1、第第2323章肾素章肾素- -血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理 第一节第一节 肾素肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统 一、肾素一、肾素- -血管紧张素系统（血管紧张素系统（RASRAS）构成）构成 RASRAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液 系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。 1.1.肾素（肾素（reninrenin） 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌， 只作用于血管紧张素
2、原。只作用于血管紧张素原。 肾素分泌的调节肾素分泌的调节 （1 1）交感神经张力：交感兴奋球旁细胞）交感神经张力：交感兴奋球旁细胞1 1受体，受体， 肾素释放肾素释放，阻滞剂抑制肾素释放。阻滞剂抑制肾素释放。 （2 2）肾内压力感受器：肾动脉灌注压）肾内压力感受器：肾动脉灌注压（8585mmHgmmHg），）， 激活球旁细胞压力感受器，肾素释放激活球旁细胞压力感受器，肾素释放。 （3 3）致密斑：位于远曲小管起始部，）致密斑：位于远曲小管起始部，NaNa+ +，如利尿药，如利尿药 可激活致密斑，肾素释放可激活致密斑，肾素释放。 （4 4）活性物质与药物：）活性物质与药物：AngAng负反馈调节
3、肾素分泌负反馈调节肾素分泌 （AngAng，肾素分泌，肾素分泌） AngAng受体拮抗药、受体拮抗药、ACEIACEI均促进肾素释放；均促进肾素释放； 扩血管作用的扩血管作用的NONO、缓激肽，低血钾促肾素释放。、缓激肽，低血钾促肾素释放。 2.2.血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACEACE） 为含锌蛋白水解酶存在各种组织，血管内皮为含锌蛋白水解酶存在各种组织，血管内皮 细胞膜上最多，使细胞膜上最多，使AngAngAngAng。也降解缓激肽等。也降解缓激肽等 ( (激肽酶激肽酶) ) 。 细胞型：在细胞膜表面，对血压调节产生重要作用。细胞型：在细胞膜表面，对血压调节产生重要作用。 血浆型
4、：为可溶型，存在于体液中。血浆型：为可溶型，存在于体液中。3. 3. 血管紧张素及其受体血管紧张素及其受体 血管紧张素原为血管紧张素原为2 2球蛋白，主要肝脏合成释放入球蛋白，主要肝脏合成释放入血。经催化生成多种血。经催化生成多种AngAng，作用于相映的受体产生作，作用于相映的受体产生作用，已鉴定出数种用，已鉴定出数种AngAng及其受体。及其受体。 RAS系统系统 激肽系统激肽系统 血管紧张素原血管紧张素原 激肽原激肽原 （肾素）（肾素） Ang(活性低）活性低） 缓激肽缓激肽 （ACE） 糜酶旁路糜酶旁路 Ang 失活失活 AT1 AT1 受体受体 AT2受体受体 缩血管缩血管+醛固酮，
5、血压醛固酮，血压 释放释放NO,部分对抗部分对抗 心血管重构心血管重构 AT1 受体作用受体作用 ATAT1 1受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。 效应：效应： 直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴奋奋 突触前膜突触前膜ATAT1 1受体，促进受体，促进NENE释放；兴奋肾上释放；兴奋肾上腺髓腺髓 质质ATAT1 1受体，促进儿茶酚胺释放；血压受体，促进儿茶酚胺释放；血压 。 ATAT2 2受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降， 可能与胚胎的生长、发育、分化有关
6、。可能与胚胎的生长、发育、分化有关。 效应：效应： 激活缓激肽激活缓激肽B B2 2受体和受体和NONO合酶，舒血管，降血合酶，舒血管，降血压；压； 对抗对抗ATAT1 1受体的心血管增殖与重构作用、参与受体的心血管增殖与重构作用、参与细细 胞凋亡。胞凋亡。 AngAng升高血压机制：升高血压机制： （1 1）兴奋血管）兴奋血管ATAT1 1受体，直接收缩血管（受体，直接收缩血管（4040倍与倍与NENE）。 （2 2）（）（AngAng/）兴奋肾上腺髓质）兴奋肾上腺髓质ATAT1 1受体，促进受体，促进 儿茶酚胺释放。儿茶酚胺释放。 （3 3）（）（AngAng/）兴奋肾上腺皮质）兴奋肾上腺
7、皮质ATAT1 1/ AT/ AT2 2受体，受体， 促进醛固酮分泌。促进醛固酮分泌。 （4 4）兴奋突触前膜）兴奋突触前膜ATAT1 1受体，促进受体，促进NENE释放。释放。 （5 5）作用于肾小球出、入球小动脉）作用于肾小球出、入球小动脉ATAT1 1受体，减少肾受体，减少肾小小 球血流量和尿量球血流量和尿量。 Ang参与重构：参与重构： （1 1）AngAng增加心肌细胞内增加心肌细胞内DNA,RNADNA,RNA含量及代谢转化，含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。 （2 2）AngAng还快速诱导还快速诱导c-fos,c-myc,c-junc
8、-fos,c-myc,c-jun原癌基因的原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。 第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药（血管紧张素转化酶抑制药（ACEIACEI） ACEACE活性部位含活性部位含ZnZn+, ,抑制剂要与含抑制剂要与含ZnZn+活性部位活性部位结合，使酶失活。结合，使酶失活。 ACEIACEI与与ZnZn+结合的基团不同，结合的基团不同，ACEIACEI分为三类。分为三类。（1 1）含巯基（）含巯基（-SH-SH）药物，如卡托普利。）药物，如卡托普利。（2 2）含羧基）含羧基 (-COOH) (-COOH) 药物，依那普利。药物，依那
9、普利。（3 3）含磷酸基）含磷酸基 (POO-) (POO-) 药物，如福辛普利。药物，如福辛普利。 ACEIACEI与与ZnZn+的亲和力，与的亲和力，与“附加结合点附加结合点”的结合的结合数数决定强度，持续时间。通常含羧基药物与决定强度，持续时间。通常含羧基药物与ZnZn+结合较牢结合较牢作用强而持久。作用强而持久。药理作用药理作用1.1.抑制转化酶，抑制转化酶，AngAng形成形成，扩血管降压，扩血管降压 舒张小动、静脉，心脏前后负荷舒张小动、静脉，心脏前后负荷，改善血流，改善血流 动力学；取消动力学；取消AngAng致醛固酮分泌，水钠潴留，升高致醛固酮分泌，水钠潴留，升高 血压，心血管
10、重构等作用，有利降压及治疗充血性血压，心血管重构等作用，有利降压及治疗充血性 心衰。心衰。2.2.抑制激肽酶水解，扩血管抑制激肽酶水解，扩血管 转化酶即激肽水解酶（激肽酶转化酶即激肽水解酶（激肽酶），抑制激肽酶），抑制激肽酶水解，缓激肽水解，缓激肽扩血管。缓激肽激活内皮细胞激肽扩血管。缓激肽激活内皮细胞激肽B B2 2受体，促进受体，促进NONO、 PGIPGI2 2释放释放, , 扩血管并抗血小板聚扩血管并抗血小板聚集、粘附、抑制重构等。集、粘附、抑制重构等。 3保护血管内皮细胞、抗动粥作用保护血管内皮细胞、抗动粥作用 动物和临床表明，动物和临床表明，ACEIACEI能逆转心衰、动脉硬化，能
11、逆转心衰、动脉硬化， 高血压对内皮细胞的损害，恢复内皮依赖性舒张高血压对内皮细胞的损害，恢复内皮依赖性舒张 功能；功能；ACEIACEI还有抗脂质过氧化，抗动粥作用。还有抗脂质过氧化，抗动粥作用。 4 4抗心肌缺血、保护心肌抗心肌缺血、保护心肌 ACEIACEI抑制心肌再灌损伤，抗自由基对心肌损害抑制心肌再灌损伤，抗自由基对心肌损害 卡托普利减少心梗病人再梗死危险性。卡托普利减少心梗病人再梗死危险性。 5 5增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 卡托普利等能增加糖尿病、高血压病人对胰岛素卡托普利等能增加糖尿病、高血压病人对胰岛素 的敏感性。的敏感性。 6. 6. 阻止心血管病理性重构阻止心血管病理
12、性重构 阻止或逆转心肌肥厚和血管平滑肌增殖。阻止或逆转心肌肥厚和血管平滑肌增殖。 临床应用：临床应用： 1.1.治疗高血压治疗高血压 特点（特点（1 1）对轻、中度高血压）对轻、中度高血压, ,单用可控制。单用可控制。 （2 2）合用利尿药）合用利尿药, ,效应效应。 （3 3）对肾性高血压（肾素高）疗效突出。）对肾性高血压（肾素高）疗效突出。 （4 4）对伴心衰、糖尿病肾病高血压，可为首选。）对伴心衰、糖尿病肾病高血压，可为首选。 （5 5）逆转心血管重构作用强。）逆转心血管重构作用强。2 2充血性心衰（充血性心衰（CHFCHF）、心肌梗死）、心肌梗死 ACEIACEI改善改善CHFCHF预
13、后并降低死亡率，延长病人的预后并降低死亡率，延长病人的 寿命，对强心苷和利尿药治疗无效的病人常有效。寿命，对强心苷和利尿药治疗无效的病人常有效。 ACEIACEI降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动 力学和重要器官的血液灌注。力学和重要器官的血液灌注。 卡托普利、依那普利等，都可降低心梗死亡率。卡托普利、依那普利等，都可降低心梗死亡率。3 3糖尿病肾病糖尿病肾病 糖尿病常伴有肾损害。糖尿病常伴有肾损害。（1 1）ACEIACEI对糖尿病对糖尿病、型，不管有无高血压，型，不管有无高血压， 都能阻止肾功恶化。都能阻止肾功恶化。（2 2）对高血压、肾小球肾病、间质
14、性肾炎等，）对高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEIACEI 能减轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球能减轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球 小动脉而降低囊内压，减轻小动脉而降低囊内压，减轻ATAT等收缩小动脉等收缩小动脉 引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。（3 3）对肾动脉阻塞、肾动脉硬化、双侧肾血管病变，）对肾动脉阻塞、肾动脉硬化、双侧肾血管病变， ACEIACEI能加重损害。能加重损害。 原因：原因：ACEIACEI扩张出球小动脉而降低肾小球滤过压，扩张出球小动脉而降低肾小球滤过压， 影响其肾功能。影响其肾功能。 不良反应不良反应（1 1）低血压：
15、首剂药量不要过大。）低血压：首剂药量不要过大。 （2 2）干咳：是停药主要原因，不吸烟和老人发生率高）干咳：是停药主要原因，不吸烟和老人发生率高， ACEIACEI之间有交叉性。之间有交叉性。 （3 3）高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高。）高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高。 （4 4）无致畸但影响胎儿发育，甚至致死，孕妇禁用。）无致畸但影响胎儿发育，甚至致死，孕妇禁用。 （5 5）血管神经性水肿：较罕见但严重，在唇、舌和面）血管神经性水肿：较罕见但严重，在唇、舌和面 部，偶见喉头水肿，可能与缓激肽和代谢物有关部，偶见喉头水肿，可能与缓激肽和代谢物有关。 （6 6）含巯基药，如卡托普利可引起味觉
16、异常、皮疹、）含巯基药，如卡托普利可引起味觉异常、皮疹、 白细胞缺乏（多见于肾功能不良）等。白细胞缺乏（多见于肾功能不良）等。 卡托普利卡托普利(captoprilcaptopril开博通，巯甲丙脯酸开博通，巯甲丙脯酸) ) 生物利用度生物利用度75%75%，食物影响吸收，口服，食物影响吸收，口服30min30min作用作用 持续持续8-128-12h h。 作用作用: : 降压作用较强，血压降低降压作用较强，血压降低15-25%15-25%，心率，心率不变、不变、 改善肾血流量。改善肾血流量。 应用应用 1.1.治疗高血压：合用利尿药治疗高血压：合用利尿药, ,效应效应，死亡率和，死亡率和病
17、残率病残率 2. 2.充血性心衰：对强心苷和利尿药无效者常有充血性心衰：对强心苷和利尿药无效者常有效。效。 3.3.心肌梗死：早期使用改善心功能，降低死亡心肌梗死：早期使用改善心功能，降低死亡率。率。 4 4糖尿病肾病：疗效肯定（糖尿病肾病：疗效肯定（FDAFDA指定的指定的ACEIACEI） 【禁忌】双侧肾动脉狭窄【禁忌】双侧肾动脉狭窄依那普利（依那普利（enalaprilenalapril） 口服不受食物影响，起效缓慢，作用持续口服不受食物影响，起效缓慢，作用持续24h,124h,1次次/d/d，降低肾血管阻力，肾血流量，降低肾血管阻力，肾血流量，心率不变，对血糖和血脂影响不大。心率不变，
18、对血糖和血脂影响不大。 主要治疗高血压、充血性心衰。不含巯基，主要治疗高血压、充血性心衰。不含巯基，无蛋白尿、味觉障碍、白细胞减少。无蛋白尿、味觉障碍、白细胞减少。 第三节第三节 血管紧张素血管紧张素(ATAT1 1) )受体阻断药受体阻断药 9090年代，氯沙坦（年代，氯沙坦（losartanlosartan）第一个非肽类）第一个非肽类ATAT1 1 受体拮抗药用于临床，缬沙坦、依白沙坦、坎地沙坦受体拮抗药用于临床，缬沙坦、依白沙坦、坎地沙坦 等。等。 这类在受体水平阻断这类在受体水平阻断RASRAS，作用比，作用比ACEIACEI更为专一，更为专一， 通过拮抗通过拮抗AngAng作用，产生
19、类似作用，产生类似ACEIACEI的作用。的作用。 作用作用特点特点 （1 1）能阻断糜酶旁路生成的）能阻断糜酶旁路生成的AngAng（70%70%），故抗），故抗 AngAng比比ACEIACEI更完全。更完全。 （2 2）不影响）不影响ACEACE，不产生与缓激肽有关的咳嗽。，不产生与缓激肽有关的咳嗽。 （3 3）缺乏）缺乏ACEIACEI的缓激肽的缓激肽-NO-NO途径的对心血管保护作途径的对心血管保护作用。用。 （4 4）ATAT1 1受体拮抗药与受体拮抗药与ACEIACEI合用，对减轻心肌重构合用，对减轻心肌重构、 降压、降低血浆醛固酮和降压、降低血浆醛固酮和NENE，有良好的相加，
20、有良好的相加 作用；不良反应没有增加，好于一药单用。作用；不良反应没有增加，好于一药单用。 氯沙坦氯沙坦（losartanlosartan） 口服易吸收，生物利用度口服易吸收，生物利用度33%33%，主要在肝脏代谢，主要在肝脏代谢，代谢物活性强。代谢物活性强。作用作用(1)(1)选择性拮抗选择性拮抗ATAT1 1受体（强受体（强ATAT2 2受体数万倍）受体数万倍）, , 舒张血管，血压舒张血管，血压，效果相似依那普利。，效果相似依那普利。 (2)(2)醛固酮醛固酮 (3) (3)逆转心血管重构逆转心血管重构 (4)(4)无转换酶抑制活性无转换酶抑制活性应用应用 1.1.高血压：治疗高血压，耐受性好，被高血压：治疗高血压，耐受性好，被WHOWHO推荐为推荐为 一线药，与氢氯噻嗪合用，降压协同。一线药，与氢氯噻嗪合用，降压协同。 2.2.充血性心衰充血性心衰不良反应：无干咳、血管神经性水肿，其他与不良反应：无干咳、血管神经性水肿，其他与ACEIACEI 相似。相似。
