1、低血糖：3.0还是3.9？ 2017ADA指南解读1 目 录2017年ADA指南关于低血糖内容的更新来自Joslin研究提示，解读为何ADA指南做出关于低血糖的更新从指南到临床实践，如何更好诊治低血糖血糖管理过程中，如何选择更好药物以达到疗效和降低低血糖双收益2过去ADA的低血糖界定值3.9mmol/L只是在美国承认并使用，而在欧洲并未被采纳。我国主要以PG2.8mmol/L作为划分低血糖的分界点。在第六版内科学将PG3.0mmol/L作为划分低血糖的分界点。低血糖的血糖界线3.0还是3.9？或者其他标准值？ 低血糖的界线争议由来已久，且各国标准不一3低血糖的血糖界线l空腹有正常反应时的血糖水
2、平： 禁食过夜的空腹PG60mg/dl(3.3mmol/L)l临床出现神经低糖症状时的血糖水平： PG54mg/dl(3.0mmol/L )l启动生理性拮抗调节反应的血糖水平： PG在7672mg/dl(4.24.0mmol/L)时胰岛素分泌受抑制， PG在7665mg/dl(3.93.6mmol/L)时葡萄糖拮抗激素分泌目前国内外对低血糖的界定有以下几种方法：临床上当PG在4560mg/dl(2.53.3mmol/L)时强烈提示低血糖Joslin,糖尿病学，P1192；119342017ADA更新要点低血糖 低血糖内容的更新，是 2017 年 ADA 标准的一大亮点。根据国际低血糖研究组建议
3、，低血糖分为低血糖警戒值、临床症状明显的低血糖及严重低血糖。与以往糖尿病合并低血糖仅定义为血糖 3.9 mmol/L不同，2017 年 ADA 标准指出，临床症状明显的低血糖为血糖3.0 mmol/L，血糖 3.9 mmol/L 属于低血糖警戒值，发生严重认知障碍的低血糖属于严重低血糖。 在 2017 年 ADA 标准里，糖尿病合并低血糖的救治流程与国内指南相差不大，只是对于胰高血糖素的使用者，2017 年 ADA 标准建议不限于医护人员，还包括照护者、家庭成员等 2017年ADA标准指出，临床症状明显的低血糖为3.0mmol/L, 而血糖 3.9 mmol/L属于低血糖警戒值2017年年AD
4、A指出：临床症状明显的低血糖为血糖指出：临床症状明显的低血糖为血糖3.0mmol/L52017ADA更新要点低血糖与以往糖尿病合并低血糖仅定义为（血糖与以往糖尿病合并低血糖仅定义为（血糖3.9mmol/L)不同，不同，这次低血糖研究组建议精细分三级，不再一个数值，一刀切。这次低血糖研究组建议精细分三级，不再一个数值，一刀切。低血糖分为：低血糖分为：1.低血糖警戒值为血糖低血糖警戒值为血糖3.9mmol/L2.临床症状明显的低血糖为血糖临床症状明显的低血糖为血糖3.0mmol/L3.严重低血糖（发生严重认知障碍的低血糖）严重低血糖（发生严重认知障碍的低血糖）6ADA为何要在2017年将低血糖精细
5、分级呢？7低血糖的生理防御机制低血糖的生理防御机制Cryer PE. J Clin Invest. 2006:116(6):14701473; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.中枢神经系统周围传感器血糖降低肝糖原分解增加糖异生作用增强胰岛素减少胰岛素减少胰高糖素分泌增高糖合成增多乳酸，氨基酸，甘油增高肾肌肉脂肪肾上腺素增多副交感神经神经系统肾上腺髓质胰腺糖分解减少血糖升高摄取碳水化合物增多神经系统症状增多交感兴奋性增强Ach增加(多汗、饥饿)NE增多(心悸、颤抖、觉醒)肝脏T1DM缺失T1DM缺失T1DM缺
6、失T1DM缺失ACh=乙酰胆碱NE=去甲肾上腺素8正常人体的血糖调节http:/www.idf.org/sites/default/files/ZH_6E_Atlas_full.pdf肝脏糖原葡萄糖胰岛素胰高血糖素胰腺升高血糖高血糖降低血糖低血糖组织细胞(肌肉、脑、脂肪等)促进胰高血糖素释放促进组织从血液中摄取葡萄糖促进糖原分解促进糖原合成促进胰岛素释放905.04.03.02.01.0血糖浓度 (mmol/L)抑制内源性胰岛素分泌4.6mmol/L4.6mmol/L反馈调节性激素释放高血糖素肾上腺素3.8mmol/L3.8mmol/L出现低血糖症状3.2-2.8mmol/L3.2-2.8mm
7、ol/L神经生理功能障碍3.0-2.4mmol/L3.0-2.4mmol/L认知功能障碍2.8mmol/L2.8mmol/L严重的神经缺糖症状1.5mmol/L1.5mmol/L健康人对低血糖反应的保护性反馈调节阈值3.0mmol/L3.0mmol/L广泛脑电图改变NICOLA N. ZAMMITT, BRIAN M. FRIER. Hypoglycemia in Type 2 Diabetes Pathophysiology, frequency, and effects of different treatment modalities. Diabetes care, 2005,28(12
8、): 2948-6110急性低血糖症的正常阶梯反应肾上腺素增加肾上腺素增加交感系统激活交感系统激活症状症状认知损害认知损害脑电图改变脑电图改变昏迷昏迷5.03.01.0mmol/Lmmol/LJoslin,糖尿病学，P69711糖尿病患者对低血糖的感知缺陷认知损害认知损害昏迷昏迷5.03.01.0mmol/Lmmol/L肾上腺素肾上腺素Joslin,糖尿病学，P69812结论l2017年ADA指南将低血糖进行精细化分级，不再一刀切。l来自Joslin研究中心的试验，糖尿病患者对低血糖的阶梯感应在不同阶段有不同表现l低血糖的精细化分级，对于临床诊断低血糖，和处理低血糖事件能够提供更科学的依据13
9、低血糖如何诊断l出现与低血浆葡萄糖浓度相符合的症状和（或）体征l确切的低血浆葡萄糖浓度l血浆葡萄糖浓度恢复后症状、体征迅速缓解用于诊断治疗中糖尿病患者的低血糖症Wipple三联征ADA, Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes, diabetes care, 2005,28(5):1245-1249 14低血糖症状肾上腺素能性肾上腺素能性 神经低血糖性神经低血糖性 其他其他震颤 头昏眼花 饥饿流汗 意识模糊 虚弱焦虑 疲倦 视物模糊 恶心 语言困难 暖和 注意力不集中 心悸 困倦 颤抖 神经低血糖症状性和自主性神经低血糖症状性和自主性 行
10、为性行为性虚弱 头痛战栗 好争辩头昏眼花 攻击性注意力差 易激惹饥饿 淘气流汗 恶心意识模糊 梦魇视物模糊/复视 说话含糊不清 成人急性低血糖症状分类成人急性低血糖症状分类 儿童急性低血糖症状分类儿童急性低血糖症状分类 Joslin,糖尿病学，P695-69615低血糖症状 发抖发抖 心慌心慌 乏力想睡乏力想睡 焦虑不安焦虑不安 饥饿饥饿 冷汗冷汗 视物不清视物不清 四肢无力四肢无力 头疼头疼 情绪不稳情绪不稳16急性低血糖症的临床分级轻度轻度 有症状，可自行处理，不影响生活有症状，可自行处理，不影响生活中度中度 有症状，可自行处理，明显影响生活有症状，可自行处理，明显影响生活重度重度 经常（
11、并非总是）无症状，但病人由于认知受损不能自行处理经常（并非总是）无症状，但病人由于认知受损不能自行处理（通常省去对生活影响的评估，只剩下轻度和重度）（通常省去对生活影响的评估，只剩下轻度和重度）1 1、需要他人帮助，但不需要肠外治疗、需要他人帮助，但不需要肠外治疗2 2、需要肠外治疗（肌注胰高血糖素或静脉注葡萄糖）、需要肠外治疗（肌注胰高血糖素或静脉注葡萄糖）3 3、合并昏迷或抽搐、合并昏迷或抽搐Joslin,糖尿病学，P69417l对早期低血糖警告症状的感觉-或反应受损l无感知性低血糖使重度低血糖的危险增加了约十倍1lDCCT实验中，有36%的重度低血糖发生前无任何预警症状2l病程超过15年
12、的患者中25%对低血糖的感知丧失1无感知性低血糖症1、Joslin, 糖尿病学，P697-6982、 Epidemiology of severe hypoglycemia in the diabetes control and complications trial. The DCCT Research Group. Am J Med. 1991 Apr;90(4):450-918可察觉受损无察觉(Pedersen-Bjergaard et al, Diab Metab Res Rev 2004;20:479-486)P484%患患者者糖尿病病程(年)糖尿病病程与低血糖的感知水平19发生未察
13、觉低血糖的机制l初始低血糖症发作时，葡萄糖转运体上调1l低血糖相关的葡萄糖感应细胞凋亡2l低血糖时糖皮质激素分泌增加可能是引起相关对抗低血糖反应功能失常的主要机制31、Joslin, 糖尿病学，P6992。Nancy C. Tkacs, et al. Presumed Apoptosis and Reduced Arcuate Nucleus Neuropeptide Y and Pro-Opiomelanocortin mRNA in Non-Coma Hypoglycemia. Diabetes. 2000, 49 :820-8263、S.N. Davis, et al. Preventi
14、on of an Increase in Plasma Cortisol during Hypoglycemia Preserves Subsequent Counterregulatory Responses. J. Clin. Invest. 1997,100(2): 429-43820糖尿病：低血糖的防御机制受损糖尿病患者的胰岛素水平并不随葡萄糖水平的下降而下降（外源性胰岛素或促泌剂）(非血糖依赖性地降低血糖）1型糖尿病患者及晚期的2型糖尿病患者丧失了低血糖时胰腺细胞胰高血糖素分泌的能力糖尿病患者在病情进展过程中发生肾上腺和自主神经系统的低血糖反应缺陷 （对低血糖的感知受损或对低血糖的感
15、知阈值下调）生长激素和皮质醇缺陷也与低血糖发生相关潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版)，P69721发生未察觉低血糖的机制胰岛素治疗严格控制病情强化治疗未察觉低血糖出现低血糖症状逐步丧失低血糖反复发生高级自主神经中枢功能低下胰升糖素反应减弱反调节反应受损肾上腺素反应降低晚期许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社.P421早期22l夜间低血糖通常无症状，可维持数小时而不惊醒患者，可以严重到引起惊厥和抽搐发作，甚至导致猝死lDCCT研究中有55%的重度低血糖发生在夜间1l夜间低血糖发生的机制可能是睡眠状态下低血糖引起的拮抗激素反应没有清醒状态下强2夜间低血糖1、Epidemiology
16、of severe hypoglycemia in the diabetes control and complications trial. The DCCT Research Group. Am J Med. 1991 Apr;90(4):450-92、Jones TW, et al. Decreased epinephrine responses to hypoglycemia during sleep. N Engl J Med. 1998;338:1657-166223低血糖症并发症l脑部并发症 脑部血流改变，脑组织水肿不留永久性损害 灰质部分细胞变性和点状坏死 大片脑组织坏死软化脑
17、萎缩和痴呆，去皮质状态，甚至死亡（多为蓄意或恶意给与过量降糖药） l心脏并发症 心律加快或窦性心动过速，伴冠心病者可诱发心梗l其他并发症 Somogyi现象胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P25624黎明现象与Somogyi现象l胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖v胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖10pm12am2am4am6am8am正常血糖水平正常血糖水平血糖水平血糖水平黎明现象黎明现象苏木杰现象苏木杰现象25v自救自救立即进食含立即进食含20-30g20-30g糖类食物糖类食物急性低血糖症的治疗胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社.P2
18、5726v院内抢救院内抢救 肌注胰高血糖素肌注胰高血糖素1mg1mg（儿童（儿童1515g/kgg/kg），约），约1010分钟起效。分钟起效。 50%50%葡萄糖葡萄糖40ml40ml静注静注, , 为防止低血糖再发，为防止低血糖再发，需继续静滴需继续静滴10%10%葡萄糖液维持。（氯磺苯脲或葡萄糖液维持。（氯磺苯脲或格列苯脲所导致的低血糖，补糖至少持续格列苯脲所导致的低血糖，补糖至少持续2-32-3天）天）急性低血糖症的治疗胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社.P25727无意识障碍有意识障碍进食口服葡萄糖20-30g口服蔗糖静脉推注50%葡萄糖50-100ml胰高糖素1mg
19、肌注或皮下注射每15-20分钟监测一次血糖水平，确定低血糖恢复情况低血糖未恢复低血糖已恢复了解低血糖发生的原因教育患者有关低血糖的知识避免低血糖的再次发生静脉滴注5%或10%的葡萄糖液有必要时加用肾上腺皮质激素急性低血糖症的治疗 刘新民主编，实用内分泌学，人民军医出版社.P1528-2928急性低血糖症治疗的注意事项l最理想的是给与葡萄糖片或含有葡萄糖的饮料，最好不用巧克力l胰升糖素不如注射葡萄糖溶液迅速；反复短期应用可能会失效；磺脲类药物引起的低血糖不宜用(可刺激胰岛素的分泌)；对空腹过久或酒精导致的低血糖可能无效l磺脲类药物引起的低血糖症应该观察较长的时间l血糖纠正后神志仍未恢复者，可能有
20、脑水肿或脑血管病变，以及乙醇中毒许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社.P421Joslin,糖尿病学，P70329低血糖症的预防l重点在于普及糖尿病教育l戒烟戒酒，保持每日基本的摄食量和活动量l外出时要随身携带糖果、饼干等食品，以便自救l胰岛素、口服降糖药应从小剂量开始l对老年人应放松血糖控制的标准l检测肝肾功能l必要时监测夜间血糖胡绍文主编，实用糖尿病学（第二版），人民军医出版社.P25730低血糖诊治流程31怀疑低血糖时立即测定血糖水平，以明确诊断；无法测定血糖时暂按低血糖处理血糖仍3.9mmol/L，再给予葡萄糖口服或静推血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在1h以上，
21、给予含淀粉或蛋白质食物血糖仍3.0mmol/L，继续给予50%葡萄糖60ml静脉注射低血糖已纠正：p了解发生低血糖的原因，调整用药。伴意识障碍者，还可放松短期内的血糖控制目标p注意低血糖诱发的心、脑血管疾病p建议患者经常进行自我血糖监测，有条件者可进行动态血糖监测p对患者实施糖尿病教育，携带糖尿病急救卡。儿童或老年患者的家属要进行相关培训低血糖未纠正：p静脉注射5%或者10%的葡萄糖，或加用糖皮质激素p注意长效磺脲类药物或中、长效胰岛素所致低血糖不易纠正，且持续时间较长，可能需要长时间葡萄糖输注p意识恢复后至少监测血糖24-48h意识障碍者意识清楚者口服15-20g糖类食品（葡萄糖为佳）给予5
22、0%葡萄糖液20-40ml静推，或胰高血糖素0.5-1mg肌注每15min监测血糖1次中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013引起低血糖症的药物胰岛素增加胰岛素增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性增加肝糖输出减少肝糖输出减少自身免疫机制自身免疫机制其他其他胰岛素胰岛素( (常见常见) )肾上腺素阻滞剂肾上腺素阻滞剂酒精酒精( (常见常见) )肼苯哒嗪肼苯哒嗪磺胺磺胺磺脲类磺脲类( (常见常见) )ACEACE抑制剂抑制剂普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺水杨酸盐水杨酸盐双异丙吡胺双异丙吡胺双胍类双胍类异烟肼异烟肼抗凝剂抗凝剂奎宁奎宁PPARPPAR激动剂激动剂干扰素干扰素消炎止痛药消炎止痛药
23、戊双脒戊双脒含巯基药物含巯基药物抗精神病药抗精神病药羟苄羟麻黄碱羟苄羟麻黄碱酮康唑酮康唑异烟肼异烟肼塞利吉林塞利吉林氯喹氯喹奥曲肽奥曲肽苯妥英苯妥英Joslin糖尿病学，P119532大型回顾性研究中的严重低血糖症研究项目研究项目 磺脲类品种磺脲类品种 严重低血糖发生率严重低血糖发生率Tennessee Medicaid 所有磺脲类 1.23 格列本脲 1.66 格列吡嗪 0.88 甲苯磺丁脲 0.35VAMP研究数据库 所有磺脲类 1.77（每100人年）Joslin,糖尿病学，P71733促泌剂中除了磺脲类有没有更好的选择可以避免低血糖风险，且不影响疗效？促泌剂中除了磺脲类有没有更好的选择
24、可以避免低血糖风险，且不影响疗效？34口服降糖药的分类非促胰岛素非促胰岛素分泌剂分泌剂双胍类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类（TZDs）促胰岛素促胰岛素分泌剂分泌剂磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂中国2型糖尿病防治指南2010年版35研究目的l为更全面地提供瑞格列奈相对于其他口服降糖药物在中国T2DM患者中的相对疗效及安全性纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.36研究方法荟萃研究：评估疗效和安全性数据库检索* 排除重复及不相关的文献 1014篇原文*英文数据库:PubMed，EMBASE，the Cochrane Controlled Trials Register 中文数据
25、库:中文科技期刊全文数据库，万方数据资源系统402篇原文入选标准入选标准:1)在T2DM患者中进行的研究；2)中国人群；3)患者年龄18岁；4)研究类型为临床随机对照研究；5)研究随访时间12周；6)以HbA1C或空腹血糖为疗效判定标准排除不符合入选标准的文献 Repa vs Su49个研究Repa vs AGI4个研究Repa vs PLB13个研究Repa vs Met7个研究Repa vs Nate25个研究Repa vs TZD4个研究97篇原文符合入选标准Repa，瑞格列奈； Met， 二甲双胍AGI，-糖苷酶抑制剂； PLB，安慰剂Nate，那格列奈； TZD，噻唑烷二酮类纪立农等
26、.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.37研究结果：瑞格列奈降低HbA1C优于磺脲类纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.患者数瑞格列奈磺脲类 2310 2147瑞格列奈占优 磺脲类占优-1 -0.5 0 0.5 1HbA1C加权均数差值(95%可信区间) -0.23-0.41,-0.06 P=0.008磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮38研究结果：瑞格列奈降低FPG优于磺脲类纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.患者数瑞格列奈磺脲类 2349 2211瑞格列奈占优 磺脲类占优-1 -0.5 0 0.5
27、1FPG加权均数差值(95%可信区间) -0.24-0.46,-0.01 P0.05磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮39研究结果：瑞格列奈降低PPG优于磺脲类纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.患者数瑞格列奈磺脲类 2136 1999瑞格列奈占优 磺脲类占优-2 -1 0 1 2FPG加权均数差值(95%可信区间) -1.23-1.54,-0.91 P0.05磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮40研究结果：瑞格列奈低血糖发生率低于磺脲类纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.患者数瑞格列奈磺脲类
28、936 894瑞格列奈占优 磺脲类占优0 0.5 1 1.5 2低血糖低血糖优势比(95%可信区间) 0.270.19,0.38 P0.05磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮41研究结果：瑞格列奈体重降低优于磺脲类纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.患者数瑞格列奈磺脲类 504 456瑞格列奈占优 磺脲类占优-1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5BMI加权均数差值(95%可信区间) -0.71-1.2,-0.23 P0.05磺脲类包括格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮42研究结论l结论：l意义：是迄今为止第1篇在中国的综
29、合性荟萃分析纪立农等.中国糖尿病.2013;21(10):907-912.瑞格列奈相比磺脲类药物瑞格列奈相比磺脲类药物改善改善FPG和和PPG降低降低HbA1C水平水平降低体重降低体重不增加低血糖风险不增加低血糖风险43瑞格列奈与磺脲类在作用机制上的差异l格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用l不同之处：不同之处：与细胞结合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞ATP瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)Kir 6.2格列美脲（65 kD）磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化Ca+Ca+潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版),北京:人民卫生出版社,2007.718-7
30、19.44独特的药代动力学特点 l瑞格列奈可模拟生理性胰岛素分泌l快速起效、快速达峰，确保餐时胰岛素快速应答，改善早相l快速代谢，两餐间胰岛素分泌恢复到基础水平25201510500100200300400起效时间：30分钟内达峰时间：1小时半衰期：1小时清除时间：4-6小时瑞格列奈浓度（ng/ml）服药时间(分钟)瑞格列奈药品说明书.2010年.45瑞格列奈更好模拟正常人生理胰岛素分泌静脉葡萄糖耐量试验05101520250306090120150180时间(min)303540胰岛素（mU/L）格列吡嗪 5mg瑞格列奈0.5mg 格列吡嗪控释片 5mg 格列本脲 2.5mg安慰剂 宁光等,
31、中华内分泌代谢. 2005; 21(3): 206-210.46瑞格列奈重度低血糖发生率比磺脲类减少60l对4项为期一年的双盲、比较研究进行荟萃分析Nattrass and Lauritzen. International Journal of Obesity. 2000. 24, Suppl 3, S21-31 00.511.522.533.54* 瑞格列奈 vs. 磺脲类:p0.03*重度低血糖发生率（%）瑞格列奈格列本脲 格列齐特磺脲类汇总格列吡嗪47小结l药物作用特点：药物作用特点：l瑞格列奈快速起效、快速代谢，模拟生理性胰岛素分泌，改善早相l磺脲类药物起效慢、作用时间长，促进晚(II)相分泌为主l药物疗效：药物疗效：l瑞格列奈在降低HbA1C水平、改善FPG和PPG方面均优于磺脲类药物l药物安全性：药物安全性：l瑞格列奈代谢产物无降糖作用，8%经肾排泄，体内不易蓄积，低血糖风险低l磺脲类药物大多经肾脏排泄，易致低血糖，尤其肾功能较差者和老年患者4849
