1、 患者、女、41岁，因“反复关节疼痛、皮下出血2月余”于2010.9.17入院。 2月前患者出现关节疼痛，以膝关节、踝关节、肘关节等大关节为主，自予药酒擦拭后疼痛缓解，但擦拭处出现大块瘀斑，于当地医院予对症处理后有所好转，但症状反复出现，期间无服用特殊药物，无误食老鼠药等毒药，无蛇虫咬伤史。 既往体健，于2009年12月曾行剖宫产，产后大出血，经止血、输血等治疗好转。无相关家族史。 体格检查：Bp124/68mmHg，轻度贫血貌，四肢及右髂前上棘见大块瘀斑，右下肢肿胀，皮温稍高，有压痛，全身皮肤未见皮疹。全身浅表淋巴结未扪及。咽无充血，双侧扁桃腺无肿大。双侧甲状腺未扪及肿大。胸骨无压痛，心肺查
2、体无异常，肝脾肋下未及。各关节无红肿，活动正常。 2010.9.14外院骨髓涂片：骨髓增生活跃，涂片未见肿瘤细胞； 2010.9.16外周血涂片：白细胞增多，异型淋巴细胞占2%，血小板少见； 2010.9.17血常规：WBC 12.54109/L，Hgb 88g/L，PLT 273109/L； 凝血功能：APTT 65.4sec，FIB 5.35g/L。 入院诊断： 凝血功能障碍查因： 结缔组织疾病？ 获得性凝血功能障碍？ 入院后即予输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、维生素K1、止血敏等止血治疗，并完善相关检查。 2010.9.17血常规：血常规：WBC 8.4109/L，RBC 2.631012/L
3、 ，Hgb 79g/L，PLT 270109/L，ESR 57mm/h，RRC 0.039；凝血功能：PT 12.4sec，APTT 82.4sec（参考值：28.0-43.0sec），FIB 4.94g/L，TT 15.5sec； 空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：ALT 106U/L，AST 56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七项、肿瘤三项、贫血三项均正常；CRP 19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA 1.2g/L，IgG 4.0g/L，IgM 0.24g/L，C3、C4正常；乙肝两对半：HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性；HBV-DNA荧光定量 正常1.5倍 P
4、T正常重新抽取标本验证aPTT确定延长需要排除肝素 水蛭素等药物 及 DIC抗体筛选（孵育交叉实验）：等量病人血浆和正常血浆在37度孵育2h,再检测aPTTaPTT仍然延长存在特异性抗体aPTT正常因子缺乏？检测FVIII、FIX、FXI、FXII活性检测FVIII、FIX、FXI、FXII活性某因子活性下降多种因子活性下降检测特异性抗体（Bethesda法定量）高活性FVIII抗体干扰FIX、FXI、FXII检测获得性FVIII抑制物FXII抑制物：无明显出血症状FIX和FXI抑制物非常少见狼疮抗凝物可能引:FVIII，FIX、FXI、FXII活性明显下降，但通常无出血症状缺乏：FVIIIF
5、IXFXIFXII输入FVIII/FIX浓缩物FXII缺乏不需治疗TT正常延长获得性血友病实验室诊断流程 既往无出血史或无家族出血史的非HA患者突然自发性出血 同时实验室检查：APTT延长， PLT ,PT，TT正常. F:C减少，且血浆中存在非时间依赖性F抑制物。 病因诊断: 有明显病因者占42%53%。 获得性血友病A的诊断与治疗的国际共识（50th ISTH推荐）诊断 急性或新近出血，且同时不可解释的aPTT延长. 血友病血友病A伴抑制物产生：伴抑制物产生： 多幼年发病，多关节畸型，既往有出血史，可有阳性家族史，男发病LA： LA (+), FVIII多10%，易发生血栓 自身抗体同种异
6、体抗体出血特征残余FVIII 活性软组织血肿、淤斑、肌肉出血、消化道或泌尿生殖系统出血多数残余 FVIII活性 3% 15%关节积血或肌肉出血通常检测不到残余 FVIII活性出血部位通常多个部位反复一个部位靶关节临床表现 原则：原则： 1、治疗原发病 2、止血 3、清除抗体 一线治疗 rFVIIa aPCC 如旁路制剂无效- 选如下治疗 rFVIII/h FVIII DDAVP 仍无效- 选如下治疗 猪 FVIII 一线治疗失败-选如下治疗 免疫吸附加 /或血浆置换（仅限于威胁生命的出血时)一线治疗 Corticosteroids：抗体滴度5Bu，有效率60%70%。二线治疗 Rituxima
7、b（美罗华） 也可选如下治疗 Azathioprine （100200mg/d) Vincristine （VCR 12mg/次) Mycophenolate Cyclosporine（环孢素A200300mg/d），不推荐 单用IVIG 确诊后立即接受免疫抑制治疗 开始单用corticosteroids或联合CTX以根除自身抗体 建议corticosteroids 1 mg/kg/d， PO ，4-6 周, 或单用， 或与CTX合用CTX 1.5-2 mg/kg/day 6周 如一线治疗失败或禁忌，换二线治疗 免疫耐受方案加免疫吸附治疗仅限于威胁生命出血患者 不推荐大剂量IVIG用于 AHA
8、患者抑制物的清除治疗 Azathioprime Rituximab (anti-CD20) (Stasi R et al, Blood 2004;103:4424-8)375mg/M2/wk x410 patients8 (4-96 BU) CR; 2 (100 BU) PR add pulse pred, CR3 relapse CR with re-treatment Cyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8) 2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101:943-5
9、)CD20与B细胞结合，抑制B细胞产生抗体。 每周375mg/m24周或812周。 用后第一周FVIII水平升高，抗体降低，以后持续变化， 直至缓解（80%）和部分缓解（20%）。 国外的文献报道, 使用CD20后F: C 在1 周内即可恢复到基线水平, 但其F抗体在2 个月以上逐渐转阴。 Stasi等认为, 对高滴度抗体的患者, 需要CD20联合免疫抑制剂如环磷酰胺治疗, 才可获得完全缓解。这是由于高滴度抗体由表达CD20的B细胞和不表达CD20 的浆细胞共同分泌, 而CD20对不表达CD20 的浆细胞无效, 故需要同时加用免疫抑制剂, 抑制抗体产生。W iestn er A, Cho H
10、J. R ituxim ab in the treatm ent of acqu ired factor! inhib itor J . B lood, 2002, 100: 3426- 3428. Kain等报道1例AH患者，最初对泼尼松龙、环磷酰胺治疗有效，但在随后的10年间先后对各种免疫抑制剂如泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素以及IVIg治疗均无效，pF制品、APCC、rFa 制品、止血芳酸等也无效。但连用美罗华（375mg/m2,qw4）后的4个月里，抗体滴度从268BU降至1BU以下并得以维持，不再有严重的出血。 获得性凝血因子异常二例报告获得性凝血因子异常二例报告,其中一例用美
11、罗华获得较好疗效其中一例用美罗华获得较好疗效樊建玲樊建玲, 傅卫军傅卫军, 侯侯 健健第二军医大学学报 2007 年7月, 第28 卷 获得性血友病获得性血友病1例报告并文献复习，报道用美罗华获得较好疗效例报告并文献复习，报道用美罗华获得较好疗效张 岩1, 孙 佳1, 王书杰2, 周道斌2, 赵永强2中国实用内科杂志2007年12月第27卷第23期 血浆透析和免疫吸附血浆透析和免疫吸附 必须迅速清除抗体以制止严重出血时用。 尤其对有高滴度抗体（30Bu）， 且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的大出血患者有效。 应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再度出现。 IVIGIVIG 与抗体结合抑制抗体活性,低滴度抗体的效果较好。 剂量：1g/kgd2d或0.4g/kgd5d， 有效率25%37.5%； 与其他免疫抑制剂合用，有效率为50%。 推荐获持续完全缓解后随访aPTT 和 监测 FVIII:C: 12 月， 每 6 个月 一次 推荐对抑制物根除后和持续缓解的AH患者， 尤其 FVIII:C 极高者按照ACCP 指南抗血栓治疗
