1、流感病毒和抗病毒治疗流感病毒和抗病毒治疗 目录目录流感病毒流感病毒流感大爆发的历史与现状流感大爆发的历史与现状流感大爆发的历史与现状流感的防控与治疗流感的防控与治疗流感的防控与治疗抗病毒药的应用抗病毒药的应用抗病毒药的应用抗病毒药与病毒耐药抗病毒药与病毒耐药抗病毒药与病毒耐药依乐韦使用说明依乐韦使用说明依乐韦使用说明 显微镜下的流感病毒显微镜下的流感病毒流感病毒流感病毒最古老的杀手最古老的杀手 甲型流感病毒颗粒的结构甲型流感病毒颗粒的结构RNA 片断 HA (血凝素) 使病毒黏附于细胞表面 NA (神经氨酸酶) ，使新的病毒颗粒从细胞释放 自然界中甲型流感病毒自然界中甲型流感病毒HAHA和和N
2、ANA亚型亚型H1H2H3H4H5H6H7H8H9H10H11H12H13H14H15H16N1N2N3N4N5N6N7N8N9HANA人类病毒人类病毒重配株重配株病毒病毒非人类病毒非人类病毒16 HAs9 NAs直接传播直接传播 禽流感病毒株是所有流感病毒的起源禽流感病毒株是所有流感病毒的起源 流感病毒的编码组成流感病毒的编码组成Type of nuclear material病毒分型病毒分型原发地原发地病毒株号病毒株号分离年份分离年份病毒亚型病毒亚型A/Beijing/32/92 (H3N2)HemagglutininNeuraminidase 目录目录流感病毒流感病毒流感病毒流感大爆发的
3、历史与现状流感大爆发的历史与现状流感的防控与治疗流感的防控与治疗流感的防控与治疗抗病毒药的应用抗病毒药的应用抗病毒药的应用抗病毒药与病毒耐药抗病毒药与病毒耐药抗病毒药与病毒耐药依乐韦使用说明依乐韦使用说明依乐韦使用说明 病毒抗原改变病毒抗原改变http:/www.hhs.gov/nvpo/pandemics/index.html抗原漂移抗原漂移 HA频繁发生的小变化引致同一亚型的变异体 (e.g. H1N1) 抗原替换抗原替换 重要改变，每次突然发生引致新的亚型出现(e.g. H1N1 H2N2)每年流行,严重程度不一 世界范围大爆发， 1020年病毒持续改变，引致流感的流行和爆发病毒持续改变
4、，引致流感的流行和爆发 流感大爆发的历史流感大爆发的历史H7H5H9*19801997新型禽流感爆发记录新型禽流感爆发记录1996200219992003195519651975198519952005H1N1H2N21889RussianinfluenzaH2N2H2N21957AsianinfluenzaH2N2H3N21968Hong KonginfluenzaH3N2H3N81900Old Hong Kong influenzaH3N81918SpanishinfluenzaH1N1191519251955196519751985199520051895 190520102015200
5、9PandemicinfluenzaH1N1人类流感大爆发记录(早年流感亚型推断)Reproduced and adapted (2009) with permission of Dr Masato Tashiro, Director, Center for Influenza Virus Research, National Institute of Infectious Diseases (NIID), Japan. Animated slide: Press space barH1N1PandemicH1N1 未经治疗的流感患者可产生并发症和死亡未经治疗的流感患者可产生并发症和死亡Ada
6、pted from Small PA Jr. Hosp Pract 1990; 25: 51-62, with permission. 感染起始于感染起始于气管支气管的上皮气管支气管的上皮并能播散到整个呼并能播散到整个呼吸道。吸道。无合并症流感无合并症流感细菌性肺炎细菌性肺炎病毒性肺炎病毒性肺炎流感病毒感染的进程流感病毒感染的进程012Weeks严重程度严重程度 回顾流感回顾流感19181918流感史流感史致命瘟疫的史诗致命瘟疫的史诗流感肆虐的欧美流感肆虐的欧美 回顾流感回顾流感19181918流感史流感史致命瘟疫的史诗致命瘟疫的史诗流感肆虐的欧美流感肆虐的欧美A(H1N1)A(H2N2)A(
7、H3N2)“西班牙流感西班牙流感”“亚洲流感亚洲流感”“香港流感香港流感”死亡人数达到：死亡人数达到：2 24 4 千万千万 死亡人数达到：死亡人数达到：1 14 4 百万百万死亡人数达到：死亡人数达到：1 14 4 百万百万 Credit: US National Museum of Health and Medicine2020世纪的流感大爆发世纪的流感大爆发导致了相当高的发病率和死亡率导致了相当高的发病率和死亡率1918:1957:1968:回顾流感回顾流感2003/20042003/2004亚洲禽流感亚洲禽流感 回顾流感回顾流感20092009新型甲型新型甲型H1N1流感流感跨物种传播
8、的疾病跨物种传播的疾病 20092009年新型甲型年新型甲型H1N1H1N1流感流感本次流感疫情来势汹汹，传播速度极快，世界卫生组织6月11日将流感大流行警戒级别从5级升为6级。这是一种新型病毒，包含有禽流感、猪流感和人流感三种流感病毒的核糖核酸基因片断。该病毒虽然致死率不高，但传播速度极快，对社会经济发展、人们健康水平产生了极大的威胁。目前，全球流行势头不减反增，且随着北半球进入秋季，疫情呈快速上升趋势，不排除产生毒力更强的病毒株及耐药株的可能。WHO 宣布警戒级别6级WHO 改变病例和死亡病例报告方法As October 9, 378,223 cases and 4525 deaths h
9、ad been informed (WHO)新型甲型新型甲型H1N1H1N1流感大流行时间表（流感大流行时间表（4 4月月2626日日-10-10月月8 8日）日）CDC改变病例和死亡病例报告方法病例死亡 世界卫生组织世界卫生组织 20092009年年5 5月月During the previous century, the 1918 pandemic, the most deadly of them all, began in a mild wave and then returned in a far more deadly one. In fact, the first wave was
10、 so mild that its significance as a warning signal was missed “上个世纪最严重的1918年流感大爆发，起始于一波温和的流行，再转而出现更致命的爆发。事实上，正是因为第一波疫情的温和使我们忽视了其作为警告的意义”At this point, we have no indication that we are facing a situation similar to that seen in 1918. As I must stress repeatedly, this situation can change, not becaus
11、e we are overestimating or underestimating the situation, but simply because influenza viruses are constantly changing in unpredictable ways. “现在，我们不知道我们是否正面临与1918年类似的情况。我必须再三重申，情况可能发生变化，不是因为我们高估或低估了形势的发展，而仅仅因为流感病毒是会不断地以不可预期的方式变异的”Dr Margaret Chan, Director-General WHO Briefing to the United Nations
12、 (UN) General Assembly on the influenza A/H1N1 influenza situation on the 4th May 2009 H1N1 influenza situation. Dr Margaret Chan, Director-General of the World Health Organization. Statement made at the Secretary-Generals briefing to the United Nations General Assembly on the H1N1 influenza situati
13、on Via videoconference from Geneva, Switzerland. 4 May 2009 Available at: http:/www.who.int/dg/speeches/2009/influenza_a_h1n1_situation_20090504/en/index.html Accessed May 2009. 目录目录流感病毒流感病毒流感病毒流感大爆发的历史与现状流感大爆发的历史与现状流感大爆发的历史与现状流感的防控与治疗流感的防控与治疗抗病毒药的应用抗病毒药的应用抗病毒药与病毒耐药抗病毒药与病毒耐药抗病毒药与病毒耐药依乐韦使用说明依乐韦使用说明依乐
14、韦使用说明共同应对共同应对 流感的防控流感的防控疫苗疫苗 （预防）（预防）抗病毒药物抗病毒药物 （治疗与预防）（治疗与预防）院内感染的防控院内感染的防控其他防控措施：其他防控措施： 公众教育、卫生检疫等公众教育、卫生检疫等Example timings from 1957 Influenza Pandemic 抗病毒药物与疫苗抗病毒药物与疫苗Dunn FL. JAMA 1958; 166: 1140-8.大部分人群在接受有效疫苗前，均为易感人群大部分人群在接受有效疫苗前，均为易感人群 抗病毒药物与疫苗抗病毒药物与疫苗Antiviraltreatment and post-exposure pr
15、ophylaxisWorld-WidePandemic Pandemic vaccineTimePre-pandemicvaccine (inducing cross-protection) Antiviral treatment Jennings LC, Monto AS, Chan PKS, et al. Lancet Infect Dis 2008; 8: 65058.WHO; 2004. http:/www.who.int/csr/disease/avian_influenza/final.pdf Accessed May 2009.WHO http:/www.who.int/csr/
16、resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_05_8-EN.pdf Accessed May 2009. Avian influenza: assessing the pandemic threat. WHO January 2005.vWHO先前指出在流感病毒株确定后的数月内无法提供特定有效的流感疫苗。一旦疫情公布，在缺乏有效疫苗的情况下，抗病毒药物起着尤为重要的角色。vWHO指出抗病毒药物是是减少流感发病率和死亡率的重要医疗干预措施。“一旦疫情公布一旦疫情公布抗病毒药物的重抗病毒药物的重要性勿庸置疑要性勿庸置疑”“无有效疫苗的情况下无有
17、效疫苗的情况下, , 抗病毒药抗病毒药物将是降低发病率和死亡率的主要物将是降低发病率和死亡率的主要医疗干预手段医疗干预手段” 流感的治疗流感的治疗一般治疗一般治疗 休息，多饮水，如高热给予退热治疗休息，多饮水，如高热给予退热治疗抗病毒治疗抗病毒治疗 神经氨酸酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、 M2M2离子通道抑制剂离子通道抑制剂 其他治疗其他治疗 对症支持、氧疗或机械通气、抗休克对症支持、氧疗或机械通气、抗休克 治疗、继发感染的治疗等治疗、继发感染的治疗等 抗病毒药物简介抗病毒药物简介神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂 (Neuraminidase Inhibitors） 奥司他韦 Oseltamiv
18、ir 扎那米韦扎那米韦 ZanamivirM2M2离子通道抑制剂离子通道抑制剂 (M2 Inhibitors) 金刚烷胺 Amantadine 金刚乙胺 Rimantadine 神经氨酸酶抑制剂作用机制作用机制抑制病毒从已感染的呼吸道上皮细胞中释放抑制病毒从已感染的呼吸道上皮细胞中释放 扎那米韦扎那米韦: : 作用机制作用机制扎那米韦是一种流感病毒表面神经氨酸酶的选择性抑制剂。病毒神经氨酸酶帮助新合成的病毒颗粒从感染的细胞中释放。神经氨酸酶的抑制作用表现为对甲型、乙型流感病毒复制的抑制。扎那米韦作用于胞外。通过抑制病毒颗粒从呼吸道上皮细胞释放减少甲型、乙型流感病毒的传播。 扎那米韦：治疗流感扎
19、那米韦：治疗流感研究代号研究代号安慰剂安慰剂扎那米韦扎那米韦10mg 吸入, bid病程差异病程差异(95% CI)p-valueNAIB30016.0 (n=160) 4.5 (n=161) 1.5 (0.5, 2.5) 0.004NAIA30026.0 (n=257) 5.0 (n=312) 1.0 (0.0, 1.5) 0.078NAIB30027.5 (n=141) 5.0 (n=136) 2.5 (1.0, 4.0) 0.001Combined analysis of NAIB3001, NAIA3002, and NAIB30026.5 (n=558) 5.0 (n=609) 1.
20、5 (1.0, 2.0) 0.001哮喘哮喘 / 慢性阻塞性肺病患者中的研究慢性阻塞性肺病患者中的研究NAI300087.0 (n=153)5.5 (n=160) 1.5 (0.5, 3.25) 0.009老年患者研究老年患者研究NAI300127.5 (n=114)7.25 (n=120)0.25(-2.0 to 3.25) 0.609儿童患者的研究儿童患者的研究NAI300095.0 (n=182)4.0 (n=164) 1.0(0.5, 2.0) 0.001已完成六项重要已完成六项重要IIIIII期临床试验（随机、安慰剂对照、平行、多中心）用以观察期临床试验（随机、安慰剂对照、平行、多中
21、心）用以观察扎那米韦治疗自然获得的甲型扎那米韦治疗自然获得的甲型/ /乙型流感。乙型流感。所有六项所有六项IIIIII期试验主要终点一致：临床症状和体征缓解的时间（天）。期试验主要终点一致：临床症状和体征缓解的时间（天）。Please note: clinical data shown in this slide are from Relenza Diskhaler studiesComparison of Median Time (Days) to alleviation of influenza symptoms: Influenza Positive Population 抗病毒药物的选
22、择抗病毒药物的选择快速抗原检测或其快速抗原检测或其他检测他检测主导流行的病毒主导流行的病毒首选药物首选药物次选药物次选药物未作或阴性，未作或阴性， 临床疑诊流感临床疑诊流感H1N1 H1N1 或未知或未知扎那米韦扎那米韦奥司他韦或奥司他韦或 金刚乙胺金刚乙胺未作或阴性，未作或阴性， 临床疑诊流感临床疑诊流感H3N2 or H3N2 or 乙型乙型奥司他韦或扎那米韦奥司他韦或扎那米韦无无甲型阳性甲型阳性H1N1 H1N1 或未知或未知扎那米韦扎那米韦奥司他韦或奥司他韦或 金刚乙胺金刚乙胺甲型阳性甲型阳性H3N2 or H3N2 or 乙型乙型奥司他韦或扎那米韦奥司他韦或扎那米韦无无乙型阳性乙型阳
23、性任何分型任何分型奥司他韦或扎那米韦奥司他韦或扎那米韦无无甲型乙型阳性甲型乙型阳性H1N1 H1N1 或未知或未知扎那米韦扎那米韦奥司他韦或奥司他韦或 金刚乙胺金刚乙胺甲型乙型阳性甲型乙型阳性H3N2 H3N2 或乙型或乙型奥司他韦或扎那米韦奥司他韦或扎那米韦无无 美国疾病控制与预防中心美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐）推荐： 抗病毒治疗用法用量抗病毒治疗用法用量美国疾病控制与预防中心美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐推荐：抗病毒药物抗病毒药物年龄群（岁）年龄群（岁）1-67-910-1213-6464以上扎那米韦扎那米韦1 1N/A10mg bid（每日两次，每次两吸）（每日两次，每次
24、两吸） 奥司他韦奥司他韦2 2 需要根据需要根据 体重调整剂量体重调整剂量40kg， 75mg bid po1.扎那米韦：肝肾功能不全无需调整剂量。2.奥司他韦：肾功能不全，肌酐清除率30ml/min须减量使用。 WHO：抗病毒药物的适用人群抗病毒药物的适用人群人群2009 甲型H1N1流感多种甲型流感病毒亚型同时流行或 不同耐药情况的病毒同时流行散发的人畜共患甲型病毒（包括 H5N1）轻中度非复杂性临床表现风险人群a奥司他韦 或 扎那米韦扎那米韦 或 奥司他韦 加 M2 抑制剂b奥司他韦 或 扎那米韦除上的非风险人群c无须使用无须使用奥司他韦a.婴儿 、儿童（65 岁）、 医疗护理人员、孕妇
25、、 有慢性合并症的患者例如 心血管、呼吸道、 肝胆系统疾病 、糖尿病、恶性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV 感染 及其他疾病。b.金刚烷胺不应用于孕妇。c.所有上述情况以外的人群。WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses. WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza vi
26、ruses. WHO：抗病毒药物的适用人群抗病毒药物的适用人群人群2009 甲型H1N1流感多种甲型流感病毒亚型同时流行或 不同耐药情况的病毒同时流行散发的人畜共患甲型病毒（包括 H5N1）重症或进展性的临床表现d风险人群a奥司他韦 或扎那米韦（在奥司他韦耐药或无法使用奥司他韦的情况下使用）扎那米韦 或 奥司他韦 加 M2 抑制剂b奥司他韦 加 M2 抑制剂除上的非风险人群ca.婴儿 、儿童（65 岁）、 医疗护理人员、孕妇、 有慢性合并症的患者例如 心血管、呼吸道、 肝胆系统疾病 、糖尿病、恶性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV 感染 及其他疾病。b.金刚烷胺不应用于孕妇。c.所有上述情况以外的
27、人群。 d.定义见下页， 包含须住院治疗的病人。 WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses.症状初起症状初起4848小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关性。相关性。患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，出现症状后尽快接受治疗，不必等待实验室结果。出现症状后尽快接受治疗，不必等待实验室结果。重症病人或病情出现恶化的病
28、人，即便开始的晚也要给予重症病人或病情出现恶化的病人，即便开始的晚也要给予治疗。治疗。治疗流感，尽早用药治疗流感，尽早用药 WHO：抗病毒药物的使用时机：抗病毒药物的使用时机http:/www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses.CDC：发病发病4848小时以后使用抗病毒药物依然有效小
29、时以后使用抗病毒药物依然有效尽管抗病毒药在发病48小时内使用最有效，但研究显示住院患者在发病48小时后用抗流感药治疗仍可受益门诊患者，特别是那些有患严重疾病高危因素的患者，在发病48小时后使用抗病毒药治疗也可受益http:/www.cdc.gov/H1N1flu/HAN/110609.htm即便症状开始后即便症状开始后4848小时以后，使用抗病毒药也不晚小时以后，使用抗病毒药也不晚 重症或并发症病例重症或并发症病例临床出现气急、呼吸困难、低氧和/或放射学影像出现下呼吸道感染疾病（如：肺炎），中枢神经系统表现（如脑病），严重脱水，或出现继发并发症，肾衰，多脏器衰竭，感染中毒性休克。其他并发症包含
30、骨骼肌肉系统（横纹肌溶解）和心脏系统（心肌炎）。原有慢性疾病加重，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性肝/肾功能衰竭、糖尿病、其他心血管疾病。任何情况或临床表现需要住院。出现以下任何疾病进展的征兆：v有征象或体征提示低氧或心肺不全，包括气短（活动或静息时）、呼吸困难、紫绀、痰中带血或脓痰、胸痛、低血压，儿童呼吸频率快或用力呼吸、脉搏氧饱和度提示低氧。 重症或并发症病例重症或并发症病例出现以下任何中枢神经系统并发症：v精神状态改变、意识丧失、嗜睡、难以唤醒、癫痫反复或持续发作、辨识能力丧失、瘫痪或严重虚弱。证据表明病毒持续复制或出现侵袭性继发细菌感染：v基于实验室检查或临床征象（如：超过3天的持续高热
31、和其他症状）严重脱水：乏力、活动减少、眩晕、尿量减少、淡漠。 中国较易成为重症病例的高危人群中国较易成为重症病例的高危人群妊娠妇女伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统或神经肌肉系统疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制（包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下）、19岁以下长期服用阿司匹林者肥胖年龄5岁的儿童（年龄95%2009年年1月月 90%WHO：抗病毒药物的药敏监测（抗病毒药物的药敏监测（20092009年年6 6月）月）http:/www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/
32、h1n1_use_antivirals_20090820/zh/WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza viruses.奥司他韦扎那米韦M2抑制剂 2009年A型H1N1流感敏感*敏感耐药A型季节性流感（H1N1）大部分耐药敏感大部分敏感A型季节性流感（H3N2）敏感敏感耐药B型流感敏感敏感耐药禽流感（H5N1）敏感敏感耐药情况有差异*少量病例分离出奥司他韦耐药株ECDC2008/2009 年流感季节监测的抗病毒药物耐药情况（20092
33、009年年1010月月9 9日发布）日发布） 目录目录流感病毒流感病毒流感病毒流感大爆发的历史与现状流感大爆发的历史与现状流感大爆发的历史与现状流感的防控与治疗流感的防控与治疗流感的防控与治疗抗病毒药的应用抗病毒药的应用抗病毒药的应用抗病毒药与病毒耐药抗病毒药与病毒耐药抗病毒药与病毒耐药依乐韦使用说明依乐韦使用说明 依乐韦已经在中国上市依乐韦已经在中国上市 依乐韦装置介绍及用法用量依乐韦装置介绍及用法用量 依乐韦使用装置说明依乐韦使用装置说明 依乐韦使用装置说明依乐韦使用装置说明 依乐韦使用装置说明依乐韦使用装置说明 依乐韦使用装置说明依乐韦使用装置说明Do moreFeel betterLive longer 70
