1、 多发性硬化多发性硬化Multiple Sclerosis, MS1 髓鞘髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的细胞包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜膜 周围神经髓鞘周围神经髓鞘: 来源于雪旺细胞来源于雪旺细胞 中枢神经髓鞘中枢神经髓鞘: 来源于少突胶质细胞来源于少突胶质细胞 保护轴索 传导冲动 绝缘作用髓鞘组成&生理功能髓鞘的生理功能髓鞘的生理功能2病理病理特点特点神经纤维髓鞘破坏神经纤维髓鞘破坏, 病灶呈多发性播散性病灶呈多发性播散性小病灶，或由一个或多个病灶融合而成的小病灶，或由一个或多个病灶融合而成的较大病灶较大病灶分布于分布于CNS白质白质, 沿小静脉周围炎症细胞沿小静脉周围炎症细胞浸润浸润神
2、经细胞神经细胞轴突轴突&支持组织保持相对完整支持组织保持相对完整3破坏的神经髓鞘神经纤维损伤的髓鞘神经细胞正常的神经神经脱髓鞘示意图神经脱髓鞘示意图4n 正常髓鞘正常髓鞘的脱髓鞘病的脱髓鞘病原发性继发性 多发性硬化多发性硬化 视神经脊髓炎视神经脊髓炎 同心圆硬化同心圆硬化 播散性脑脊髓炎播散性脑脊髓炎 缺血性卒中缺血性卒中 CO中毒中毒 脑桥髓鞘中央溶解症脑桥髓鞘中央溶解症 其他因素其他因素(脑外伤脑外伤肿瘤等肿瘤等)n 髓鞘形成髓鞘形成障碍性疾病障碍性疾病 异染性脑白质营养不良异染性脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良免疫介导的免疫介导的炎细胞浸润炎细胞浸润中枢神经系统脱
3、髓鞘病分类5 发病率较高 呈慢性病程 倾向于年轻人罹患 估计全球年轻 MS患者约100万MS主要临床特点MS是以中枢神经系统是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点白质脱髓鞘病变为特点, 遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病 CNS散在分布的多数散在分布的多数 病灶病灶 病程中缓解复发病程中缓解复发 症状症状体征空间多发性体征空间多发性 &病程时间多发性病程时间多发性概念6n 流行病学流行病学: MS与儿童期病毒感染有关与儿童期病毒感染有关, 如嗜神如嗜神经病毒经病毒(麻疹病毒麻疹病毒), 但但MS脑组织未分离出病毒脑组织未分离出病毒n 迄
4、今不明迄今不明, MS可能是可能是T细胞介导的自身免疫病细胞介导的自身免疫病n 用髓鞘碱性蛋白用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫免疫Lewis 大鼠大鼠, 造成造成MS 实验动物模型实验动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎实验性自身免疫性脑脊髓炎n 将将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠, 也也可可 引起引起EAE1. 病毒感染&自身免疫病因&发病机制7分子模拟学说分子模拟学说p 感染病毒可能与感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白髓鞘蛋白&少突胶质细胞少突胶质细胞 存在共同抗原存在共同抗原p 病毒氨基酸序列与病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸等髓鞘组分多肽氨基酸 序列相
5、同或极相近序列相同或极相近p T细胞激活细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段 发生交叉反应发生交叉反应脱髓鞘病变脱髓鞘病变1. 病毒感染&自身免疫病因&发病机制8n MS有明显家族倾向有明显家族倾向n 两同胞可同时罹患两同胞可同时罹患n 约约15%的的MS患者有一患病亲属患者有一患病亲属n 患者一级亲属患病风险较一般人群大患者一级亲属患病风险较一般人群大1215倍倍n MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用,决定MS发病风险2. 遗传因素病因&发病机制9n MS发病率随纬度增高而呈增加趋势发病率随纬度增高而呈增加趋势n MS在高社会经济地位群体较常见 提示与贫
6、穷无关3. 环境因素病因&发病机制发病率发病率: 北欧北欧北美北美澳洲温带约澳洲温带约100:10万万(1:1000),亚洲亚洲&非洲约非洲约5:10万万中国预测为中国预测为2:10万万, 面对较大的人口基数面对较大的人口基数, MS仍仍是严峻问题是严峻问题10局灶性局灶性散在髓鞘脱失散在髓鞘脱失, 伴淋巴细胞等炎细胞浸伴淋巴细胞等炎细胞浸润润,反应性少突胶质细胞增生反应性少突胶质细胞增生, 轴突相对完好轴突相对完好髓鞘脱失髓鞘脱失胶质细胞增生胶质细胞增生淋巴细胞套淋巴细胞套病理11临床特点临床特点n MS急性急性亚急性亚急性&慢性起病慢性起病n 我国急性我国急性亚急性亚急性较多较多n MS临
7、床表现复杂临床表现复杂临床表现12n 1个肢体无力个肢体无力麻木麻木刺痛感刺痛感n 单眼突发视力丧失单眼突发视力丧失视物模糊视物模糊&复视复视, 平衡障平衡障碍碍n 膀胱功能障碍膀胱功能障碍(尿急或不畅尿急或不畅)n 急性急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失感觉缺失n 持续数持续数d数数w消失消失, 缓解期数缓解期数mon数数y1. 首发症状首发症状临床表现13 2. 复发 感染可引起复发感染可引起复发 女性分娩后女性分娩后3个月易复发个月易复发 体温升高能使稳定的病情暂时恶化体温升高能使稳定的病情暂时恶化 复发次数可多达复发次数可多达10余次或更多余次或更多, 多次复发后
8、多次复发后 无力无力僵硬僵硬感觉障碍感觉障碍肢体不稳肢体不稳视觉损害视觉损害&尿尿 失禁可愈来愈重失禁可愈来愈重 临床表现14(3) 眼震多水平或水平眼震多水平或水平+旋转旋转, 复视约占复视约占1/3 病变侵犯内侧纵束病变侵犯内侧纵束核间性眼肌麻痹核间性眼肌麻痹 脑桥旁正中网状结构脑桥旁正中网状结构(PPRF)一个半综合一个半综合征征 少见少见: 中枢性中枢性&周围性面瘫周围性面瘫耳聋耳聋耳鸣耳鸣眩晕眩晕 构音障碍构音障碍吞咽困难吞咽困难3. 常见的症状体征常见的症状体征临床表现(1) 常见不对称痉挛性轻截瘫常见不对称痉挛性轻截瘫, 下肢无力下肢无力&沉重感沉重感(2) 视力障碍自一侧视力障
9、碍自一侧, 再侵犯另侧再侵犯另侧; 或两眼先后受或两眼先后受累发病较急累发病较急, 常缓解常缓解-复发复发, 数周后可恢复数周后可恢复153. 常见的症状体征常见的症状体征临床表现(5) 半数病例共济失调半数病例共济失调, Charcot三主征三主征(眼震眼震意向意向 震颤震颤吟诗样语言吟诗样语言), 仅见于部分晚期患者仅见于部分晚期患者 (4) 半数患者感觉障碍半数患者感觉障碍, 包括深感觉障碍包括深感觉障碍& Romberg征征(6) 神经电生理证实神经电生理证实, MS可合并周围可合并周围N损害损害, 如如PN 多发性单多发性单N病病(P1与与CNS-MBP为同一组分为同一组分)(7)
10、可出现欣快可出现欣快兴奋兴奋抑郁抑郁易怒易怒淡漠淡漠嗜睡嗜睡强哭强强哭强笑笑反应迟钝反应迟钝重复语言重复语言猜疑猜疑迫害妄想等迫害妄想等163. 常见的症状体征临床表现n 失语症失语症n 偏盲偏盲n 锥体外系运动障碍锥体外系运动障碍n 严重肌萎缩严重肌萎缩&肌束颤动肌束颤动MS极罕见的症状, 可作为除外标准17n 颈部过度前屈颈部过度前屈, 异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱 放散放散大腿大腿&足足(颈髓受累征象颈髓受累征象)n 年轻患者典型三叉神经痛年轻患者典型三叉神经痛, 双侧应高度怀疑双侧应高度怀疑4. MS发作性症状发作性症状n 球后视神经炎球后视神经炎&横贯性脊髓炎
11、通常可视为横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现发作表现n 常见单肢痛性痉挛发作常见单肢痛性痉挛发作眼前闪光眼前闪光强直性发作强直性发作阵发性瘙痒阵发性瘙痒广泛面肌痉挛广泛面肌痉挛构音障碍构音障碍&共济失共济失调等调等, 但极少以首发症状出现但极少以首发症状出现 。倾向以固定模。倾向以固定模式频繁发作，可完全缓解。式频繁发作，可完全缓解。临床表现18 不对称性痉挛性轻截瘫不对称性痉挛性轻截瘫 视力下降视力下降: 视神经可与脊髓先后或同时受累视神经可与脊髓先后或同时受累 眼肌麻痹眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹特别是核间性眼肌麻痹 眼球震颤眼球震颤 感觉障碍感觉障碍:不对称性或杂乱性不对称性或杂乱性
12、束带感束带感,Lhermitte征征,痛性肌痉挛痛性肌痉挛 共济失调共济失调 Charcot三联征三联征临床表现MS特征性症状特征性症状&体征体征(8点点)19病程分型病程分型临床表现临床表现复发复发-缓解缓解(R-R)型型MS临床最常见，约占85%，疾病早期出现多次复发和缓解, 可急性发病或病情恶化, 之后可以恢复, 两次复发间病情稳定继发进展继发进展(SP)型型MSR-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发原发进展型MS约占10%, 起病年龄偏大(4060岁), 发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展, 发病后神经功能
13、障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少进展复发型MS临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发良性型MS约占10%, 病程呈现自发缓解临床分型: 根据病程分为五型, 与治疗决策有关20(1)CSF单个核细胞单个核细胞(MNC)轻度增多轻度增多(pleocytosis) &正常正常(一般一般50106/Ln 此值应考虑其他疾病而非此值应考虑其他疾病而非MSn 约约40%MS病例病例CSF-Pr轻度增高轻度增高n 可为可为MS临床诊断提供重要证据临床诊断提供重要证据n 为其他方法无法取代为其他方法无法取代1. 脑脊液脑脊液(CSF)检查检
14、查辅助检查21(2) IgG鞘内合成检测n MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成CSF-IgG指数指数(IgG鞘内合成定量指标鞘内合成定量指标)n CSF-IgG/S(血清血清)-IgG/CSF-Alb(白蛋白白蛋白)/S-Albn IgG指数指数0.7提示鞘内合成提示鞘内合成, 约约70%MS患者患者(+)n CNS 24小时小时IgG合成率意义与合成率意义与IgG指数相似指数相似1. 脑脊液(CSF)检查辅助检查22CSF-IgG寡克隆带寡克隆带(OB) (IgG鞘内合成定性指标鞘内合成定性指标)n 琼脂糖等电聚焦琼脂糖等电聚焦&免疫印迹免疫印迹(immunoblot)技术技术 OB
15、阳性率达阳性率达95%(2) IgG鞘内合成检测n CSF-OB并非并非MS特有特有n Lyme 病病神经梅毒神经梅毒SSPEHIV感染感染&多种结缔组多种结缔组 织病织病CSF也可检出也可检出1. 脑脊液(CSF)检查辅助检查23n 同时检测同时检测CSF & S CSF-OB(+), SOB() 才支持才支持MS诊断诊断(2) IgG鞘内合成检测鞘内合成检测1. 脑脊液脑脊液(CSF)检查检查辅助检查24n 视觉诱发电位视觉诱发电位(VEP)n 脑干听觉诱发电位脑干听觉诱发电位(BAEP)n 体感诱发电位体感诱发电位(SEP)n 50%90%的的MS患者可有一患者可有一&多项异常多项异常n
16、 MS脱髓鞘病变使脱髓鞘病变使 神经传导速度减慢神经传导速度减慢 潜伏期延长潜伏期延长, 波幅降波幅降 低低 2. 诱发电位诱发电位辅助检查25n 大小不一类圆形大小不一类圆形 T1WI低信号低信号T2WI 高信号高信号n 多位于侧脑室体部多位于侧脑室体部 前角前角&后角周围后角周围 半卵圆中心半卵圆中心胼胝体胼胝体, 或为融合斑或为融合斑n 可有强化可有强化3. MRI检查检查MS患者患者MRI显示脑室周围白显示脑室周围白质多发斑块并强化质多发斑块并强化 辅助检查26MS患者患者脊髓脊髓MRI的的T2W像多发斑块像多发斑块 增强后强化增强后强化3. MRI检查检查辅助检查27T2DWIFLA
17、IRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者患者MRI脑干脑干脑室旁脑室旁丘脑丘脑颞叶颞叶半卵圆中心半卵圆中心皮质下多发病灶皮质下多发病灶辅助检查3. MRI检查检查2829典型病灶：典型病灶：Gd-T1WI30典型病灶：脑室周围典型病灶：脑室周围31典型病灶：天幕下病灶典型病灶：天幕下病灶32典型病灶：近皮层病典型病灶：近皮层病灶灶33典型病灶：脊髓典型病灶：脊髓纵向长度纵向长度天然天然MBP的无毒类似物的无毒类似物n 可作为可作为IFN-b b治疗治疗RR-MS的替代疗法的替代疗法 20mg/次次/d, 皮下注射皮下注射n 注射部位可产生红斑注射部位可产生红斑, 约约15%病人注射后出现病人
18、注射后出现 暂时性面红暂时性面红呼吸困难呼吸困难胸闷胸闷心悸心悸&焦虑等焦虑等治疗1. 药物治疗复发复发-缓解缓解(R-R)型型MSGlatiramer acetate & IFN-b b作为作为MS复发期首选治疗复发期首选治疗52n 23mg/(kgd)p.on 可降低可降低MS复发率复发率n 不影响残疾的进展不影响残疾的进展(4) 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine)治疗1. 药物治疗复发-缓解(R-R)型MS53n 0.4g/(kgd)35dn 降低降低RRMS复发率疗效肯定复发率疗效肯定n 宜复发早期应用宜复发早期应用n 根据病情加强治疗根据病情加强治疗1次次/mon, 0.4
19、g/(kgd), n 连续连续36mon(5) 大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg)治疗1. 药物治疗复发-缓解(R-R)型MS54n 治疗方法尚不成熟治疗方法尚不成熟, 皮质类固醇无效皮质类固醇无效n 可显著减轻病情恶化可显著减轻病情恶化, 继发进展型疗效尤佳继发进展型疗效尤佳n 临床中等疗效时毒性很小临床中等疗效时毒性很小n 可抑制细胞可抑制细胞&体液免疫体液免疫, 具有抗炎作用具有抗炎作用n 慢性进展型慢性进展型+中中-重度残疾重度残疾MS患者患者 MTX 7.5mg/w, po, 治疗治疗2年年(1) 氨甲蝶呤氨甲蝶呤(methotrexate, MTX)治疗1. 药物治疗继发进展(S
20、P)型MS55p 环磷酰胺环磷酰胺n 宜用于宜用于MTX治疗无效的快速进展型治疗无效的快速进展型MS(2) 抗肿瘤药抗肿瘤药n 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine)n 环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide)n 可拉屈滨可拉屈滨(cladribine)n 米托蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)n 有助于终止SP型MS进展治疗1. 药物治疗继发进展(SP)型MS56 剂量剂量2.5mg/(kgd)之内之内, 5mg/(kgd)易发生肾易发生肾中毒中毒, 需监测血清肌酐水平需监测血清肌酐水平(1.3mg/dl), 分分23次次, p.o 84%的患者出现肾脏毒性的患者出现
21、肾脏毒性, 高血压常见高血压常见(3) 环孢霉素A (cyclosporine A)n 强力免疫抑制药, 可延迟完全致残时间治疗1. 药物治疗继发进展(SP)型MS57n最近临床及最近临床及MRI研究提示研究提示 可降低可降低SP型型MS病情进展病情进展(4) IFN-b1b(及可能IFN-b1a)n 确诊确诊SPMS 可用可用IFN-b b1a(Rebif)44mg, 23次次/w, 皮下皮下注射注射治疗1. 药物治疗继发进展(SP)型MS58 血浆置换对暴发病例有用血浆置换对暴发病例有用 随机对照试验显示随机对照试验显示, 慢性病例疗效不佳慢性病例疗效不佳特异性免疫调节治疗无效特异性免疫调
22、节治疗无效主要是对症治疗主要是对症治疗治疗1. 药物治疗原发进展型MS59疲劳是常见主诉疲劳是常见主诉, 金刚烷胺金刚烷胺(100mg, 晨晨&午午po)选择性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀氟西汀西酞西酞普兰普兰)(1) 运动运动&物理治疗物理治疗n 保证足够的卧床休息保证足够的卧床休息n 避免过劳避免过劳, 尤其急性复发期尤其急性复发期治疗2. 对症治疗60n 氯化氨基甲酰甲基胆碱氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride) 对尿潴留可能有用对尿潴留可能有用(2) 严重膀胱严重膀胱直肠功能障碍直肠功能障碍n 监测残余尿量是预防感染的重要措施监测残余
23、尿量是预防感染的重要措施治疗2. 对症治疗61(3) 严重痉挛性截瘫严重痉挛性截瘫&大腿痛性屈肌痉挛大腿痛性屈肌痉挛n 可用氯苯氨丁酸可用氯苯氨丁酸(baclofen), pon 安置微型泵安置微型泵&内置导管鞘内注射内置导管鞘内注射p 姿势性震颤姿势性震颤: n 合用吡哆醇合用吡哆醇100mg/dn 卡马西平卡马西平&氯硝西泮可能有效氯硝西泮可能有效治疗2. 对症治疗62n 大多数大多数MS患者预后较乐观患者预后较乐观n 约半数患者发病约半数患者发病10年只遗留轻年只遗留轻&中度功能障碍中度功能障碍, 存活期长达存活期长达2030年年n 少数可于数年内死亡少数可于数年内死亡预后n 急性发作后可部分恢复, 但无法预测复发的时间n 女性40岁前发病, 视觉体感障碍等, 预后良好n 锥体系&小脑功能障碍提示预后较差6364
