1、1; 29 March 2015 PAH Where do we stand in 2015? 武汉亚洲心脏病医院武汉亚洲心脏病医院 先心病中心 张刚成 2; 29 March 2015 第第5届肺高压国际研讨会届肺高压国际研讨会 : PH进展的影响因素进展的影响因素 在适当的遗传背景下，基因表型与病理生理学损伤的相互作用，可能放大PH的严重程度，通常伴随着更深层次的重塑和更糟糕的临床预后 Tuder RM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D4-12. 时间 肺血管功能异常的严重程度 遗传非易感性 病毒 炎症 缺氧 药物/毒素等 遗传易感性 表型改变 3;
2、 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会 : PH的改良分类法 1. 肺动脉高压 1.1 特发性PAH 1.2 遗传性PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 未知 1.3 药物和毒素诱导的 1.4 相关因素的 1.4.1 结缔组织疾病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉阻塞性疾病和或肺毛细血管瘤 1 新生儿持续性PH (PPHN) 2. LHD导致的PH 2.1 左室收缩功能异常 2.2 左室舒张功能异常 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/
3、获得性左心流入道/流出道梗阻 3. 肺病和或缺氧导致的PH 3.1 COPD 3.2 间质性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气障碍 3.6 慢性高原病 3.7 发育不良性肺病 4. CTEPH 5. 多因素机制不明的PH 5.1 血液病：慢性溶血性贫血, 骨髓增生性疾病, 脾切除 5.2 系统性疾病: 结节病, 肺组织细胞病, 淋巴管肌瘤病 5.3 代谢性疾病: 糖原储积症, 戈谢病, 甲状腺疾病 5.4 其他: 肿瘤压迫, 纤维素性纵膈炎, 慢性肾衰, 节段性PH Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol
4、2013; 62:D34-41. COPD: 慢性阻塞性肺病; CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; LHD: 左心疾病; LV: 左心室 4; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会 : PAH-CHD的最新临床分类 PAH-CHD的临床分类的临床分类 艾森曼格综合征 包括存在心脏内外的大缺损引起的体 -肺分流，并随着时间逐渐进展为严重的 PVR升高，及反向分流（肺-体分流）或双向分流；紫绀，继发性红细胞增多症，通常累及多个脏器 左向右分流 ?可以纠正的* ?不可以纠正的 包括中到大的缺损； PVR轻度至中度升高；体肺分流仍然存在，但紫绀不是特征性表现 PAH同时伴随CHD 存在
5、轻微心脏缺损的情况下， PVR明显升高，即心脏缺损本身不能够导致 PVR升高；临床表现与IPAH极相似。禁忌缺损修补。 术后PAH 修补CHD后，PAH可能在术后立即持续存在，或在术后几个月或数年复发出现，即使没有严重的术后血流动力学表现。临床表现通常凶险。 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41. *可以通过手术或血管介入术矫正。CHD: 先天性心脏病; IPAH: 特发性PAH; PVR: 肺血管阻力 5; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会 : PAH的血流动力学定义 PAWP 15 mmHg 平均PAP
6、 25 mmHg PVR 3 Wood units PAP: 肺动脉高压; PAWP: 肺动脉楔压; PVR: 肺血管阻力 PH的定义 PAH的定义 平均PAP 25 mmHg Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50. 6; 29 March 2015 是 是 第5届肺高压国际研讨会 : PAH的诊断 Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50. 症状，体征，提示肺高压的病史 考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病） 超声心动图符合肺高压表现? 不太可能是PH 病史，体
7、征，风险因素，ECG， X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT 考虑其他原因或复查 确诊心脏或肺部疾病? 没有严重PH/RV功能障碍的征象 有严重PH/RV功能障碍 的征象 V/Q扫描 不符合（unmatched）灌注缺损? 治疗潜在疾病 转诊给肺高压专家中心 可能是CTEPH CT血管造影，RHC加PA (PEA专家中心) RHC mPAP 25 mmHg, PAWP 15 mmHg, PVR 3 Wood units 可能是PAH 特殊诊断学检查 考虑其他原因 是 否 否 是 否 是 否 CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; DLCO: 一氧化碳弥散量; ECG: 心
8、电图; HR-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺动脉压; PA:肺动脉造影; PAWP: 肺动脉楔压; PEA: 肺动脉内膜切除术; PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心导管; RV: 右心室; V/Q: 通气/灌注比 7; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会： PAH 筛选建议 关于筛查PAH高危人群的推荐意见高危人群的推荐意见 对于没有症状的、伴有SSc类疾病的患者，推荐每年筛查PAH 筛查应包括两个步骤，第一个阶段是临床评估，如果发现异常，则进行超声心动图检查，并考虑行RHC 对于伴SSc的患者，筛查项目应该是科学方案或者登记研究的一个组成部分（如果可能） 对于
9、伴SSc和其他CTD且有肺高压的临床症状和体征的患者，应进行RHC评价 Adapted from Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50. *Coghlan JG, et al. Ann Rheum Dis 2013; 73:1340-9. CTD: 结缔组织疾病; DLCO: 一氧化氮弥散度; RHC: 右心导管; SSc:系统性硬化症 8; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会： 提高治疗目标的标准 变量 推荐值 FC I 或 II 超声/CMR 右室大小和功能正常/接近正常接近正常 血液动力学 右室功能正常 (
10、RAP 2.5 to 3.0 l/min/m2) 6MWD 380 至 440 m; 年轻患者尚不积极 CPET 最高耗氧量 15 ml/min/kg EqCO2 45 l/min/l/min BNP 水平 正常 ?单个参数并不是可靠的预后指标，需综合考虑多个指标，方可准确预测远期结果 6MWD: 六分钟步行距离; BNP: 脑钠肽; CI: 心脏指数; CMR: 心脏核磁共振; CPET: 心肺运动功能检查; EqCO2: CO2通气当量; FC功能分级; RAP: 右房压力 ; RV: 右室; VO2: 耗氧量 9; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会 : 临床实践中使用的
11、变量 ?建议考虑多个指标 ?来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标 变量 基线时的预后意义 随访时的预后意义 运动耐量: 功能分级 (FC) 6分钟步行距离 (6MWD) 峰氧耗 (峰值VO2) + + + + 血流动力学: 右房压 (RAP) 平均肺动脉压 (mPAP) 肺血管阻力 (PVR) 心输出量 (CO)/心脏指数 (CI) 混合静脉血氧饱和度 (SvO2) + + + + + + + + + 超声心动图变量: 三尖瓣环收缩期运动幅度 (TAPSE) 右心室应变 右心房面积 心包积液 + + + + Adapted from McLaughli
12、n VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81. 表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访） (+ = 一项研究, + = 两项研究, + = 三项研究, + = 四项或更多项研究). 10; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会 : 临床实践中使用的变量 变量 基线时的预后意义 随访时的预后意义 生物标记物生物标记物: 脑钠肽/N末端B型脑钠肽前体 (BNP/NT-proBNP) 肌钙蛋白 尿酸 C反应蛋白 (CRP) 动脉二氧化碳分压 (PaCO2) + + + + + + + MRI参数: 每搏指数 右室舒张末期容
13、积指数 左室舒张末期容积 右室射血分数 右室面积变化分数 + + + + + + Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81. ?建议考虑多个指标 ?来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标 表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访） (+ = 一项研究, + = 两项研究, + = 三项研究, + = 四项或更多项研究). 11; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会 : 终点分类（根据证据水平） 证据 1级: 真正的临床疗效指标 2
14、级: 经过验证的替代指标 (某种特定的疾病病情下，或某类干预的情况下) 3级: 未经过验证的替代指标，虽然已经有合理的理由认为可以用来预测临床获益 (在某种特定的疾病病情下，或某类干预的情况下) 4级: 与生物活性相关联的指标，但是没有确认水平升高 Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72. 全因死亡和患病率及死亡率终点 6MWD的改变不作为已经得到验证的替代指标，可以分类为 3级或4级 6MWD: 6分钟步行距离 12; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会: 循证医学的治疗原则 一般措施和支持疗法一般措施和支持疗法 Ga
15、li N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72. 在医疗人员的监督下进行运动训练在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A) 社会心理支持(I-C) 避免过度激烈的躯体活动 (I-C) 避免妊娠 (I-C) 流感和肺炎球菌免疫接种 (I-C) 一般措施和支持疗法 口服抗凝剂: ?IPAH, 遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH (IIa-C) ?APAH (IIb-C) 利尿剂 (I-C) 吸氧 (I-C) 地高辛(IIb-C) 专科转诊 (I-C) 急性血管反应性试验 (对于IPAH为I-C级) (对于APAH为IIb-C级) 开始使用获得批准的
16、 PAH用药 血管反应性阴性 FC I-III CCB (I-C) 持续阳性 (FC I-II) 持续使用CCB 否 血管反应性阳性 是 APAH: 疾病相关的PAH; CCB: 钙通道阻滞剂; FC: 功能分级; IPAH: 特发性PAH 13; 29 March 2015 获得批准的获得批准的PAH治疗方法治疗方法 波生坦 (Tracleer) 2001 美国2002 欧洲 依前列醇i.v. (Flolan) 1995 美国 2001 欧洲 曲前列尼尔 i.v.或 s.c. (Remodulin) 2002 美国 2005 欧洲 2013 Macitentan? (Opsumit) 曲前列
17、尼尔口服制剂? (Orenitram) 美国 Riociguat? (Adempas) 伊洛前列素吸入剂 (Ventavis) 2004 美国 2003 欧洲 伊洛前列素i.v. (Ilomedin) 仅在新西兰获得批准 2010 2015 2005 1995 2000 2009 曲前列尼尔吸入剂? (Tyvaso) 他达拉非 (Adcirca) 西地那非(Revatio) 2005 贝前列素(Careload?) 2007 安立生坦 (Letairis 美国; Volibris 欧洲/加拿大) 2007 美国 2008 欧洲 依前列醇i.v. (Veletri 美国和欧洲; Caripul
18、加拿大和意大利; 依前列醇ACT 日本) 2012 美国, 瑞士* & 加拿大 2013 日本 14; 29 March 2015 药物治疗进展药物治疗进展 Adapted from Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36. Prostacyclin receptor agonists 前列腺素受体激动剂 Pre-pro-ET ? pro-ET ET-1 Vasoconstriction Proliferation 血管收缩增殖 ETA ETB Endothelin receptor antagonists (ERA) ET受体拮抗剂
19、L-精氨酸L-瓜氨酸 Vasodilation Anti-proliferation 血管扩张抗增殖 cGMP Phosphodiesterase 5 inhibitors (PDE-5i)磷酸二酯酶抑制剂 (PDE-5i) VasodilationAnti-proliferation 血管扩张抗增殖 cAMP PGI2 NO Endothelin (ET) pathway 内皮缩血管肽（ ET） Prostacyclin (PGI2) pathway 前列环素（ PGI2 ） Nitric oxide (NO)-cGMP pathway NO- cGMP 花生四烯酸? 前列环素PGI2 sG
20、C GMP + + sGC 刺激物 sGC: 可溶性鸟苷酸环化酶 ; cAMP: 环腺苷酸 ; cGMP: 环鸟苷酸 IP 受体 马西替坦 利奥西胍 Selexipag 15; 29 March 2015 药物治疗进展药物治疗进展 治疗观念改变：已有产品注重长期效果治疗观念改变：已有产品注重长期效果 改良产品：长效化，安全化，方便化 ? 长效化：曲前列尼尔，马西替坦 ? 安全化：马西替坦 ? 方便化：曲前列尼尔口服剂型 新靶点药物 ? NO途径：鸟苷酸环化酶刺激剂Riociguat ? 前列环素途径：IP受体刺激剂Selexipag 其它途径药物 ? Rho激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂 16;
21、 29 March 2015 Riociguat PATENT-1；CHEST-1 New Engl Med 2013 ；369（4）：330 340 New Engl Med 2013 ；369（4）：319 329 17; 29 March 2015 Macitentan( 马西替坦) 阻断ER作用比波生坦强10倍，时间长2倍 优化物理化学性质 ,促进渗入组织 对比波生坦，临床活体疗效更好 对胆盐排出泵无阻断作用 1.Bolli M, et al. J Med Chem 2012; 55:7849-61. 2.Iglarz M, et al. J Pharmacol Exp Ther 20
22、08; 327:736-45. 3. Gatfield J, et al. PloS One 2012; 7(10):e47662. 4. Iglarz M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:A6445. 5. Iglarz M, et al. Eur Respir J 2012; 40: Suppl. 56:717s. 6. Treiber A, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014; 350:130-43. 7. Bruderer S, et al. AAPS J 2012; 14:68-78. 8. Din
23、gemanse J, et al. Expert Opin Drug Saf 2014; 13:391-405. 18; 29 March 2015 Macitentan SERAPHIN研究:以患病/死亡事件为一级联合终点 发病或死亡事件的首次时间 6分钟步行距离至少减少15%， 每日测试每日测试2次 PAH恶化症状，必须包括： ? FC增加，或 ? 右心衰竭征象或症状 需要采用新的PAH疗法： ? 口服或吸入前列腺素药物口服或吸入前列腺素药物 ? 口服PDE-5抑制剂 ? 研究药物终止后ERA治疗 ? 静脉注入利尿剂 和 和 全因死亡 BAS 肺移植 开始注入 i.v. 或 s.c. 前列
24、腺素 或 OR Other worsening of PAH PAH其他恶化情况 Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 6MWD: 分钟步行距离; ERA: 内皮素受体拮抗剂; FC: 功能分级; PDE-5:磷酸二酯酶-5 或 或 或 19; 29 March 2015 242 208 187 171 155 91 41 马西替坦 10 mg 250 188 160 135 122 64 23 安慰剂 治疗时间治疗时间 （月） 马西替坦 10 mg 安慰剂 病危患者 0 0 20 40 80 100 60 12 18 24 30 36
25、 6 Patients without an event (%) 服用马西替坦，患病率 /死亡率（联合终点）降低 45% （危险率 0.55; p 0.001 ） Macitentan SERAPHIN研究:以患病/死亡事件为一级联合终点 20; 29 March 2015 Macitentan SERAPHIN研究二级联合终点：PAH/HPAH住院治疗致死 0 0 20 40 80 100 60 12 18 24 30 36 6 Macitentan 10 mg Placebo Patients without the event (%) 治疗时间 （月） 242 203 183 166 1
26、52 86 39 马西替坦10 mg 250 188 155 132 119 62 22 安慰剂 Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 服用马西替坦， PAH/ HPAH住院治疗死亡率的风险降低 50%（联合终点） （危险率 0.50; p 0.001） 病危患者 21; 29 March 2015 Selexipag ：GRIPHON 治疗17周，PVR降低30.3%， 6MWD增加24.2m Eur Respir J 2012; 40: 874880 22; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会： 循证医学的治疗原则
27、获得批准的初始 PAH治疗药物 推荐级别 (证据级别*) FC II FC III FC IV I (A or B) 安立生坦 波生坦 Macitentan? Riociguat? 西地那非 他达拉非 安立生坦，波生坦 依前列醇 i.v. , 伊洛前列素吸入剂, Macitentan? Riociguat?, 西地那非, 他达拉非, 曲前列尼尔s.c., 吸入剂? 依前列醇 i.v. IIa (C) 伊洛前列素i.v.? 曲前列尼尔 i.v. 安立生坦，波生坦, 伊洛前列素吸入剂和i.v.? Macitentan?, Riociguat?, 西地那非, 他达拉非, 曲前列尼尔 s.c., i.
28、v., 吸入剂? IIb (B) 贝前列素? IIb (C) 初始联合治疗 初始联合治疗 *证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(FC) ?获得批准的仅有: FDA批准(macitentan, riociguat, 曲前列尼尔吸入剂); 新西兰批准 (伊洛前列素i.v.); 日本和南韩(贝前列素) ?EMA的CHMP审批获得正面意见* Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72. 23; 29 March 2015 第5届肺高压国际研讨会：循证医学的治疗原则届肺高压国际研讨会：循证医学的治疗原则 联合治疗和干预措施 临床疗效不充分 序贯
29、联合疗法 (I-A) ERAs 前列腺素类 PDE-5i 或sGCS + + 获得批准的PAH初始治疗药物 + 转诊行肺移植 (I-C) 考虑是否适合肺移植 BAS (IIa-C) 最大治疗剂量的 临床疗效不充分 BAS: 球囊房间隔造口术; ERA: 内皮素受体拮抗剂; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制剂; sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 24; 29 March 2015 结语结语 ?已经提出了最新的肺高压临床分类，现在既适合成人也适合儿童患者 ?新的PAH的血流动力学定义，现在包括PVR在内 ?已经提出了新的筛查SSc患者的推荐意见，包括使用两个步骤的DETECT筛选原则 ?已经更新了治疗目标，还需要分析多个目标，以便与前面强调的长期结局联系起来 ?提供了最新的治疗原则： 1. 强调了以RCT患病率和死亡率作为一级终点评估的药物，或证明可降低全因死亡率的药物； 2. 单一疗法不见效的患者建议采用序贯联合治疗 PVR: 肺血管阻力; RCT: 随机对照试验; SSc: 系统性硬化症 25; 29 March 2015 感 谢 聆 听 !
