1、溃疡性结肠炎的治疗溃疡性结肠炎的治疗治疗目标治疗目标 诱导缓解诱导缓解 维持撤离激素的缓解维持撤离激素的缓解 诱导和维持粘膜愈合诱导和维持粘膜愈合 防治并发症（包含癌变）防治并发症（包含癌变）治疗原则治疗原则活动性活动性UC的治疗的治疗活动期活动期UCUC治疗方案的制定治疗方案的制定根据：根据： 病情严重程度病情严重程度 病变部位病变部位 治疗反应治疗反应UC的临床分型的临床分型病变范围（蒙特利尔分类）病变范围（蒙特利尔分类） E1- E1- 直肠炎直肠炎 E2 - E2 - 左半结肠炎（脾曲左半结肠炎（脾曲以远）以远） E3 - E3 - 广泛性结肠炎广泛性结肠炎 ( (脾曲以脾曲以近近，包
2、括全结肠，包括全结肠) )病情严重程度病情严重程度 轻轻 中中 重重Can J Gastroenterol 2005; 19(Suppl A):5-36JGH 2010; 25:453-468UC的临床分型的临床分型病变范围病变范围 远段结肠炎远段结肠炎(直肠、直肠乙状结肠直肠、直肠乙状结肠) 广泛性结肠炎广泛性结肠炎 ( (到达降结肠或及以近到达降结肠或及以近) )病情严重程度病情严重程度 轻轻 中中 重重Am J Gastroenterol 2010; 105:501-523中国IBD共识 2007中华消化杂志中华消化杂志 2006; 26(6):3682006; 26(6):36841.
3、2% rectal 14.8% recto-sigmoid 26.4%25.0%32.1%N = 2944部位部位1.7%治疗治疗UC的药物的药物药物药物 氨基水杨酸制剂氨基水杨酸制剂 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂给药方式给药方式 口服口服 静脉用药静脉用药 局部治疗局部治疗 ( (灌肠、栓剂灌肠、栓剂) )氨基水杨酸制剂是氨基水杨酸制剂是治疗治疗UCUC的基础药物的基础药物OlsalazineBalsalazide美沙拉嗪美沙拉嗪剂量药效关系剂量药效关系Am J Gastroenterol 2005;100:2478-85美沙拉嗪美沙拉嗪剂量药效关系剂量药效关系Cocheane
4、 Database Syst Rev 2006; 2:CD0005435-ASA vs Placebo临床改善临床改善OR = 0.4095%CI 0.30; 0.53 5-ASA疗效剂量依赖关系疗效剂量依赖关系临床改善临床改善2g2-2.9g3g(p =0.002)远段结肠炎治疗远段结肠炎治疗以局部治疗为主以局部治疗为主单独口服单独口服5-ASA5-ASA效果差效果差，应以局部治疗为主应以局部治疗为主联合局部治疗与口服联合局部治疗与口服5-ASA5-ASA优于单独一种优于单独一种 直肠乙状结肠：直肠乙状结肠：5-ASA5-ASA灌肠剂、激素灌肠灌肠剂、激素灌肠 直肠：直肠：5-ASA 5-A
5、SA 栓剂，布地奈德泡沫剂栓剂，布地奈德泡沫剂Combined oral and rectal 5-ASA treatment for ulcerative colitisMarteau et al. Gut 2005; 54; 960-965对治疗的反应对治疗的反应 缓解：缓解：症状完全消失和内镜下粘膜愈合症状完全消失和内镜下粘膜愈合 （要求撤离激素）（要求撤离激素） 复发：复发：自发或经治疗达到缓解，之后又出现活动症状，内自发或经治疗达到缓解，之后又出现活动症状，内 镜下已愈合的肠粘膜又呈活动性炎症表现镜下已愈合的肠粘膜又呈活动性炎症表现 激素抵抗：激素抵抗：使用相当于泼尼松使用相当于泼尼
6、松0.75mg/Kg/d剂量，超过剂量，超过4周，周， 病情不缓解病情不缓解 激素依赖：激素依赖：激素减量至相当于泼尼松激素减量至相当于泼尼松10mg/d或以上，即无法或以上，即无法 控制病情活动；控制病情活动； 或，停用激素或，停用激素3个月内复发个月内复发 病变范围病变范围严重度严重度 远段 广泛 （直肠乙状结肠） （到达降结肠或及以近）轻度 局部治疗 口服5-ASA （+口服5-ASA） （+局部治疗 ）中度 局部治疗 口服5-ASA 口服CGs +口服5-ASA （+局部治疗 ）重度 局部治疗 静脉CGs CGs （+局部治疗 ）活动期活动期UCUC治疗方案的选择治疗方案的选择无效无效
7、远段结肠炎的治疗远段结肠炎的治疗轻度轻度 局部治疗局部治疗: 直肠直肠栓剂栓剂 (0.5-1.5 g/日日) / 或或 布地奈德灌肠布地奈德灌肠 (2 mg/日日) 直肠乙状结肠直肠乙状结肠5-ASA灌肠灌肠 (2-4 g/日日) / 或或 糖皮质激素灌肠糖皮质激素灌肠可口服可口服： 5-ASA (3-4 g/5-ASA (3-4 g/日、分日、分3-43-4次次) )中度中度 局部治疗：同上局部治疗：同上 口服：口服：5-ASA 5-ASA (同上同上) / / 无效无效 糖皮质激素糖皮质激素 (泼尼松泼尼松 0.75-1.0mg/Kg/d0.75-1.0mg/Kg/d) 广泛结肠炎的治疗广
8、泛结肠炎的治疗轻度轻度 口服口服：5-ASA (3-4 g/5-ASA (3-4 g/日、分日、分3-43-4次次) ) 局部治疗局部治疗: 5-ASA灌肠灌肠 (2-4 g/日日) / 或或 糖皮质激素灌肠糖皮质激素灌肠中度中度 口服：口服：5-ASA 5-ASA (同上同上) / / 无效无效 糖皮质激素糖皮质激素 (泼尼松泼尼松 0.75-1.0mg/Kg/d0.75-1.0mg/Kg/d) 局部治疗：同上局部治疗：同上特殊问题特殊问题激素依赖激素依赖UCUC的治疗的治疗 免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤） 生物制剂（如生物制剂（如英夫利西英夫利西） 择期手术择期手术( (
9、回肠肛门小袋吻合术回肠肛门小袋吻合术) )激素减量至停药过渡到氨基水杨酸制剂维持激素减量至停药过渡到氨基水杨酸制剂维持激素依赖激素依赖激素无效激素无效/依赖发生率依赖发生率硫唑嘌呤诱导缓解的疗效硫唑嘌呤诱导缓解的疗效治疗激素依赖UC的随机对照研究：AZA vs 5-ASAGut 2006; 55:47-53 5-ASA与与AZA/6-MP合用合用 对骨髓抑制发生的影响对骨髓抑制发生的影响不良反应不良反应AZA+5-ASA组组(n=45)AZA组组(n=94)POR95% CI骨髓抑制骨髓抑制47%（21例）例）16%（15例）例）0.0004.61（2.0610.31）胃肠道副反应胃肠道副反应
10、4.4%（2例）例）2.1%（2例）例）0.824感冒样症状感冒样症状2.2%（1例）例）4.3%（4例）例）0.908脱发脱发4.4%（2例）例）4.3%（4例）例）1.000色素沉着色素沉着01.1%（1例）例）1.000肝功能损害肝功能损害02.1%（2例）例）1.000多因素Logstic回归分析合用5-ASA为增加骨髓抑制发生的唯一独立因素OR = 3.445（95%CI 1.3129.046） 高翔.中华消化杂志 2011;(4):付印中139例IBD发生骨髓抑制的回顾性分析骨髓抑制的回顾性分析 探讨合用探讨合用5-ASA时时AZA合适剂量的前瞻性研究合适剂量的前瞻性研究序序号号性
11、别性别年龄年龄（岁）（岁）AZA剂量剂量（mg.kg-1.d-1）6-TGN（pmol/8X108 RBC）&AZA 50mg/dAZA50mg/d+5-ASA 3g/d1男男281.04199.2246.12男男400.79166.4450.33女女181229.5239.34男男381.16229.5441.45男男440.83218.2300.16男男440.79208.7240.97男男301.11185.2215.2*8男男350.69256.9586.8*均数均数标准差标准差3490.930.17211.728.4340.0135.9#& 服药4周采血；# p = 0.000；*骨
12、髓抑制6-TGN浓度浓度：单用单用AZA 50mg/Kg.d时时87.5%低于有效阈低于有效阈 合用合用5-ASA时时87.5%高于有效阈高于有效阈高翔.中华消化杂志 2011;待发表英夫利西治疗英夫利西治疗UC的疗效的疗效N Engl J Med 2005; 353:2462-76CCF 2000ColectomyJ pouch回肠袋囊肛门吻合术（回肠袋囊肛门吻合术（IPAAIPAA）难治性直肠炎或远段结肠炎难治性直肠炎或远段结肠炎 加强局部治疗加强局部治疗 - - 加大剂量或加大剂量或/ /及用药频率及用药频率 - - 联合联合5-ASA5-ASA及激素及激素 口服激素口服激素 + 5-A
13、SA+ 5-ASA 考虑硫唑嘌呤维持治疗考虑硫唑嘌呤维持治疗 中药灌肠中药灌肠 英夫利西或手术问题英夫利西或手术问题重度重度UCUC的治疗的治疗 糖皮质激素静脉用药糖皮质激素静脉用药 必要时加用广谱抗生素静脉给药必要时加用广谱抗生素静脉给药 注意排除巨细胞病毒或艰难梭菌感染注意排除巨细胞病毒或艰难梭菌感染 转换治疗的时机转换治疗的时机（激素无效：激素无效：3 3天？天？5 5天？天？7 7天天？） - - 环孢素静滴或生物制剂环孢素静滴或生物制剂 - - 急症手术急症手术UCUC的长程维持治疗的长程维持治疗氨基水杨酸制剂最常用氨基水杨酸制剂最常用 剂量：剂量：5-ASA半量半量 全量全量 SA
14、SP半量半量 全量全量 疗程：至少疗程：至少3 35年或终生年或终生中国IBD共识 2007注意服药依从性注意服药依从性 单独局部用药单独局部用药（如直肠炎用（如直肠炎用5-ASA5-ASA栓剂栓剂0.5g0.5g、日、日1 12 2次）次） 单独口服氨基水杨酸制剂单独口服氨基水杨酸制剂 联合局部与口服用药联合局部与口服用药远段远段UCUC 免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤） 生物制剂（如生物制剂（如英夫利西英夫利西）激素依赖激素依赖UCUC 结肠癌风险增加及其相关因素结肠癌风险增加及其相关因素 结肠镜监测推荐方案结肠镜监测推荐方案 5-ASA5-ASA的化学预防作用的化学预防作
15、用UC癌变的预防癌变的预防结肠癌风险增加及其相关因素结肠癌风险增加及其相关因素 UCUC结肠癌风险增高是一致结论结肠癌风险增高是一致结论 相关危险因素相关危险因素 - - 病程长病程长 - - 病变范围广（直肠炎无关）病变范围广（直肠炎无关） - - 合并原发性硬化性胆管炎合并原发性硬化性胆管炎 - - 结肠癌家族史结肠癌家族史结肠镜监测推荐方案结肠镜监测推荐方案 UCUC发病后发病后8 8-1010年行结肠镜检查以了解年行结肠镜检查以了解UCUC病变范围病变范围 广泛性结肠炎初次筛查后每隔广泛性结肠炎初次筛查后每隔2 2年检查，发病年检查，发病2020年年后每年检查后每年检查 左半结肠炎发病
16、左半结肠炎发病1515年后开始定期检查年后开始定期检查 直肠炎不须额外检查直肠炎不须额外检查 合并原发性硬化性胆管炎从诊断开始定期检查合并原发性硬化性胆管炎从诊断开始定期检查Gut 2002; 51(Suppl 5): V10-12 生物制剂时代美沙拉秦生物制剂时代美沙拉秦制剂仍然扮演重要角色，在制剂仍然扮演重要角色，在炎症性肠病特别是溃疡性结炎症性肠病特别是溃疡性结肠炎的治疗中起着重要作用！肠炎的治疗中起着重要作用！SASP等微生物依赖片剂时间依赖性片剂Etiasa pH依赖性超微颗粒制剂直径范围250-500m5AS55A5ASA药物发展过程A药物发展过程 pH依赖性肠溶片剂重度溃疡性结肠
17、炎处理的特殊问题重度溃疡性结肠炎处理的特殊问题 定定 义义发病率发病率重度重度15%UC患者患者 免疫抑制免疫抑制 5-ASA2000Dg5-ASA激素激素硫唑嘌呤硫唑嘌呤手术手术 MTX5-ASA.IFX2004Dg激素激素硫唑嘌呤硫唑嘌呤手术手术 MTX5-ASA?.IFXDg5-ASA激素激素硫唑嘌呤硫唑嘌呤手术手术5-ASAMTX19902007Dg激素激素 or 抗抗TNF手术手术 5ASAAnti-TNF5-ASAMTX硫唑嘌呤硫唑嘌呤IBD治疗策略的演变治疗策略的演变一般处理一般处理z住院治疗z监测大便次数和生命体征z腹平片y 除外中毒性巨结肠和穿孔z实验室检查y 血RT、炎症指
18、标、电解质、肝功、白蛋白、CMV病毒抗体y 大便细菌培养和难辨梭状芽胞杆菌毒素测定分析z肠镜检查(无需肠道准备)：y 部位：直肠乙状结肠y 目的：评估疾病的严重程度，活检以明确诊断除外感染 y 注意：避免全结肠检查，操作过程尽量少打气激素抵抗重度UC1/3重症重症UC患患者激素无效者激素无效定义：静脉足量激素5-7天无效除外其它影响疗效的因素是否饮食不当 是否同时合并肠道感染 (如梭状芽孢杆菌感染及CMV病毒感染) 诊断是否正确 是否合并其他肠道疾病 激素抵抗重度激素抵抗重度UC治疗方案治疗方案环孢素环孢素z CsA静脉使用2mg/(kg.d)疗效与4 mg/(kg.d)的疗效相似，不良反应发
19、生降低z 短期有效率78%，长期疗效不肯定，似乎不能降低手术率z 静脉起效中位时间4-5天，静脉治疗有效者，1周后可改为口服CsA治疗，5-8mg/kg.dz 治疗期间检测血药浓度，150-250ng/mlz 同时伴随激素减量及硫唑嘌呤或6-MP的治疗z 同时使用3联免疫抑制治疗时应考虑预防PCP的治疗，同时警惕其它机会性感染的可能z 使用CsA之前应纠正低镁血症和低胆固醇血症以降低发生神经毒性的风险激素抵抗重度激素抵抗重度UC治疗方案治疗方案Colectomy rate in acute severe ulcerative colitis in the infliximab era 重度重度
20、UC52例例激素治疗激素治疗37例例类克治疗类克治疗15例（激素抵抗）例（激素抵抗）随访时间：随访时间：2001-2006年年结论：类克治疗组和激素治疗组长期结肠手术率无明显差异结论：类克治疗组和激素治疗组长期结肠手术率无明显差异steroid11%Dig Liver Dis, 2008. 40(10): p. 821-618%infliximab OR=1.9 95%CI(0.26-14.5)结肠手术率类克（小结）类克（小结）z 短期诱导难治性重症UC患者缓解疗效较好，证据强度和疗效似乎弱于CsA，但尚无这2者比较的临床研究z 长期维持缓解的临床研究较少，疗效不肯定z 5mg/kg和10mg
21、/kg的临床疗效无明显差异 z 激素难治性UC和非难治性UC的临床疗效相似 z 对类克过敏、活动性感染、脱髓鞘疾病、重度充血性心衰患者、合并或新近肿瘤病史患者不应使用激素抵抗重度激素抵抗重度UC治疗方案治疗方案治疗前后肠镜图片治疗前治疗后他克莫司他克莫司z 现有临床研究他克莫司治疗难治性UC的剂量为0.01-0.02mg/(kg.d)静脉滴注或0.1-0.2mg/(kg.d)口服，静脉治疗多是维持数周的短期治疗，口服治疗维持时问从数月到2年不等z 有研究显示他克莫司的短期及中长期使用均有良好疗效，且患者耐受及安全性良好，但他克莫司治疗难治性UC的剂量及用药时程仍有待大规模的临床试验数据支持z
22、目前研究显示他克莫司治疗难治性UC的适宜血清质量浓度为10-15 g/Lz 他克莫司通常在2周内快速起效，因此可以作为等待硫唑嘌呤起效的桥梁z 使用3联免疫抑制接的患者，如果其中一种是神经钙蛋白抑制剂或抗TNF-a制剂则推荐预防PCP的治疗白细胞吸附血浆分离置换术白细胞吸附血浆分离置换术 z 治疗UC的临床疗效并不肯定，非对照试验的阳性结果并未能被对照试验证实，而且不同研究结果的差异也较大（21%-90%）z 方法相对较复杂且费用昂贵，是否能进行临床推广还存在争议A randomized, double-blind, sham-controlled study of granulocyte/m
23、onocyte apheresis for active ulcerative colitis z 迄今为止最大的一项随机双盲对照研究z 研究对象：中到重度UC患者（Mayo score 6-11），包括北美、日本、欧洲，共215例患者z 方法：白细胞吸附血浆分离置换术治疗9周z 结果：和安慰剂组比较，临床有效率分别为17% vs 11%，临床缓解率分别为44% vs 39%，差异无统计学意义z 结论：白细胞吸附血浆分离置换术未被证明有效Gastroenterology, 2008. 135(2): p. 400-9 激素抵抗重度激素抵抗重度UC治疗方案治疗方案外科手术z降低重症UC患者死亡率、提高生活质量z术后并发症并不少见z内科治疗无效的重症UC患者，应尽早考虑手术，拖延手术时间可能增加死亡率谢 谢！
