1、-他汀：他汀：抗动脉粥样硬化的基石抗动脉粥样硬化的基石赵水平赵水平中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院动脉粥样硬化发病因素动脉粥样硬化发病因素两个基本因素：两个基本因素：LDL巨噬细胞巨噬细胞炎症介质放大效应炎症介质放大效应AS发生必备因素：发生必备因素：LDL和单核和单核/巨噬细胞（巨噬细胞（Nature 2008）动脉粥样硬化发生机制：动脉粥样硬化发生机制：2008 Nature胆固醇升高是冠心病致胆固醇升高是冠心病致病性危险因素病性危险因素动物试验动物试验流行病学调查流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究高胆固醇血症相关基因研究大规模临床试验结果大规模临床试验结果 早期降脂一级预防早期降脂
2、一级预防（19601990）-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.* 治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件值指事件).TC *CHD 事件事件 *N=入选病例数入选病例数.WHO: 安妥明安妥明N=15,745, P0.05Oslo: 饮食饮食/戒烟戒烟 N=1,232, P=0.02Upjohn: 降胆宁降胆宁N=2,278, P 0.02LRC-CPPT: 消胆胺消胆胺N=3,806,
3、P0.05HHS: 吉非罗齐吉非罗齐 N=4,081, P0.02早期降脂二级预防试验早期降脂二级预防试验（19601990）Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.N=入选人数入选人数; ns=无显著性差异无显著性差异.TC *CHD 事件事件 *CDP: 烟酸烟酸 (n=1,119)N=8,341, P=nsCDP: 安妥明安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=nsStockholm: 安妥明安妥明 + 烟酸烟酸,N=555, P=nsPOSCH: 回肠旁路术回肠旁路术N=838, P0.001% * 治疗组和对照组的变化净
4、差治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件值指事件).早期降脂临床试验结果小结早期降脂临床试验结果小结降低降低TC（LDL-C）：）：冠心病事件明显下降。冠心病事件明显下降。冠心病死亡有下降的趋势。冠心病死亡有下降的趋势。非心血管性疾病所致死亡有所增加。非心血管性疾病所致死亡有所增加。总死亡率无下降或稍有增加。总死亡率无下降或稍有增加。为什么会出现这种现象为什么会出现这种现象？ 真正原因不清楚？真正原因不清楚？ 可能与下列因素有关：可能与下列因素有关：因为没有好的降血脂药物，胆固因为没有好的降血脂药物，胆固醇降低幅度不够醇降低幅度不够降脂药物的不良反应降脂药物的不良反应混杂因素的干扰混杂因素的
5、干扰当前常用调脂药物当前常用调脂药物他汀类他汀类-以降低胆固醇、以降低胆固醇、LDL为主为主胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂-抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收贝特类贝特类-以降低以降低TG为主为主烟酸类烟酸类-降低降低LDL,降低降低TG,并升高并升高HDL调脂调脂药物药物系统分析系统分析3030年间有关降胆年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结率的所有随机对照研究结果果: :共计共计6 6个临床试验，涉及个临床试验，涉及万余名受试者。万余名受试者。（Arterioscler Thromb Vasc BiolArterioscler Thromb Vasc
6、Biol 1999 1999；1919：187187）依降脂治疗方法分依降脂治疗方法分7 7大类干预组大类干预组：1.1.他汀类药物组（他汀类药物组（1313个试验）个试验）2.2.烟酸类药物组（烟酸类药物组（2 2个试验）个试验）3.3.贝特类药物组（贝特类药物组（1212个试验）个试验）4.4.胆酸鳌合剂类药物组（胆酸鳌合剂类药物组（8 8个试验）个试验）5.n-35.n-3脂肪酸类药物组（脂肪酸类药物组（3 3个试验）个试验）6.6.激素类药物组（激素类药物组（8 8个试验）个试验）7.7.饮食控制治疗组（饮食控制治疗组（1616个试验）个试验）荟萃分析的结果：荟萃分析的结果：（）他汀类
7、干预组中具有（）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均最大降胆固醇的效应（平均22.9%, 22.9%, 范围范围12.8%-32.0%12.8%-32.0%）（）（）只有他汀类干预组只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低冠心病死亡率明显降低他汀类药物组冠心病死亡的相对他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为危险比为0.690.69非他汀类试验组，冠心病死亡的非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为危险比率为1.031.03。（）只有他汀类组能显（）只有他汀类组能显著降低总死亡率著降低总死亡率他汀类药物组各种死亡原因危险比他汀类药物组各种死亡原因危险比为为0.79(95% CI0.71-0.89)
8、0.79(95% CI0.71-0.89)。非他汀类组总死亡率的危险比为非他汀类组总死亡率的危险比为1.031.03（95%CI95%CI值值0.86-1.250.86-1.25），二者），二者相比较具有显著性差异（相比较具有显著性差异（P=0.02P=0.02）。二十世纪末，美国心脏病学杂志主编二十世纪末，美国心脏病学杂志主编Roberts教授对教授对他汀类药物评价他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。类药物。“ 减少
9、主要冠脉事件减少主要冠脉事件 减少冠心病死亡率减少冠心病死亡率 减少冠脉手术减少冠脉手术(PTCA/CABG)需求需求 减少中风减少中风 减少总死亡率减少总死亡率丰富循证依据表明：丰富循证依据表明： 应用他汀类药物治疗明确获益应用他汀类药物治疗明确获益n针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛n ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 n不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照n 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率证实他汀可降低死亡率和心血管事件
10、发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位他汀奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位二十世纪二十世纪90年代：二
11、级预防年代：二级预防 稳定型稳定型CHD： 4S CARE LIPID GREACE ACS： MIRACL PTCA/CABG： VERT Post CABG 无无CHD 高胆固醇血症高胆固醇血症 WOSCOPS 正常胆固醇水平正常胆固醇水平 AFCAPS/TEXCAPS 无无CHD + 危险因素危险因素 高血压高血压 ASCOT/ALLHAT 糖尿病糖尿病 CARDS 特殊人群特殊人群 胆固醇水平低的高危患者胆固醇水平低的高危患者 HPS 老年人群老年人群PROSPER 年轻人群年轻人群 LIPIDS 普通人群普通人群 ALLIANCE二十世纪二十世纪90年代：一级预防及特殊人群年代：一级
12、预防及特殊人群 新千年：二级预防新千年：二级预防 CHD 稳定型稳定型 他汀低剂量他汀低剂量 vs 高剂量高剂量TNT, IDEAL, SEARCH 临床实践临床实践GREACE-亚组亚组 心衰心衰 CORONA/GISSI HF CHD ACS 他汀低剂量他汀低剂量 vs 高剂量高剂量PROVE IT; A-Z PCI围手术期围手术期ARMYDA RECAPTURE NAPLES II 卒中卒中 正常胆固醇水平正常胆固醇水平SPARCL 无无CHD高高 CRP 水平水平JUPITER亚洲人群亚洲人群 J-LIT. MEGA 特殊人群特殊人群肾脏疾病肾脏疾病 4D, AURORA主动脉瓣狭窄主
13、动脉瓣狭窄 SEAS新千年：一级预防及特殊人群新千年：一级预防及特殊人群11%阿托伐阿托伐80mgVs辛伐辛伐20-40mg17%5045303555Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681-689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22;
14、 Athyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004; 44:1772-1779.Primary end points: 4S=total mortality; CARE=5-year event rates of major coronary events (coronary death, nonfatal MI, angioplasty, or bypass surgery) and stroke; LIPID=CHD mortality; HPS=mor
15、tality and fatal and nonfatal vascular events; GREACE=death, nonfatal MI, unstable angina, congestive heart failure, revascularization, and stroke; ALLIANCE=time to first cardiac event. 0525201510辛伐辛伐20-40 mg普伐普伐40 mg 普伐普伐40 mg辛伐辛伐40 mg阿托伐阿托伐10-80 mgvs常规治疗常规治疗阿托伐阿托伐10-80 mgvs常规治疗常规治疗4030%32%24%24%51
16、%4SCARELIPIDHPSGREACE ALLIANCE未特别说明，对照组均为安慰剂在二级预防中，在二级预防中，他汀能显著降低心脏事件风险他汀能显著降低心脏事件风险阿托伐阿托伐80mgvs10mg22%TNTIDEAL普伐普伐40 mg302520151035在一级预防中，在一级预防中，他汀能显著降低心血管事件风险他汀能显著降低心血管事件风险Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622; Shepherd J et al. Lancet. 2002;3
17、60:1623-1630; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet .2002;360:7-22; ALLHAT Officers. JAMA. 2002;288:2998-3007; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.Primary end points: WOSCOPS=combination of nonfatal MI, or death from CHD as a first even
18、t; AFCAPS/TexCAPS= first acute major event defined as fatal or nonfatal MI, unstable angina, or sudden cardiac death; PROSPER=composite of coronary death, nonfatal MI, and fatal or nonfatal stroke; HPS=mortality and fatal or nonfatal vascular events; ALLHAT=all-cause mortality; ASCOT=nonfatal MI and
19、 fatal CHD; CARDS=time to first occurrence of acute coronary heart disease events, coronary revascularization, or stroke. 4005辛伐辛伐40 mg洛伐洛伐20-40 mg普伐普伐40 mg辛伐辛伐40 mg阿托伐阿托伐10 mg阿托伐阿托伐10 mg1%37%36%27%15%37%31%WOSCOPSAFCAPSPROSPERHPSALLHATASCOT-LLACARDSvs. 安慰剂瑞舒伐瑞舒伐20 mg44%JUPITER2005 CTT：他汀治疗显著降低各种心血管
20、事件他汀治疗显著降低各种心血管事件Lancet 2005; 366: 126778LDL-C每降低每降低1mmol/L主要心血管事件主要心血管事件 21%（P0.0001)2005 CTT：他汀治疗显著降低心血管死亡风险他汀治疗显著降低心血管死亡风险Lancet 2005; 366: 126778冠心病死亡冠心病死亡19%（P0.0001)LDL-C每降低每降低1mmol/L:所有心血管死亡所有心血管死亡17%（P0.0001)所原因死亡所原因死亡12%（P0.0001)2008CTT-DM：他汀治疗显著降低糖尿病患：他汀治疗显著降低糖尿病患者心血管事件风险者心血管事件风险Lancet 200
21、8; 371: 11725LDL-C每降低每降低1mmol/L，糖尿病患，糖尿病患者主要心血管事件者主要心血管事件 21%（P0.0001)2008 CTT-DM：他汀治疗显著降低糖尿病心血管死亡风险他汀治疗显著降低糖尿病心血管死亡风险Lancet 2008; 371: 11725LDL-C每降低每降低1mmol/L:所有心血管死亡所有心血管死亡 13%（P=0.008)全因死亡全因死亡 9%（P=0.02)201510Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:149
22、5-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. 16%在在ACS患者中，患者中，他汀能显著降低心血管事件风险他汀能显著降低心血管事件风险Primary end points: MIRACL=death, nonfatal acute MI, cardiac arrest with resuscitation, or recurrent symptomatic myocardial ischemia with objective evidence and requiring emergency rehospitalization; PROV
23、E IT=time from randomization to first occurrence of: death from any cause, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, revascularization with either percutaneous coronary intervention or coronary-artery bypass grafting, and stroke; A to Z=composite of CV death, nonfatal MI, readmissi
24、on for ACS, and stroke.5阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg vs 安慰剂安慰剂普伐他汀普伐他汀 40 mg vs 阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg安慰剂安慰剂 + 辛伐他汀辛伐他汀 20 mgvs 辛伐他汀辛伐他汀 40 mg and 80 mg16%11%MIRACLPROVE ITA to ZPCI患者强化他汀治疗的临床证据链患者强化他汀治疗的临床证据链研究研究入选患者入选患者治疗干预治疗干预结果结果AMYDA-1SAP，之前未使用他汀，之前未使用他汀术前术前7天，阿托伐天，阿托伐40mg围手术期心梗围手术期心梗AMYDA-3SAP，之前未使用他汀，之前未使用他汀术前
25、术前7天，阿托伐天，阿托伐40mg围手术期房颤围手术期房颤AMYDA-ACSNSTE-MI, 急诊急诊PCI，之前未使用他汀之前未使用他汀术前术前12小时阿托伐小时阿托伐80mg，术前，术前2小时小时40mg术后术后30天天MACEAMYDA-RECAPTURENSTE-MI或或SAP，择期，择期PCI，之前服用他汀，之前服用他汀术前术前12小时阿托伐小时阿托伐80mg，术前，术前2小时小时40mg术后术后30天天MACENAPLES IISAP或或UAP，择期，择期PCI，之前未使用他汀之前未使用他汀术前术前24小时阿托伐小时阿托伐80mg围手术期心梗围手术期心梗2006 SPARCL研究为
26、他汀用于卒中二级预防研究为他汀用于卒中二级预防提供了证据提供了证据SPARCL：卒中患者使用阿托伐他汀治疗：卒中患者使用阿托伐他汀治疗5年显著年显著降低心脑血管事件降低心脑血管事件16%卒卒中中16%卒中卒中/TIA23%主要主要冠脉冠脉事件事件35%The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-22072008 来自来自JUPITER的争论，的争论，抗抗AS治疗目标：关注治疗目标：关注CRP or LDL-C？1年后年后LDL-C降降低低
27、50%1年后年后hs-CRP降降低低37%受试者基线情况受试者基线情况基线特征基线特征筛选队列筛选队列(n = 89,890)随机队列随机队列(n = 17,802)年龄年龄 (岁岁)女性女性 (%)体重指数体重指数 (kg/m2)血压血压 (mm Hg) 收缩压收缩压 舒张压舒张压当前吸烟者当前吸烟者 (%)代谢综合征代谢综合征 (%)基线血脂基线血脂 (mg/dL)* 总胆固醇总胆固醇 LDL胆固醇胆固醇 HDL 胆固醇胆固醇 甘油三酯甘油三酯血红蛋白血红蛋白 A1c (%)Hs-CRP (mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.
28、41348015.841185108491185.74.3Ridker PM, et al. Am J Cardiol. 2007;100:1659-64JUPITER：在低危患者中再次证实降在低危患者中再次证实降LDL-C价值价值无心梗、卒中、血运重建史无心梗、卒中、血运重建史 LDL-C 130 mg/dL， Hs-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低主要终点事件降低44% LDL-C 降至降至55 mg/dLScott Grundy (University of Texas Southwest Medical Center)JUPITER发表后的专家述评发表后
29、的专家述评:LDL-C仍是主旋律仍是主旋律 他汀的获益来自降他汀的获益来自降CRP，还是降，还是降LDL-C，目前还不好分析，目前还不好分析 研究显示他汀降低研究显示他汀降低CRP有更多获益，但同时有更多获益，但同时LDL-C水平降低了水平降低了近近50%，远低于目前指南推荐的目标值。由此看来，如果指南修，远低于目前指南推荐的目标值。由此看来，如果指南修订时将订时将LDL-C正常值定得更低，似乎也不足为奇。正常值定得更低，似乎也不足为奇。Dr. Elizabeth Nabel (director of the National Heart, Lung and Blood Institute)
30、JUPITER研究与既往他汀研究的结果一致。研究与既往他汀研究的结果一致。LDL-C下降幅度越下降幅度越大，主要心血管事件下降幅度越多大，主要心血管事件下降幅度越多。 Dr Colin Baigent (Oxford University, UK) 他汀为各种指南均强烈推荐的抗动粥药物他汀为各种指南均强烈推荐的抗动粥药物NCEP ATPIII（2001, 2004）胆固醇成人治疗）胆固醇成人治疗ADA（2008） 糖尿病指南糖尿病指南AHA/ACC（2006） 冠心病二级预防指南冠心病二级预防指南 AHA/ASA（2006, 2008）冠心病一级预防指南）冠心病一级预防指南中国慢性稳定性心绞痛
31、诊断与治疗指南（中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南（2006)中国成人血脂异常防治指南（中国成人血脂异常防治指南（2007）他汀类药物预防缺血性卒中他汀类药物预防缺血性卒中/TIA 中国专家建议（中国专家建议（2007）中国中国经皮冠状动脉介入治疗指南经皮冠状动脉介入治疗指南(2009 )阿托伐他汀对血脂学领域的发展贡献巨大阿托伐他汀对血脂学领域的发展贡献巨大CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效降脂疗效临床终点临床终点替代终点替代终点非心血管非心血管亚组分析亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCL
32、TNTARMYDA-1ARMYDA-RECAPTUREGREACEPROVE ITASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITERADCLTBONESLEADe糖尿病亚组糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT代谢综合征亚组代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组老年患者亚组CARDSPROVE IT阿托伐他汀的循证证据贯穿动脉粥样硬化全程阿托伐他汀的循证证据贯穿动脉粥样硬化全程阿托伐他汀用最多的研究影响了指南修订阿托伐他汀用最多的研究影响了指南修订他汀他汀已完成已完成临床终点研究临床终点研究影响血脂指南影
33、响血脂指南更新的研究数目更新的研究数目* 6项研究分别是项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影响，影响了了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. Nat
34、ional Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀136*5130Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564 在在动脉粥样硬化血管疾病动脉粥样硬化血管疾病的处的处理方面，理方面，他汀他汀类药减少主要血管类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效的疗效已超越所有其他类的药物已超越所有其他类的药物。Eric J. Topol
