1、育龄期女性癫痫患者的育龄期女性癫痫患者的个体化治疗个体化治疗癫痫与育龄期女性癫痫与育龄期女性 育龄期女性，是指有生育能力、处于生育期的妇女。一般在1550周岁之间1 一方面，癫痫作为是神经科常见而严重的慢性疾病之一，一半为女性患者，其中约有40%的患者为育龄期女性1 另一方面，在育龄期女性中，癫痫也是常见的神经疾患，患病率为0.5%0.7%，13%的癫痫女性在妊娠期首次发作11.陶丽红 张新江. 中华临床医师杂志(电子版). 2016 年12 月第10卷第23期.女性癫痫患者面临的临床问题也大多与育龄期相关 女性癫痫患者常与妊娠与哺乳、更年期与骨骼健康、精神健康、月经性癫痫、激素和避孕以及生殖
2、与性功能障碍等多种临床问题相关11.Bangar S et al. Funct Neurol. 2016;31(3):127-34.妊娠是女性癫痫患者最为关注的问题 一项由440名癫痫女性患者参与的在线调研结果显示：妊娠问题是所有女性最为熟知的临床问题。其中在35岁以下的女性癫痫患者中，有69%的人关注妊娠问题11. B. Vazquez et al. Epilepsy & Behavior. 10 (2007) 163169.n=435研究设计：研究设计：调研问卷为一项包含了19项问题的网络调研问卷。问卷于2005年5月5日至2005年6月6日通过E-mail的形式发放。所有参与调研的受访者
3、必须为女性、18周岁以上且目前正在服用1种或多种AEDs以治疗癫痫受访者对于不同临床问题认为受访者对于不同临床问题认为“非常了解非常了解”的比例的比例荟萃分析结果显示：孕产期癫痫患荟萃分析结果显示：孕产期癫痫患者者发生母体和胎儿不良事件的比例较发生母体和胎儿不良事件的比例较高高1.J Allotey et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 215 (2017) 1219. 一项纳入60项研究的荟萃分析结果显示：在患有癫痫的妊娠女性中，患者本人及胎儿发生不良事件的比例较高1研究设计：
4、研究设计：通过对于M e d l i n e , Embase以 及Cochrane等医学 数 据 库 的 检索（检索时间为1990年1月1日至2016年11月29日），共有6 0 项 研 究 的116,105名孕妇纳入本项研究癫痫增加了女性妊娠、分娩和围产期癫痫增加了女性妊娠、分娩和围产期不良事件的风险不良事件的风险1. N Razaz et al. JAMA Neurol. Published online July 3, 2017. 一项在瑞典进行的回顾性队列研究结果显示：癫痫与多种妊娠和围产期不良事件的发生具有显著关联1研究设计：在瑞典全国进行的基于一般人群的回顾性队列研究。共纳入了1
5、,424,279名1997年到2011年年间、孕龄超过22周的女性孕前、孕中及孕后的个体化治疗孕前、孕中及孕后的个体化治疗是育龄期是育龄期癫痫患者管理的关键癫痫患者管理的关键1.LM Borgelt et al. International Journal of Womens Health 2016:8 505517 由神经学家、产科医生、初级保健医生、护士和临床药师组成的专业团队开展针对患者的个体化治疗个体化治疗，能够改善癫痫孕妇的治疗结局 有效的管理策略应该包含孕前期、妊娠期和产后三个阶段孕前期、妊娠期和产后三个阶段I：孕前期：孕前期II：妊娠期：妊娠期III：产后：产后I I - - 孕
6、前期孕前期：保持长期无癫痫发作是关键保持长期无癫痫发作是关键 中外各大指南一致推荐：在妊娠前，应保证一段时间的无癫痫发作1,21.中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志. 2013; 51(9) : 699-7032.LM Borgelt et al. International Journal of Womens Health 2016:8 505517妊娠前，应保证至少半年半年无癫痫发作妊娠前，应保证至少9个月个月无癫痫发作妊娠前，应保证至少9个月个月无癫痫发作妊娠前，应保证至少9个月个月无癫痫发作20162016成人和青少年癫痫治疗专家意见：成人和青少年癫痫治疗专家意见：奥卡西平是
7、专家认可的育龄期女性奥卡西平是专家认可的育龄期女性一线选择一线选择1.JJ Shih et al. Epilepsy & Behavior. 69 (2017) 186222.治疗选择，极其合适通常是合适的，一线选择二线选择通常不合适，三线选择未得出结论研究设计：研究设计：这项调查搜集了美国42名在癫痫领域专家的意见，这项调查包括43个由多个部分组成的病例情境问题，并用Redcap软件进行在线管理。专家们就1126种治疗方案提供他们的意见。专家们将AEDs的适用性进行了排序20162016成人和青少年癫痫治疗专家意见：成人和青少年癫痫治疗专家意见：奥卡西平是有怀孕意向女性的奥卡西平是有怀孕意向
8、女性的一线选择一线选择1.JJ Shih et al. Epilepsy & Behavior. 69 (2017) 186222.治疗选择，极其合适通常是合适的，一线选择二线选择通常不合适，三线选择未得出结论注：此研究为上一研究中专家对于癫痫药物对有怀孕意向的患者适用性的排序IIII - - 妊娠期：妊娠期：在疗效方面，应警惕拉莫三嗪和在疗效方面，应警惕拉莫三嗪和左乙拉西坦等左乙拉西坦等AEDsAEDs血药浓度下降血药浓度下降1. SIGN 143. Diagnosis and management of epilepsy in adults苏格兰成年癫痫患者诊断和治疗指南苏格兰成年癫痫患者
9、诊断和治疗指南妊娠引起的药动变化包括：药物分布量增加，通过肝微粒体酶诱导的药物代谢增加，血清白蛋白浓度减少和肾脏清除率增加。抗癫痫药物血药浓度有下降的趋势，尤其是拉莫三嗪和左乙拉西坦尤其是拉莫三嗪和左乙拉西坦与与大多数大多数AEDsAEDs相比相比，奥卡西平孕期的血药浓度变化较小奥卡西平孕期的血药浓度变化较小1.Tomson T et al. Epilepsia. 2013 Mar;54(3):405-14. 孕期的药动变化的状态比任何时候都更明显，更迅速。与左乙拉西坦等其他AEDs相比，奥卡西平孕期的血药浓度变化较低1稳定的血药浓度为奥卡西平带来相较稳定的血药浓度为奥卡西平带来相较与拉莫三嗪
10、和左乙拉西坦更低的癫痫发作率与拉莫三嗪和左乙拉西坦更低的癫痫发作率1.Reisinger T L et al. Epilepsy & Behavior, 2013, 29(1):13-18.研究设计：研究设计：对135名在妊娠期间接受治疗的癫痫患者进行了回顾性研究，患者资料来自于埃默里 癫 痫 中 心(1999年2月至2012年2月)较怀孕前12个月，患者在妊娠期发病频次增加的百分率n=15n=69n=9*p值未报告0%注：包括奥卡西平在内的其它药物包括：托吡酯(3)；奥卡西平(2) ；苯妥英钠(1) ；丙戊酸(1) ；唑尼沙胺(1) ；乙琥胺(1)。在安全性方面在安全性方面：指南指南警示警示
11、丙戊酸、丙戊酸、苯妥英和苯巴比妥的致畸风险严重苯妥英和苯巴比妥的致畸风险严重1.CL Harden et al. Neurology? 2009;73:133141 如果可能，为了降低严重先天性畸形的风险，应考虑在妊娠的前三个月避免使用丙戊酸（VPA）和抗癫痫药物（AED）多药治疗（B级）1 如果可能，为了防止认知功能的降低，应在整个孕期避免使用丙戊酸和抗癫痫药物多药治疗（B级）1 如果可能，为了防止认知功能的降低，应在孕期避免使用苯妥英和苯巴比妥（C级）1 妊娠风险分层应反映服用抗癫痫药物的癫痫女性患者的后代可能在孕龄期面临较小的增加风险（B级），并且可能增加1分钟阿氏评分的风险（C级）1荟
12、萃分析结果显示：荟萃分析结果显示：奥卡西平在整体奥卡西平在整体AEDsAEDs妊娠安全中表现出色妊娠安全中表现出色1.Veroniki et al. BMC Medicine. (2017) 15:95. 一项纳入58,461例患者的荟萃分析结果显示：奥卡西平在整体AEDs妊娠安全中表现出色1a：奥卡西平 b：空白对照 c：拉莫三嗪 f：苯妥英钠 h：卡马西平 i：氯硝西泮 k：丙戊酸 m：苯巴比妥 n：左乙拉西坦 p：扑米酮 q：加巴喷丁 t：托吡酯研究设计：本研究为一项纳入58,461例患者的荟萃分析研究。AED的安全性评估基于累计排名概率曲线下面积（SUCRA）。SUCRA值越高表示其安
13、全等级越高。在右图中，颜色越绿代表安全性越高，颜色越接近红色安全性越低总致畸综合胎儿死亡胎儿生长迟缓早产简言之，颜色越趋向于绿色表示安全性越高，如奥卡西平在总致畸、综合胎儿死亡、胎儿生长迟缓和早产等方面均位于绿色区间。提示奥卡西平在这提示奥卡西平在这些方面的安全性较些方面的安全性较高高NAAPRNAAPR数据结果数据结果进一步进一步证实：证实：奥卡西平奥卡西平致畸风险致畸风险低于左乙拉西坦低于左乙拉西坦等等大多数大多数AEDsAEDs1.KJ Meador and DW Loring. Neurology. 2016;86:297306. 北美抗癫痫药（NAAED）妊娠登记处的数据结果证实：丙
14、戊酸的致畸风险（9.3）最高，而奥卡西平（2.2）低于左乙拉西坦等大多数AEDs（2.4）1研究设计研究设计：本研究为一项纳入3708例母亲和69,277例新生儿患者的研究，研究时间为1997-2004年，研究机构为位于美国波士顿的麻省总医院，研究目标为给予母亲一种或更多抗癫痫药治疗时，婴儿发生致畸率的情况奥卡西平孕早期使用奥卡西平孕早期使用并不增加并不增加严重严重出生缺陷的发生风险出生缺陷的发生风险1.Mlgaard-Nielsen D et al. JAMA. 2011;305(19):1996-2002 一项纳入837,795例新生儿患者的队列研究结果显示：在孕早期使用奥卡西平，并不会增
15、加严重出生缺陷的发生风险1 暴露于妊娠期的前三个月比值比（95%置信区间）女性人数出生缺陷人数（%）原始值调整值使用新一代抗癫痫药物153249（3.2）1.35（1.02-1.80）0.99（0.72-1.36）未使用新一代抗癫痫药83626319911（2.4）1（参考值）1（参考值）拉莫三嗪，mg/d101938（3.7）1.59（1.15-2.2）1.18（0.83-1.68） 25076631（4.0）1.73（1.21-2.48）1.29（0.88-1.90） 2502537（2.8）1.17（0.55-2.47）0.84（0.39-1.82）奥卡西平39311（2.8）1.18（
16、0.65-2.15）0.86（0.46-1.59）托吡酯1085（4.6）1.99（0.81-4.88）1.44（0.58-3.58）加巴喷丁591（1.7）0.71（0.10-5.10）0.53（0.07-3.85）左乙拉西坦580研究设计：研究设计：本研究为一项纳入837,795例新生儿患者的基于一般人群的队列研究，研 究 时 间 为1996-2008年，结果评价的主要指标为因暴露于抗癫痫药物，第一年被诊断为任何严重新生儿缺陷的比值比妊娠期新一代抗癫痫药的使用与严重先天畸形的关系妊娠期新一代抗癫痫药的使用与严重先天畸形的关系与安慰剂相比，与安慰剂相比，奥卡西平单药治疗并不增加致畸风险奥卡西
17、平单药治疗并不增加致畸风险1.Weston J et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016;11:CD010224. Cochrane Library研究结果显示：与安慰剂相比，奥卡西平单药治疗并不增加致畸风险1指南推荐妊娠期应采用单一用药原指南推荐妊娠期应采用单一用药原则则1.中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志. 2013; 51(9) : 699-703.2.CL Harden et al. Neurology. 2009;73:1331413.Pamela Crawford. Epilepsia, 46(Suppl. 9):117124, 2
18、005指南名称推荐内容妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识1多药联合治疗致畸率可高达17，故妊娠期间应尽可能避免多药联合治疗美国神经病学会（AAN）指南2如果可能，为了降低严重先天性畸形的风险，应考虑在妊娠的前三个月避免使用丙戊酸（VPA）和抗癫痫药物（AED）多药治疗（B级）如果可能，为了防止认知功能的降低，应在整个孕期避免使用丙戊酸和抗癫痫药物多药治疗（B级）癫痫女性管理之最佳实践指南3如果需要使用抗癫痫药物，应优先选择单一药物（B级）如果一名患者至少2-3年未癫痫发作，且未患有青少年肌阵挛癫痫，可以考虑停止使用抗癫痫药物以减少潜在的畸形风险。否则，应该选择最合适的抗癫痫药物的最低有效剂量
19、单一治疗，且避免在单一治疗或者联合用药时使用丙戊酸钠 中、外各大指南推荐妊娠期癫痫患者应以单一用药为原则：然而在临床中，然而在临床中，复合用药的情况并不鲜见复合用药的情况并不鲜见 多项研究结果显示：虽然指南推荐单一用药的原则，但在临床实践中，孕期抗癫痫药物复合用药的情况仍占用较大比例1,2,31. Barroso FV et al. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015 Aug;28(12):1445-50.2. Veiby G et al. J Neurol. 2014 Mar;261(3):579-88.3. Reisinger TL et al. Epile
20、psy Behav. 2013 Oct;29(1):13-8.Barroso FV 研究：本研究为一项纳入12790例患者的病例对照研究Veiby G 研究：本研究为一项2600例患者的研究Reisinger TL 研究：本研究为一项纳入135例患者的回顾性研究从严重先天畸形的总发生风险来看：从严重先天畸形的总发生风险来看：基于奥卡西平的联合用药方案在所有基于奥卡西平的联合用药方案在所有联合用药方案中联合用药方案中安全性最高安全性最高 一项纳入58,461例患者的荟萃分析结果显示：在所有联合用药方案中，基于奥卡西平的联合用药方案的安全性最高11.Veroniki et al. BMC Medi
21、cine (2017) 15:95与安慰剂相比，联合用药发生严重先天性畸形的情况与安慰剂相比，联合用药发生严重先天性畸形的情况 一项纳入58,461例患者的荟萃分析结果显示：在所有联合用药方案中，基于奥卡西平的联合用药方案的安全性最高1与安慰剂相比，联合用药发生胎儿综合死亡的情况与安慰剂相比，联合用药发生胎儿综合死亡的情况1.Veroniki et al. BMC Medicine (2017) 15:95从胎儿综合死亡风险来看：从胎儿综合死亡风险来看：基于奥卡西平的联合用药方案在基于奥卡西平的联合用药方案在所有联合用药方案中所有联合用药方案中安全性最高安全性最高III-III-产后产后：母乳
22、喂养有助于母乳喂养有助于婴儿的婴儿的生长发育生长发育1.Veiby G, et al. JAMA Neurol 2013;70:136774.母乳喂养能够促进母子关系的融洽和提升婴儿对于母亲的依恋1母乳及其生物活性成分适合喂养婴儿的需要，是婴儿的最终营养来源1一般而言，与仅接受配方牛奶的婴儿相比，母乳喂养的婴儿的认知功能测试的得分更高1我国癫痫母亲我国癫痫母亲产后哺乳率、纯母乳喂养率较低产后哺乳率、纯母乳喂养率较低1.N Hao et al. Epilepsy Research. 135 (2017) 168175. 一项纳入281例患者的半封闭问卷调查研究结果显示：我国癫痫母亲产后哺乳率、纯
23、母乳喂养率较低。坚持使用纯母乳喂养6个月的比例仅为12.8%1不良反应不良反应忧虑和忧虑和频繁的癫痫发作频繁的癫痫发作是造成产后哺乳率低最重要的两个原因是造成产后哺乳率低最重要的两个原因1.N Hao et al. Epilepsy Research. 135 (2017) 168175. 一项纳入281例患者的半封闭问卷调查研究结果显示：癫痫母亲产后哺乳率低的最重要两个原因是担心AEDs对于婴儿的不良反应和频繁的癫痫发作1研究设计：研究设计：本研究为一项纳入281例癫痫母亲患者的半封闭问卷调查研究，研究时间为2014-2015年，研究地区为中国西南部，结果评价的主要标准为母乳喂养、纯母乳喂养
24、和持续时间的关系癫痫母亲担心其婴儿的原因n%担心担心AEDs对于婴儿的不良反应对于婴儿的不良反应7942.0频繁的癫痫发作频繁的癫痫发作2814.9母乳不足2714.4未获得社会支持2613.8母亲和孩子的健康问题所致2111.2母乳喂养困难105.3回归工作52.7担心通过母乳传播癫痫52.7其他136.9从不良反应来看从不良反应来看：需避免选择透过乳汁比例较高的需避免选择透过乳汁比例较高的AEDsAEDs1. Chen L et al. Psychiatry Clin Neurosci. 2010 Oct;64(5):460-468. 相关研究结果显示：从不良反应来看，AEDs对于婴儿的不
25、良反应源于婴儿间接暴露于AEDs，因此需避免选择透过乳汁比例较高的AEDs1 所有AEDs可以从母体血浆中进入母乳，婴儿通过母乳喂养间接暴露于AEDs。虽然通过母乳转移到婴儿的AEDs总量通常比在怀孕期间通过胎盘转移到婴儿的AEDs总量小得多，但通过母乳喂养反复接触药物可能会导致消除药物能力尚未完全发育的婴儿的AEDs浓度增加1应应警惕警惕左乙拉西坦完全乳汁暴露的风险左乙拉西坦完全乳汁暴露的风险1.T Tomson et al.Epilepsia.48(6):11111116, 2007 一项基于14例女性患者的数据分析结果显示：在大多数情况下，左乙拉西坦在乳汁中的含量与血液中不相上下，有时甚
26、至更高1患者序号左乙拉西坦剂量（mg/day）血浆中左乙拉西坦浓度（比值）130001.55210001.023b10001.12425000.78510001.26825000.92925000.801020001.041120001.021225000.881330001.12研究设计：研究设计：本研究为一项纳入14例接受左乙拉西坦治疗的母亲患者的研究，患者年龄为21-37岁，结果评价的主要指标为母亲和婴儿哺乳及血浆中左乙拉西坦的浓度乳汁/血浆左乙拉西坦浓度比* 数值越高表示左乙拉西坦在乳汁中的含量越高奥卡西平的乳汁奥卡西平的乳汁/ /母亲母亲血浆浓度比血浆浓度比低于左乙拉西坦等大多数低于
27、左乙拉西坦等大多数AEDsAEDs1. Chen L et al. Psychiatry Clin Neurosci. 2010 Oct;64(5):460-468. 相关研究结果显示：与左乙拉西坦等大多数AEDs相比，奥卡西平的乳汁/母亲血浆浓度比值处于较低水平1更低的乳汁更低的乳汁/ /母亲血液比率保证了母亲血液比率保证了奥卡西平对新生儿具有更高的安全性奥卡西平对新生儿具有更高的安全性药物名称对婴儿可能发生的副作用苯妥英钠嗜睡、不吃奶、兴奋、少数可出现高铁血红蛋白症苯巴比妥不吃奶、呕吐、紧张、镇静、双手震颤、哭泣无力、黄疸扑痫酮出生后嗜睡、呕吐、不吃奶、双手震颤卡马西平 镇静、不吃奶、呕吐
28、、体重不足、肝损害乙琥胺镇静、营养不良、多动、戒断症状丙戊酸肌张力减退、兴奋、嗜睡、少数有血小板减少、贫血、瘀点安定嗜睡、镇静、体重减轻、戒断综合征氯硝西泮呼吸暂停、肺萎病、肌张力减退、过度周期性呼吸、中枢神经系统抑郁症氯巴占戒断综合征奥卡西平奥卡西平 无无托吡酯少数有低钙血症癫痫唑尼沙胺无加巴喷丁可逆性张力减退 拉莫三嗪无左乙拉西坦无1.Chen L et al. Psychiatry Clin Neurosci. 2010 Oct;64(5):460-468.从控制癫痫发作来看从控制癫痫发作来看：奥卡西平奥卡西平产后产后血药浓度产后上升血药浓度产后上升1.J Christensen et
29、al. NEUROLOGY. 2006;67:14971499. 相关研究显示，奥卡西平的血药浓度在产后上升，这为有效控制癫痫的发作提供了重要的保证1研究设计：研究设计：本研究为一项回顾性研究，研究数据来源于当地癫痫EpiBase数据库，结果评价的主要标准为奥卡西平的血药浓度。研究共收集了9为女性患者的血药数据9位参与研究的女性奥卡西平使用者的血药浓度在产后都实现了上升（红线代表9位患者的中位数）总结总结 妊娠问题是女性癫痫患者最为关注的临床问题。而妊娠问题管理的关键，在于基于整个育龄阶段的个体化管理：孕前：长期的无癫痫发作是备孕的关键。绝大多数专家推荐将奥卡西平作为育龄期和具有怀孕意向女性的一线用药选择妊娠期：药效保持和致畸性低是妊娠期AEDs选择的关键。多项临床研究结果显示：相较于左乙拉西坦等多种AEDs，奥卡西平妊娠期血药浓度变化小，同时对于胎儿致畸的影响更低产后：产后哺乳对于婴儿具有重要的影响。奥卡西平相比于左乙拉西坦等多种AEDs乳汁暴露风险低，同时母体血药浓度的快速回升对于癫痫发作的持久强效控制具有重要的作用谢谢谢谢
