1、糖尿病的诊断与治疗糖尿病的定义和描述糖尿病的定义和描述l糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病理基础，以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病发病机理糖尿病发病机理l糖尿病发病机理：l1、胰岛细胞的自身免疫损伤。l2、胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。l3、胰岛素对靶组织作用的缺陷。l胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现在同一个病人身上，但很难辨明哪一个是引起高血糖的原发诱因。2 2型糖尿病人群的代谢特征分析型糖尿病人群的代谢特征分析胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足; ; 胰岛素敏感胰岛素敏感 (15.9%)(15.9%)胰岛素敏感胰岛素敏感; ; 胰岛素分泌尚可胰岛素分泌尚可 (1.5%)(
2、1.5%)胰胰岛素抵抗岛素抵抗; ; 胰岛素分泌尚可胰岛素分泌尚可 (28.7%)(28.7%)7%)7%)胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足; ; 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 (54%)(54%)糖尿病新分类法糖尿病新分类法ADA/WHOADA/WHO以病因为依据的糖尿病新分类法以病因为依据的糖尿病新分类法（1）1型糖尿病（细胞损伤，通常导致胰岛素绝对不足） a.免疫介导性。 b.特发性。（2） 2型糖尿病（以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制）（3）其他特殊类型糖尿病。a.胰岛素作用中的遗传缺陷（如A型胰岛素抵抗综合症）。b.细胞功能遗传缺陷（如MODY、线粒体基因突变）。c.胰腺外
3、分泌病变（如囊性纤维化）。d.内分泌疾病（如柯兴氏综合征）。e.药物或化学物质诱发的糖尿病（如糖皮质激素、利尿剂）。f.感染（如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染）。g.罕见的免疫介导型糖尿病（如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性）。h.有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征（如Down氏综合征）。j.妊娠期糖尿病（GDM）。糖尿病诊断糖尿病诊断糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准临床表现静脉血浆葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖）11.1(200)2.空腹血糖(FPG) （空腹状态指至少8小时没
4、有进食热量）7.0(126)3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平11.1(200)无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊断糖化血红蛋白和糖化糖化血红蛋白和糖化血浆蛋白的临床意义血浆蛋白的临床意义糖化血红蛋白（HBA1C）和糖化血浆蛋白（1）HBA1C和糖化血浆蛋白： HBA1C正常值3-6%，反映取血前 4-12周血糖总的水平；糖化血浆蛋白正常1.7-2.8 mmol/L，反映近2-3周血糖总的水平。（2）血浆胰岛素和C 肽测定： C 肽与Ins等分子分泌，且不受外源性 Ins的影响，是反应胰岛细胞功能的准确指标。研究表明随着病程的延长，胰岛细胞功能逐渐下降，血浆真（活性）胰岛素水
5、平逐渐下降，所以胰岛素治疗对 T2DM病人也为必然的选择。糖尿病并发症糖尿病并发症 (UKPDS)(UKPDS)糖尿病诊断时已经合并多种并发症糖尿病诊断时已经合并多种并发症 (UKPDS)(UKPDS)50% 50% 新诊断糖尿病患者已经存在一种或一种以上并发症新诊断糖尿病患者已经存在一种或一种以上并发症足部缺血性皮肤改变足部缺血性皮肤改变: 6%: 6%高血压高血压: 35%: 35%视网膜病变视网膜病变: 21%: 21%间歇性跛行间歇性跛行: 3%: 3%勃起功能障碍勃起功能障碍: 20%: 20%血浆肌酐血浆肌酐 120120 mol/l: 3%mol/l: 3%心电图异常心电图异常:
6、 18%: 18%足背动脉搏动无法触及足背动脉搏动无法触及: 13%: 13%中风或中风或TIA: 1%TIA: 1%心肌梗死心肌梗死: 1%: 1%糖尿病血糖监测糖尿病血糖监测血糖监测时间血糖监测时间1、餐前血糖检测。2、餐后2小时血糖监测： 适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。3、睡前血糖监测： 适用于注射胰岛素的患者，特别是注射中长效胰岛素的患者。 4、夜间血糖监测： 适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。 5、出现低血糖症状时应及时监测血糖。 血糖控制状态血糖控制状态良好一般差血糖（mmol/L）空腹非空腹4.4-6.14.4-8.07.010.07.010.0
7、HbA1c(%)6.56.5-7.57.5糖尿病治疗糖尿病治疗糖尿病治疗分类糖尿病治疗分类1、饮食调节和运动。2、口服药物：（1）单一药物。（2）联合口服药物。3、胰岛素治疗：（1）联合疗法。（2）常规治疗。（3）胰岛素的强化治疗。（4）胰岛素基础治疗。2 2型糖尿病治疗路径图型糖尿病治疗路径图 联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制HYPERGLYCEMIAHYPERGLYCEMIA肝脏肝脏胰腺胰腺双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足葡萄糖生成增加葡萄糖生成增加磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类胰岛素胰岛素肠道肠道肠道吸收增加肠
8、道吸收增加 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂脂肪组织脂肪组织肌肉肌肉双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.周围组织吸收葡萄糖下降周围组织吸收葡萄糖下降2 2型糖尿病的控制目标型糖尿病的控制目标指 标目标值(2007)目标值(2010)血糖(mmol/L) 空腹4.46.13.97.2 非空腹4.48.0=10.0HbA1c(%)6.57.0血压(mmHg)130/80130/80TC(mmol/L)4.5 1.01.01.3TG(mmol/L
9、)1.51.7LDL-C 未合并冠心病(mmol/L) 合并冠心病2.62.61.8体重指数(BMI, kg/m2)=150=150口服降糖药口服降糖药口服降糖药适应症口服降糖药适应症（1）用于治疗2型糖尿病。（2）饮食控制及运动治疗，血糖控制不佳者。（3）2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： a.酮症酸中毒。 b.高渗性非酮症酸中毒。 c.合并感染、创伤或大手术。 d.妊娠。 e.使用口服降糖药，血糖控制不满意（HbA1c7.0%）。口口 服服 降降 糖糖 药药 分分 类类（1 1）按化学结构分类：）按化学结构分类：磺脲类磺脲类第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲。第二代：格列苯脲、格列齐特
10、、格列吡嗪、格列喹酮。第三代：格列美脲。双胍类：双胍类：二甲双胍。 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖。噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡咯列酮。非磺脲促胰岛素分泌药物非磺脲促胰岛素分泌药物：瑞格列奈、奈格列奈。抑制胰高血糖素分泌：抑制胰高血糖素分泌：艾塞那肽。 ：二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂（DPP-DPP-）：西格列汀。（2 2）按作用机制分类）按作用机制分类 促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂a.磺脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲 b.餐时血糖调节剂：那格列奈、瑞格列奈 增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性c.双胍类：格华止、二甲双胍d.噻唑烷二酮类
11、：罗格列酮、吡咯列酮-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖 抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌: :：艾塞那肽(胰高糖素样多肽-GLP-1）。 二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂（抑制剂（DPP-DPP-）：西格列汀。口服降糖药物的使用原则口服降糖药物的使用原则个体化原则。个体化原则。 根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径。 根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、病程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药情况选择。 剂量从小到大(一般情况)逐渐增加到合理剂量。 一类药物控制不满意，可加另一类 ，同一类药物不要合用。 一旦选用
12、适合，不要随意更换。 不要随意停药。磺脲类药物磺脲类药物(SU)(SU)磺脲类药物种类磺脲类药物种类磺脲类磺脲类剂量范围剂量范围(mg)(mg) 作用时间作用时间(h)(h)服药次数服药次数适用适用格列本脲格列本脲1.25-15 1.25-15 20-2420-241-21-2现已少用现已少用格列齐特格列齐特80-24080-24010-1510-151-1-3 3老年人老年人格列齐特缓释格列齐特缓释片片0.3-0.60.3-0.624241 1缓和、方便缓和、方便格列吡嗪格列吡嗪2.5-302.5-306-126-122-32-3餐后高血糖餐后高血糖格列吡嗪缓释格列吡嗪缓释片片5-205-2
13、024241 1缓和、方便缓和、方便格列喹酮格列喹酮30-18030-1808 82-32-3轻中度肾损轻中度肾损害害格列美脲格列美脲1-41-424241 1缓和、方便缓和、方便磺脲类药物作用机制：磺脲类药物作用机制：（1）刺激胰岛细胞分泌胰岛素。（2）降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%。（3）不良反应：a.使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者。b.体重增加。（4）注意事项：a.肾功能轻度不全者可选用格列喹酮。b.依从性不好者建议选择每日一次服用的药物。磺脲类降糖药治疗效果磺脲类降糖药治疗效果（1）大多数2型糖尿病患者开始应用时有效。（2）空腹及餐后血糖可降低。（3）
14、HbA1c可下降1-2。（4）随着疗程延长，效果渐差，磺脲类继发性失效(效差)每年约10患者失效(效差)；5年后，约半数患者还能保持满意血糖控制。（5）UKPDS。（6）第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降，至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平。磺脲类口服降糖药评价磺脲类口服降糖药评价临床应用已经过近半个世纪的考验，目前仍为应用最多的治疗2型糖尿病药物。SU主要作用为促进细胞分泌胰岛素，此外尚可增加胰岛素敏感性。降血糖作用(空腹、餐后)及降HbA1c作用显著，原发无效者甚少。 疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高者，宜用二甲双胍，如继发效差，可合用磺脲类。磺脲类
15、刺激胰岛素分泌的利弊磺脲类刺激胰岛素分泌的利弊（1）早期2型糖尿病人血浆胰岛素水平相对不足，使用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改善胰岛素抵抗，对患者有利。（2）新型控释剂格列吡嗪及格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰岛素分泌作用较轻。磺脲类长期应用的效果磺脲类长期应用的效果（1）单独用药： 按UKPDS (氯磺丙脲、格列苯脲)第一年效果最显著(血糖下降、胰岛素水平增高)，以后 逐年减弱，平均于第6年回复到治疗前水平。（2）联合用药：a.合用二甲双胍可使血糖及HbA1c进一步下降。b.合用罗格列酮、阿卡波糖可进一步降低血糖。磺脲类继发性失效的原因磺脲类继发性失效的原因(1)(1)（1）糖尿
16、病治疗上的原因。（2）病人未遵医嘱按时按量服药。（3）饮食控制放松，进食量增多。（4）体育锻炼减少。（5）磺脲药剂量不足。磺脲类继发性失效的原因磺脲类继发性失效的原因(2)(2)病人出现如下夹杂情况：（1）同时发生其他疾病。（2）发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑) （3）病人使用了可加重糖尿病的药物。（4）抑制胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、雌激素、噻唑类利尿剂、襻利尿剂、阻滞剂；（5）加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平。磺脲类继发性失效的原因磺脲类继发性失效的原因(3)(3)（1）高血糖的毒性作用： 胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低；（2）糖尿病本身的发展： 细胞分泌胰岛素缺陷加重，
17、胰岛素抵抗加重。磺脲类安全性及副作用的处理磺脲类安全性及副作用的处理（1）磺脲类主要副作用为低血糖。（2）有关诱发因素如下：a.进餐延迟。b.体力活动加剧，尤其二者兼有。c.药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖。d.低血糖一般不严重，进食大多可缓解。e.年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡。磺脲类副作用的处理磺脲类副作用的处理（1）仔细了解、检查有无下列情况存在：a.病人未遵医嘱，SU用量不够。b.病人出现夹杂情况。对上述情况加以纠正、处理。（2）如有明显高血糖，可考虑用胰岛素强化治疗数月，以后再用磺脲类有可能奏效。（3）如系糖尿病病情发展
18、所致。a.加用二甲双胍或阿卡波糖合用。b.SU、二甲双胍、阿卡波糖合用。c.睡前注射小剂量中效INS(NPH)或长效INS。d.改用每日注射2次预混胰岛素(30/70)。某些非降糖药物可增加低血糖的发生某些非降糖药物可增加低血糖的发生（1）阿斯匹林、降血脂药贝特类促使与白蛋白结合的SU分离出来。阿司匹林本身具致低血糖作用。（2）治痛风的丙磺舒、别嘌呤醇抑制SU由尿中排泄。（3）酒精、H2阻滞剂、抗凝药延缓SU的代谢。（4）肾上腺阻滞剂掩盖低血糖的警觉症状并干扰低血糖时，机体的升血糖反应。磺脲类分类磺脲类分类第一代磺脲类 甲磺丁脲(Tolbutamide, D860) 氯磺丙脲(Chlorpro
19、pamide)第二代磺脲类 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利) 第三代磺脲类 格列美脲(Glimepiride,亚莫利) 格列齐特格列齐特(Gliclazide,(Gliclazide,达美康达美康) )（1）为中效磺脲类；（2）欧洲广泛使用，我国亦应用多年；（3）可促进第一时相胰岛素分泌；（4）降糖作用较温和，较少引起严重低血糖；（5）一般早中晚餐前各服一次；（6）在SU中，降低血小板聚集作用较明显；（7
20、）有报道可延缓视网膜病变的发展。格列齐特格列齐特缓释片作用特点：缓释片作用特点：（1）通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素降低血糖水平，显著增加餐后胰岛素和C-肽分泌水平。（2）恢复糖尿病患者对葡萄糖作出反应的第一相胰岛素分泌高峰并增加第二相胰岛素分泌。（3）直接抑制以下两个导致糖尿病血管并发症发生的途径，明显减少微血栓的形成。 a.部分抑制血小板凝聚和粘连，并减少血小板活性标记物(血栓球蛋白，血栓烷B2)。 b.通过增加t-PA活性，对血管内皮纤溶活性发挥作用； 达美康具有降血糖作用之外的抗氧化作用。格列齐特（达美康）缓释片用药方法：格列齐特（达美康）缓释片用药方法：（1）口服,仅用于成年人。格列齐特
21、80mg/片，每日剂量为1至4片，即每日仅服1次，剂量可逐次增至每日60，90或120mg。（2）每次增量间隔至少1个月。（3）最大建议剂量不得超过每日120mg。（4）用格列齐特缓释片代替格列齐特80mg：格列齐特80mg一片相当于格列齐特缓释片一片。替代时，必须提供血糖监测。（5）用格列齐特缓释片代替其他口服降血糖药物，必须考虑先前所用降血糖药物的剂量和半衰期。（6）一般换用格列齐特缓释片时无需过渡期，开始以剂量为30mg为较好。然后如前述按照每位患者之血糖情况进行调整。格列本脲格列本脲(Glibenclamide,(Glibenclamide,优降糖优降糖) )（1）为第二代磺脲中第一个
22、品种。（2）全球及我国广泛应用、价廉。（3）吸收较慢，半衰期较长，属长效SU。（4）降血糖作用明显，尤其降空腹血糖效果较佳。（5）从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整。（6）每日以15mg为限，分早晚二次服。（7）对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖。（8）可有胃肠道反应。（9）国内生产的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中药。格列吡嗪格列吡嗪(Glipizide,(Glipizide,美吡哒美吡哒) )（1）短效；（2）吸收迅速、完全；（3）为SU中速效、短效制剂；（4）降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖；（5）可促进餐后胰岛素的快速释放；（6）常用量每日520mg，分早晚餐前二
23、次服用。格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片(Glipizide XL,(Glipizide XL,瑞易宁瑞易宁) )（1）为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂；（2）日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平；（3）不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可；（4）每餐后可有血胰岛素峰值出现；（5）可增加胰岛素的敏感性；（6）对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。格列喹酮格列喹酮(Gliquidone,(Gliquidone,糖适平糖适平) )（1）迅速吸收而近于完全地吸收。（2）口服后23小时出现血药峰值。（3）属短效磺脲类。（4）主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出。（5）少量(约5
24、)由肾脏排泄。（6）对肾功能较差者可应用。（7）常用量每日3090mg，分23次服用。亚莫利（亚莫利（GlimepirideGlimepiride）：）：（1）第三代磺脲类药物。（2）与格列本脲（优降糖）相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快。（3）同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌。（4）通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗。（5）血浆半衰期9小时，每日用药一次即可（6）临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明显改善。（7）仅有轻度低血糖反应。双胍类药物双胍类药物二甲双胍二甲双胍（1）增强机体对胰岛素的敏感性。（2）强强肌肉等外周组织对葡萄糖的摄
25、取、利用。（3）恢复胰岛素对腺苷环化酶的抑制作用，减少肝糖原的异生，减少肝葡萄糖输出，促进无氧糖酵解。（4）抑制或减少胃肠道对葡萄糖吸收。（5）不刺激胰岛素分泌。（6）增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）。（7）对正常血糖无降低作用，单独应用不引起低血糖。噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮（1）作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性。（2）降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5%。（3）其他作用：罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病。（4）不良反应:a.体重增加、水肿、贫血增加心衰风险。b.单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联
26、合使用。可增加发生低血糖的风险。（5）注意事项：监测肝功能。 罗格列酮 4-8 mg/d 每日一次，早餐前服 吡咯列酮 15-45 mg/d 每日一次，早餐前服- - 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖阿卡波糖、伏格列波糖（1）作用机制：a.抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖。b.适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者.（2）降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%（3）其他作用：a.防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病。b.可能降低IGT者发生心血管疾病的风险。（4）不良反应:胃肠道反应。 阿卡波糖 75-300 mg/d ，每日三次，进餐
27、时服。 伏格列波糖 0.6-1.2 mg/d，每日三次，进餐时服。格列奈类药物格列奈类药物瑞格列奈、那格列奈瑞格列奈、那格列奈（1）作用机制及特点：a.刺激胰岛素的早期分泌。b.吸收快、起效快和作用时间短。（2）降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5%。（3）2型糖尿病，轻中度肾功能不全仍可使用，不适于与磺脲类药物合用。（4）不良反应:可引发低血糖，但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻。瑞格列奈0.5-4 mg/d，每日三次，餐前15分钟服。 那格列奈60-360mg/d，每日三次，餐前15分钟服。二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂(Dipeptidyl peptidase-4 inhibit
28、ors、DPP-IV) 西格列汀（捷诺维磷酸西格列汀片）西格列汀（捷诺维磷酸西格列汀片）（1）通过抑制二肽基肽酶-IV而减少GLP-1 （glucagon-like peptide -1，胰高血糖素样肽1）在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平，增加活性肠胰岛激素水平。（2）GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。（3）可降低2型糖尿病患者HbA1c 0.5%-1.0%。 （4）DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。（5）肾功能不全的患者使用时应注意减少药量。（6）配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。（7）不良反应：可能出
29、现超敏反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，Stevens-Johnson综合征；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。（8）不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。（9）与磺酰脲类药物联合使用时发生低血糖。 西格列汀100mg，每日1次。西格列汀西格列汀( (捷诺维捷诺维 ) )2424小时小时抑制抑制DPP-4DPP-4酶延长酶延长内源性内源性GLP-1GLP-1活性活性释放释放 肠促胰岛激素肠促胰岛激素活性活性GLP-1 和和GIP 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性 胰岛素胰岛素 细胞细胞a a 细胞细胞胰胰岛岛 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性肌肉肌肉脂肪脂肪糖摄取糖摄取
30、肝脏肝脏糖输出糖输出 降血糖降血糖数分钟内数分钟内GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶 24小时小时Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2
31、009;25(10):25072514. DPP-DPP-抑制剂的联用问题：抑制剂的联用问题：（1）西格列汀与二甲双胍联合: 进一步显著降低HbA1c，降糖同时改善胃肠道耐受性。（2）磺脲类加用西格列汀: 显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。（3）胰岛素加用西格列汀：进一步显著降低HbA1c，降低低血糖发生率。（4）吡咯列酮加用西格列汀: 显著降低HbA1c，降低水肿发生率。（5）良好的疗效和安全性。GLP-1GLP-1受体激动剂受体激动剂艾塞那肽艾塞那肽（1）通过抵抗蛋白水解酶(二肽酰胺酶)的降解，激动GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和
32、通过中枢性的抑制食欲而减少进食量，而发挥降低血糖的作用。（2）GLP-1受体激动剂可使2型糖尿病患者HbA1c降低0.5%-1.0%。（3）可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用。（4）GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险。 （5）常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。 （6）皮下注射 初始剂量，一次5g，一日2次；维持剂量，一次10g，一日2次。不良反应不良反应 （国外）（国外）（1）代谢/内分泌系统： a.可见低血糖(5%-36%)；与联用磺酰脲类后出现轻至中度低血糖，且呈剂量依赖性，口服碳水化
33、合物后症状消除；与联用二甲双胍时罕见低血糖发生。 b.据报道，本药治疗第1日，皮质醇水平轻度升高，第28日后恢复正常。（2）免疫系统： 有资料显示可见本药抗体产生，但似乎对降低糖基化血红蛋白水平无影响。（3）神经： 可见头晕(9%)、头痛(9%)、神经质(9%)。（4）胃肠道： 可见腹泻(13%)、消化不良(6%)、恶心(44%)、呕吐(13%)。此外，（5）本药可能导致胰腺炎，用药后若怀疑出现胰腺炎，应停药。若确诊胰腺炎由本药引起，应永久性停用本药。注意事项注意事项 禁忌症：禁忌症： (1)对本药过敏者。(2)1型糖尿病患者。(3)糖尿病性酮症酸中毒患者。(4)晚期肾疾病或严重肾损害(肌酐清
34、除率低于30ml/min)患者不推荐使用本药。(5)严重胃肠道疾病(如胃轻瘫)患者不推荐使用本药。(以上均选自国外资料)慎用：慎用： 低血糖者(与磺酰脲类同用则风险增加)(国外资料)。对儿童的影响：对儿童的影响： 儿童用药的安全性和疗效尚未确立。对妊娠的影响：对妊娠的影响： 尚无孕妇用药的安全性数据，孕妇用药应权衡利弊。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。对哺乳的影响：对哺乳的影响： 本药可分泌乳汁中，尚无哺乳妇女用药的安全性数据，哺乳期用药应权衡利弊。糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛素治疗 胰岛素概论胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注
35、意点胰岛细胞的种类胰岛细胞的种类细胞种类(主要类型)约占胰岛细胞总数的%分泌物A细胞(a)20%胰高血糖素B细胞()75%胰岛素、C肽及胰岛素原D细胞()3-5%生长抑素及小量胃泌素F细胞(PP)2%胰多肽胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢（1）基础分泌：24 单位/天。（2）餐后分泌：2426 单位/天。（3）低血糖时 (血糖30mg/dl,1.67mmol/L ):停止分泌（4）内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢。（5）门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍（6）半衰期:内源胰岛素5分钟,静脉注射外源胰岛素20分钟。（7）C肽 :5%在肝脏代谢。（8）C肽半衰期:11.
36、1 分钟。 （9）C肽外周血浓度是胰岛素的5倍。胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相l第一时相：快速分泌相l细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降l第二时相：延迟分泌相l快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右时间时间 ( (分钟分钟) )血浆胰岛血浆胰岛素素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌正常人的胰岛素分泌模式正常人的胰岛素分泌模式 8006am时时 间间 10am2pm6pm
37、10pm2am6am700600500400300200100 健康对照健康对照(n=14)(n=14) 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)(n=16)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率(pmol(pmol/min/min)1 1型糖尿病患者型糖尿病患者胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系3030202010100 07 78 89 9 1010 1111 1212 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m. .p.m.p.m.7575505025250 0基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素胰岛素胰岛素( (U/mL)U/mL)血糖血糖(mg/dL)(
38、mg/dL)时间时间影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素 I I（1）1营养物：a.葡萄糖有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);b.氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。（2）神经系统：a.植物神经系统：b.交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；c.副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；d.中枢神经：e.神经肽：（3）内分泌激素：a.胰岛激素、胰升血糖素、生长抑素。b.胃肠激素、胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽。c.其它升糖激素：生长激素、糖皮质
39、激素、儿茶酚胺等。（4）药物：如离子通道活性剂a.钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂。b.钾离子通道阻滞剂：如磺脲药。c.钙离子通道激动剂:d.钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等。影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素 II II（5）其它：a.饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少。b.运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少。c.年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素影响胰岛素释放的因素 III III药用药用胰岛素种类胰岛素种类（1）动物胰岛素： 猪胰岛素。 牛胰岛素。（2）人胰岛素： 半生物合成人胰岛素。
40、基因重组人胰岛素。（3）胰岛素类似物：基础和餐时胰岛素的概念基础和餐时胰岛素的概念（1）基础胰岛素：a.维持两餐间和夜间血糖在一个生理性范围。b.水平几乎保持不变。c.全天所需总量的50%。 （2）餐时胰岛素：a.控制餐后高血糖。b.1小时出现胰岛素尖锐峰值。 c.每餐剂量占全天总量的10% to 20%。（3）胰岛素替代治疗时，应根据患者的需要选择不同作用特点的胰岛素。胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类 （1）超短效： 速效胰岛素类似物：门冬氨酸胰岛素(诺和锐,Aspart), 赖脯氨酸胰岛素(优泌乐Lispro) 起效:5-15,达峰40-50持续3-5h。 （2）短效胰岛素： 可溶
41、性胰岛素（普通胰岛素）: RI，起效即刻（静脉），30（皮下）, 达峰2h, 持续6-8h。 单峰中性胰岛素；诺和灵R；优必林R。 （3）中效胰岛素： 中性精蛋白锌胰岛素（NPH）, 起效2-4h, 达峰8-12h(8h),持续18-24h。单峰中效胰岛素；诺和灵N;优必林-中效；（4）长效胰岛素：长效精蛋白锌胰岛素（PZI）起效4h, 达峰14-20h,持续24-36h。特慢胰岛素锌悬液（单峰PZI）；诺和灵UL;优必林UL。（5）特慢胰岛素（长效胰岛素类似物）:甘精胰岛素(Glargin来得时)、Detemir,起效1-2h，无峰值，持续24h。（6）预混胰岛素:诺和灵(novolin)3
42、0R，N，50R (丹麦Novo Nordisk), 优泌林(humulin) R(常规), N(中效), 30/70(混合) (美国Lilly)。胰岛素类似物:诺和锐, 优泌乐。 胰岛素制剂胰岛素制剂 起效时间起效时间 峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间短效胰岛素（RI）1560min24h58h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）诺和锐1015min12h46h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）速秀霖1015min11.5h45h中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h长效胰岛素（PZI）34h810h长达20h长效胰岛素类似物 (甘精胰岛素)来得时、长秀霖，Detemir胰岛素23h无
43、峰长达30h预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30）诺和灵30R预混胰岛素（HI 50R）诺和灵50R0.5h0.5h2-12h23h1424h1024h预混胰岛素类似物 ( 预混门冬胰岛素30) 诺和锐301020 min1-4h1424h预混胰岛素类似物 (预混赖脯胰岛素25R) 优泌乐2515min1.53h1624h胰岛素治疗的适应证（1）1型糖尿病（2）2型糖尿病a.口服药无效者。b.急性并发症或严重慢性并发症。c.应激情况(感染,外伤,手术等)。d.严重疾病 (如结核病)。e.肝肾功能衰竭。（3）妊娠糖尿病（4）各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎
44、等等）。胰岛素治疗的适应证（胰岛素治疗的适应证（2 2）（5）对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者。（6）口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗。（7）对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗。胰岛素治疗的方法胰岛素补充治疗（联合方法）胰岛素补充治疗（联合方法）补充治疗的适应证补充治疗的方法在在2 2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据（1）能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖。（2）中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象
45、）。（3）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖。（4）依从性好，操作简单、快捷。睡前注射中效胰岛素治疗睡前注射中效胰岛素治疗2 2型糖尿病住院期间型糖尿病住院期间2424小时血糖情况小时血糖情况血糖的曲线下血糖的曲线下面积降低面积降低50%50%( (P0.001)P2次胰岛素注射, 可考虑停用胰岛素促分泌剂。糖尿病的胰岛素替代治疗糖尿病的胰岛素替代治疗（胰岛素常规治疗方法）（胰岛素常规治疗方法）胰岛素补充治疗转换至替代治疗胰岛素补充治疗转换至替代治疗（1）外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗（2）先停用口服药，改为INS替代治疗。（3）INS替代后
46、，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如胰岛素增敏剂，a糖苷酶抑制剂。胰岛素替代治疗的注意点（胰岛素替代治疗的注意点（1 1）（1）替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证。（2）多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合。（3）基础胰岛素设定。（4）NPH:起效时间2-4小时，达峰时间812小时，持续时间1824小时。（5）NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。（6）基础量设置过小：餐前血糖下降不满意。（7）基础量设置过大：可能造成夜间低血糖。胰岛素替代治疗的注意点（胰岛素替代治疗的注意点（2 2）替代治疗要求：（1）基础铺垫好，餐前R不应过大。（2）替代治
47、疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制。过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加。 替代治疗方案（替代治疗方案（1 1）（胰岛素常规治疗）（胰岛素常规治疗）两次注射/日：（常规胰岛素治疗）（1）预混胰岛素，早晚餐前皮下注射1次。（2）中效胰岛素，早晚餐前皮下注射1次。（3）自己混合短效中长效胰岛素。（4）长效胰岛素，早晚餐前皮下注射1次。 优点：简单。注意点：（1）早餐前用量占一日总量2/3，或早、晚剂量大致相等。（2）早餐后2h血糖满意时，11am左右可能发生低血糖。 （3）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a-糖苷酶抑制剂或二甲双胍。 （4）晚餐前NPH
48、用量过大，可能导致前半夜低血糖。（5）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意。胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗适应证胰岛素强化治疗适应证（1）1型糖尿病。（2）妊娠期糖尿病。（3）妊娠合并糖尿病。（4）初发2型糖尿病,血糖较高时,短期强化。（5）在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人,当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗。（6）2型糖尿病,发生各种应激,感染,手术等,血糖控制不佳时。胰岛素强化治疗的禁忌证胰岛素强化治疗的禁忌证1 1.有严重低血糖危险增加的病人。 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、受体阻滞剂治疗者、垂体功能低
49、下者。2.幼年和高年龄患者。3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)。4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况。5.酒精中毒和有药物成瘾者。6.精神病或精神迟缓者。胰岛素强化治疗常见方案胰岛素强化治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 注射胰岛素1.方案1 RI RI RI NPH2.方案2 RI RI RIUL3.方案3 RIUL RI RIUL4.方案4 RI RI RI UL5.方案5 RINPH /RI RI NPH6.CSII RI RI RI 2.胰岛素强化治疗方案（胰岛素强化治疗方案（2 2）三次注射： 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH/（长效）接近生理状
50、态注意点：（1）短效胰岛素用量早餐前最多，晚餐前次之，午餐前最少；短效与长效胰岛素混合比例2-4:1.（2）NPH晚餐前 量大时 ，12pm-3am低血糖。（3）NPH晚餐前 量小时 ，FBG控制不好。 胰岛素强化治疗方案（胰岛素强化治疗方案（3 3）四次注射：早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 R R R NPH 2530% 1520% 2025% 20%目前临床上常使用的方案，符合大部分替代治疗。胰岛素强化治疗方案（胰岛素强化治疗方案（4 4）五次注射： 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R NPH：8Am左右 NPH：睡前 两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分，是皮下注射给药方式中非常符
