。 在良性消化道疾病中在良性消化道疾病中CA242的优越性表现在的优越性表现在假阳性率低。假阳性率低
11、。CA 15-3 乳腺癌患者乳腺癌患者3050%增高有转移灶者增高可增高有转移灶者增高可达达80。当。当CA15-3100u/ml时，可认为一定时，可认为一定有转移，发现癌转移的敏感性比临床发现转移有转移，发现癌转移的敏感性比临床发现转移可早几个月。可早几个月。 其它恶性肿瘤：肺癌、卵巢癌等。其它恶性肿瘤：肺癌、卵巢癌等。 非恶性肿瘤疾病：良性乳腺疾病和卵巢疾病非恶性肿瘤疾病：良性乳腺疾病和卵巢疾病等等CA 125 1、恶性肿瘤是上皮卵巢癌的主要标记，对卵巢、恶性肿瘤是上皮卵巢癌的主要标记，对卵巢肿瘤复发的早期诊断比临床提前几个月即出现浓肿瘤复发的早期诊断比临床提前几个月即出现浓度升高；度升高
12、； 2 、其他恶性肿瘤：乳腺癌胰腺癌、肝癌、胃癌其他恶性肿瘤：乳腺癌胰腺癌、肝癌、胃癌、胆道癌、肺癌、子宫内膜癌、直结肠癌等。、胆道癌、肺癌、子宫内膜癌、直结肠癌等。 3、非恶性肿瘤、非恶性肿瘤: 女性盆腔炎、子宫女性盆腔炎、子宫内内膜异位症膜异位症、子宫肌瘤、慢性肝炎。肝硬化、慢性胰腺炎。、子宫肌瘤、慢性肝炎。肝硬化、慢性胰腺炎。CA 19-9 恶性肿瘤：消化道肿瘤明显增高。胰腺癌、恶性肿瘤：消化道肿瘤明显增高。胰腺癌、肝、胆系癌、胃癌、结直肠癌的肝、胆系癌、胃癌、结直肠癌的CA19-9水平分别水平分别为正常值的为正常值的683、535、279和和115倍，阳性率以倍，阳性率以胰腺癌最高。其
13、它恶性肿瘤如卵巢癌、淋巴瘤、胰腺癌最高。其它恶性肿瘤如卵巢癌、淋巴瘤、胃癌、肝癌、食管癌、乳癌的阳性率均胃癌、肝癌、食管癌、乳癌的阳性率均30% 。 非肿瘤性疾病：慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、非肿瘤性疾病：慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、肾功能不全、糖尿病、胆囊炎、卵巢囊肿、子宫肾功能不全、糖尿病、胆囊炎、卵巢囊肿、子宫内膜异位征、消化道出血。内膜异位征、消化道出血。CA19-9增多往往是低增多往往是低浓度的或一过性的，与浓度的或一过性的，与AFP、CEA等联合检测对等联合检测对胃肠道肿瘤的诊断效果更好。胃肠道肿瘤的诊断效果更好。Calcitonin（降钙素，CT） 是由甲状腺滤泡细胞C细胞合成、
14、分泌的一种单链多肽激素，其功能是协助调节血钙水平 在甲状腺髓质癌时，CT明显升高，这是少有的可以用于辅助早期诊断的肿瘤标志物 由于甲状腺髓质癌常常有一定遗传倾向，所以CT测定可以作为具有家族史的高危人群的早期筛查项目 其它癌症、特别是肺癌可以分泌CT，但一般不用此项目作为这些癌症的随访Human chorionic gonadotropin (人绒毛膜促性腺激素、HCG) 在睾丸癌和妊娠滋养层肿瘤及原发性绒（毛）膜癌时，血液HCG可明显升高 在男性胸腔（纵隔）肿瘤，如果来源于睾丸癌相同细胞（纵隔生殖细胞肿瘤）时，此生物标志也会明显升高 在某些情况下，此生物标志升高可提示癌症的存在。如妇女妊娠结
15、束后，子宫大并伴随此生物标志升高，是癌变的信号 男性出现睾丸增大或胸腔肿物，并伴随HCG升高，也提示恶性肿瘤的存在Neuron-specific enolase (神经元特异烯醇化酶、NSE) NSE主要作为小细胞肺癌的生物标志 在小细胞肺癌，NSE用于随访小细胞肺癌病人优于CEA，而其它癌症患者则不如CEA 此生物标志在神经内分泌性肿瘤中也可升高，多数神经内分泌性肿瘤为良性肿瘤Prostate-specific antigen (前列腺特异抗原PSA) PSA是目前用于癌症早期诊断的唯一生物标志，对前列腺癌特异。因此ACS推荐此实验用于前列腺癌诊断 当用于癌症筛查时，多数医生认为当PSA低于
16、4 ng/ml 时可排除前列腺癌，而大于10 ng/ml时，则高度提示前列腺癌的可能 在4-10之间的灰色区，建议进行前列腺活检。如果PSA大于20 ng/ml ，说明癌症已经扩散，已丧失治疗机会 老年男性伴随年龄增长，PSA有升高趋势，前列腺增生也可导致PSA升高，因此，当PSA在4-10之间时，测定游离PSA可进一步辅助诊断Prostate-specific antigen (前列腺特异抗原PSA) PSA进入血液循环，部分与循环蛋白结合、而另一部分游离，当游离部分增加时，前列腺癌的可能性降低。当F-PSA/PSA大于25%时，可排除前列腺癌，当低于15%时有20%癌变几率，如果低于10%
17、时，癌变可能性明显提高，可达30-60% PSA对于患者随访具有重要价值，当患者手术或放射治疗后，PSA水平的再次升高提示癌症复发 根治术后，PSA水平应降至0TM浓度变化对肿瘤的疗效判断 恶性肿瘤治疗后TM浓度的变化与疗效之间有一定的相关性。治疗前后TM的浓度变化常常表现为三种情况： 治疗后TM下降到参考范围，提示肿瘤治疗有效。 TM浓度虽有降低，但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和/或肿瘤转移。 TM浓度下降到参考范围一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。联合检测原则 同一种肿瘤或不同类型的肿瘤可有一种或几种TM异常；同一种TM可在不同的肿瘤中出现。为提高TM的辅助诊断价值和确定
18、何种TM可作为治疗后的随访监测指标，可进行联合检测，但联合检测的指标需要经过科学的分析、严格筛选。对测定TM的实验室的指导原则 实验室必须使用国家有关机构批准的仪器和试剂，做好室内质控和参加室间质评，以保证实验结果的准确性、重复性和可比性。 使用不同方法、不同试剂测定同一种TM时，其结果可能出现差异。为此同一患者在治疗前后及随访中，应采用同一种方法和试剂；在更换检测方法和试剂时，应作比对。 临床医学实验室工作者应了解TM的方法学评价，并积极参加对TM的评估和临床应用研究。肿瘤标志物变化的解释 如化疗、放疗或手术后立即测定肿瘤标志物浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致 化疗、放疗或手术后肿瘤标志物重新恒定升高，可能表示治疗无效，应尽可能改用其它治疗方式试剂的使用 同一病人在使用不同试剂盒有时结果差异极大，原因是： 使用的抗体抗同一抗原的不同位点 即使同一抗体也可能抗原的异质性（如原发肿瘤转移后，失去原有抗原性而停止分泌原有的肿瘤抗原）或基质的影响 在疗效评价中造成肿瘤缓解或进展的假象（尤其出现在使用前一种试剂盒测定的值作为后一种试剂盒测定的参考值） 当使用新试剂盒时应对病人样品进行23次对照测定
