1、 大医二院淋巴瘤亚专科大医二院淋巴瘤亚专科 宋金成宋金成 临床诊断 症状 体征 病理诊断（MICM） 细胞形态学(Morphology) 免疫学(Immunology) 细胞遗传学(Cytogenetics) 分子生物学(Molecular) 症状症状-局部症状局部症状1、浅表淋巴结无痛性进行性肿大淋巴结无痛性进行性肿大（80%以上），常见的部位有颈部、腋下、腹股沟，在这些部位可摸到相互粘连融合到一起的肿大淋巴结。2、纵膈淋巴结肿大，一般胸片或CT可以发现。如压迫周围组织可出现咳嗽、胸闷、吞咽困难，压迫大血管可出现颈部、面部肿胀。腹腔内淋巴结肿大可出现腹胀腹痛，在腹部可触及肿块等。3、肝和脾肿
2、大：大多为转移至肝脾的继发性病变。4、韦氏环：由口咽、舌根和鼻咽、扁桃体组成的咽淋巴环，常表现为咽痛、吞咽困难、鼻塞等。 症状症状-全身症状全身症状发热发热：30-40%的患者以原因不明的持续发热为起病症状，常年龄稍大，男性较多，常伴有腹膜后淋巴结累及。瘙痒瘙痒：局部或全身瘙痒，可为唯一症状。盗汗盗汗：需要更换床单的大量出汗。消瘦消瘦：体重减轻明显。其他其他：带状疱疹，饮酒后淋巴结疼痛（HL特有）。 要与其它淋巴结肿大疾病相区别要与其它淋巴结肿大疾病相区别： 如淋巴结核、慢如淋巴结核、慢性淋巴结炎、淋巴结转移癌等。性淋巴结炎、淋巴结转移癌等。 淋巴结核淋巴结核：常有结核症状和体症，：常有结核症
3、状和体症，PPDPPD、T-SPORTT-SPORT试验阳性，试验阳性，多局限于颈的两侧，彼此融合与周周组织粘连，晚期由于软多局限于颈的两侧，彼此融合与周周组织粘连，晚期由于软化、溃破而形成窦道。化、溃破而形成窦道。 慢性淋巴结炎慢性淋巴结炎：常伴低热、淋巴结痛，消炎后可好转。：常伴低热、淋巴结痛，消炎后可好转。 淋巴结转移癌淋巴结转移癌：原发肿瘤的临床表现与实验室检查，淋巴结：原发肿瘤的临床表现与实验室检查，淋巴结质地硬，周周组织粘连，活动度差。质地硬，周周组织粘连，活动度差。淋巴瘤：无痛、质地韧、淋巴瘤：无痛、质地韧、 活动度好活动度好 细胞形态学细胞形态学(Morphology) 1.穿
4、刺细胞学：细针穿刺（FNA）或空芯针活检不能作为淋巴瘤初始诊断的依据。 2.骨髓细胞学：骨髓浸润、CLL/SLL 3.流式细胞学（FCM） 3.流式细胞学（流式细胞学（FCM） 1可以明确淋巴瘤诊断可以明确淋巴瘤诊断: 主要见于具有特征表型并常以白血病形式存在的淋巴瘤类型， 如急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（ALL/LBL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、毛细胞白血病（HCL）、NK细胞-慢性淋巴增殖性疾病（NK-CLPD）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）等。 2作为淋巴瘤辅助诊断作为淋巴瘤辅助诊断:主要是指免疫表型不具有特异性，或具有特定遗传学异常的淋巴
5、瘤类型:边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）。FCM在大B细胞淋巴瘤中的诊断作用有限，对于有骨髓或淋巴结等组织/器官受累者有一定的参考价值。 3MRD监测监测:多参数FCM在CLL/SLL的MRD检测中已得到广泛地应用和认可，其次是套细胞淋巴瘤和毛细胞白血病，在其他类型淋巴瘤中的应用则少见报道。 免疫学免疫学(Immunology) T细胞：CD2，CD3，CD5，CD7 B细胞: CD20, CD79，CD22 NK细胞:CD56, CD57 检测Bcl-6, Bcl-2,C-myc，KI-67表达等 细胞遗传学及分子生物
6、学细胞遗传学及分子生物学 FISH:检测染色体易位 滤泡淋巴瘤:t(14;18)、套细胞淋巴瘤t(11;14)、边缘区淋巴瘤t(11;18） Burkitt淋巴瘤t(8;14） Igh,bcl-6,cmy-cb基因重排 Tcr 单克隆重排在T细胞中应用 基因检测 P53基因杂合缺失 NF-K检测 血清学检测血清学检测 2微球蛋白(2-MG)，血清LDH水平，血沉(ESR)ATMATM在Mantle细胞淋巴瘤中有41%的突变率，在生发中心B 细胞淋巴瘤突变率为13.64%，突变和失活可以导致基因不稳定性的增加、DNA双链断裂修复障碍， 从而出现对放射的高度敏感。因此ATM 基因突变可作为预测放疗
7、敏感性的分子标志物之一。BCL2BCL2基因是一种原癌基因，具有抑制凋亡的作用。BCL2抑制剂obatoclax(GX15-070)可以与许多BCL2家族成员结合，包括BCL2、BCL-XL和MCL-1。期试验中，GX15-070联合氟达拉滨、利妥昔单抗治疗复发CLL，有54患者达部分缓解。Navitoclax（ABT-263）与BCL家族蛋白均有较高的亲和性，并与蛋白酶抑制剂、抗CD20抗体有协同抗肿瘤作用。BCL6BCL6编码一个锌指蛋白, 属于一种转录抑制因子。BCL6抑制剂可能对携带此突变的淋巴瘤患者有效。CARD11CARD11基因属于膜相关鸟苷酸激酶家族成员，通过与B 细胞淋巴瘤1
8、0(BCL10)、黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤基因1(MALT1) 组成CARMA-BCL10-MALT1(CBM) 复合体参与人核转录因子B(NF-B) 的激活过程, 从而发挥其生物学功能。MALT1抑制剂可能对携带此突变的淋巴瘤患者有效CD79ABCR通路中信号传导的组成分子，BTK，SYK， PRC抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效CD79BBCR通路中信号传导的组成分子，BTK，SYK， PRC抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效CREBBPCREBBP属于KAT3家族的组蛋白/蛋白赖氨酸乙酰转移酶，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）通过抑制组蛋白去乙酰化，从而开放染色质构型，解除低乙
9、酰化对基因转录的抑制，使异常沉默的基因得以重新表达，可能对携带此突变的淋巴瘤患者有效。CRLF2CRLF2 是细胞因子受体基因，其异常导致CRLF2 受体自身激活突变，并激活JAK，导致JAK 突变，引起JAK-STAT 信号通路持续活化，JAK抑制剂对此类突变有效。CXCR4CXCR4拮抗剂在体内、体外均具有一定程度的抗淋巴瘤效应，且可加大利妥昔单抗对NHL 治疗作用。普乐沙福作为CXCR4强有力的拮抗剂在NHL患者造血干细胞动员中的贡献不容忽视，其与粒细胞集落刺激因子联用进行成人造血干细胞动员的方案已获得美国食品药品管理局和欧洲药物管理局的批准，使更多的NHL 患者进行造血干细胞移植治疗成
10、为可能。EP300EP300属于KAT3家族的组蛋白/蛋白赖氨酸乙酰转移酶，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）通过抑制组蛋白去乙酰化，从而开放染色质构型，解除低乙酰化对基因转录的抑制，使异常沉默的基因得以重新表达，可能对携带此突变的淋巴瘤患者有效。EZH2EZH2突变为功能获得型突变，应用EZH2小分子抑制剂(DZNep、EI1、EPZ005687、EPZ6438、GSK126等)，可以直接抑制EZH2转移酶的活性，降低H3K27me3水平，恢复沉默的PRC2靶基因，能够有效的抑制EZH2突变的淋巴瘤细胞系的增殖，目前的新药研究已经进入期和期临床试验阶段。IDH2IDH2是一类参与细胞有氧代
11、谢三羧酸循环的酶家族成员之一，IDH2突变抑制剂对对携带此突变的淋巴瘤患者有效。JAK2鲁索利替尼（ruxolitinib）是第一个通过美国FDA 认证的用于治疗血液系统肿瘤的JAK2 抑制剂类药物，已进入四期临床试验，用于患者治疗，能够减轻疾病相关的症状，提高患者的生存质量。此外，STAT抑制剂对携带此突变的患者有效。MEF2BMEF2B属于MADS-box转录因子家族，可以直接激活正常的生发中心B细胞中原癌基因BCL-6的表达，BCL6抑制剂对携带此突变的淋巴瘤患者有效。MYCMyc 基因是一种核蛋白类的原癌基因，BET抑制剂和蛋白翻译抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效。MYD88MyD
12、88 作为一种衔接蛋白，通过TIR区域( Toll /IL-1 receptor，TIR) 与TLRs /IL-1R结合，向胞内传递信号，激活核因子-B ( NF-B) 。IRAK1/4抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效。NOTCH1NOTCH抑制剂对对携带此突变的淋巴瘤患者有效。NOTCH2NOTCH抑制剂对对携带此突变的淋巴瘤患者有效。PTPN1JAK2抑制剂和STAT抑制剂对携带此突变的淋巴瘤患者有效。SOCS1JAK2抑制剂和STAT抑制剂对携带此突变的淋巴瘤患者有效。TNFAIP3TNFAIP3是一个肿瘤抑制基因，是NF-KB激活的负调控因子,可以抑制TNF受体(TNFR)和Tol
13、l样受体(TLR)诱导的NF-kB激活，蛋白酶抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效。 影像学检查：X线检查，CT检查，B超检查，磁共振，PET-CT等。 特点：特点：多发融合肿大淋巴结，可包绕血管。 PET-CT，代谢性增高。 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL） 经典型霍奇金淋巴瘤（CHL） 结节硬化型霍奇金淋巴瘤，和级（NSHL） 富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤（LRCHL） 混合细胞型霍奇金淋巴瘤（MCHL） 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤（LDHL） 形态学特点：淋巴结结构完全或部分破坏，结节状或弥漫性，爆米花或L&H细胞 背景为小淋巴细胞 免疫学：免疫学：CD20，CD79a，
14、CD15-，CD30- 遗传学特征：遗传学特征：L&H细胞呈单克隆性Ig 基因重排EBV常阴性 临床特点: 双峰年龄：35-45，老年人。 期多见，60累及纵隔，多系结节硬化型。 与EBV感染有关，自身免疫缺陷是好发因素 细胞形态：细胞形态：结节状或弥漫性，RS细胞背景为炎细胞和小淋巴细胞。典型RS细胞。 R-S细胞存在于不同类型反应性炎细胞的特征背景，并伴有不同程度纤维化。 典型RS 细胞核对称呈“镜影”状。 结节状中有CD20阳性的大B细胞叫做（L/H细胞） 免疫学：CD30CD15。 分子学：分子学：免疫球蛋白扩增 2微球蛋白，血清LDH，血沉可用于判断预后 PET-CT：诊断、评估、预后、均有重要作用 EBV-DNA检测。
