1、 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 复旦大学上海医学院肿瘤学系 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肿瘤化疗的发展历史肿瘤化疗的发展历史 20世纪40年代，揭开了恶性肿瘤化学治疗的序幕： 1946年氮芥用于治疗恶性淋巴瘤取得了短暂的疗效； 1948年抗叶酸剂氨喋呤治疗急淋白血病。 50年代： 发现药物：5-Fu、6MP、MTX、CTX、ActD等； MTX治疗绒癌取得成功。 60年代： 发现了大部分常用的化疗药物：VLB、ADM、Ara-C、BLM、DDP等 细胞动力学和抗癌药药代动力学研究取得了成绩；
2、儿童急淋白血病、霍奇金淋巴瘤通过联合化疗已能治愈，证明了联合化疗优于单药； 探索其他实体肿瘤的化疗。 70年代 肿瘤的联合化疗方案更趋成熟。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肿瘤化疗的发展历史肿瘤化疗的发展历史 80年代 从植物中提取的抗癌药物异长春花碱、紫杉醇应用于临床； 耐药机制研究、通过生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。 90年代 G-CSF应用于临床，使化疗的剂量强度得以提高； 大剂量化疗加G-CSF支持的外周血干细胞移植技术，应用于淋巴造血系统恶性肿瘤的治疗。 21世纪 分子靶向药物成为研究的新热点。 单克隆抗
3、体，如利妥昔单抗和曲妥珠单抗； 小分子酪氨酸激酶抑制剂，如EGFR酪氨酸激酶抑制剂等。 循证医学在肿瘤学中的地位得到确认，肿瘤治疗已经从经验治疗走向了循证治疗。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肿瘤细胞增殖动力学和细胞毒药物肿瘤细胞增殖动力学和细胞毒药物 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞周期细胞周期（cell cycle ） 细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间称为细胞周期时间（cell cycle time）。 细胞周期可分为四个时相： G1（DNA合成前期） S（DNA合成期） G
4、2（DNA合成后期） M（有丝分裂期） FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞周期细胞周期 G1期所需要的时间不等，从数小时到数月。 G0期： 有些细胞由于缺乏营养或机体免疫抑制的影响，G1期延长，暂时处于非增殖的静止状态，称为G0期。 G0期细胞仍有细胞代谢及分化功能。 对通常启动DNA合成的刺激信号无反应。 作为储备细胞，在一定条件下可重新进入增殖状态。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞周期特异性药物与细胞周期非特
5、异性药物细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物：只作用于细胞周期的某一时相，这类药物对G0期细胞无效。 仅作用于S期细胞抑制DNA合成：氟尿嘧啶 仅作用于M期细胞抑制有丝分裂：长春花碱 细胞周期非特异性药物：对细胞周期的各个时相，包括G0期细胞都有效 直接破坏DNA：烷化剂。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物 只对细胞群中的一部分细胞有作用，持续给药维持有效的血药浓度可提高疗效。 细胞周期非特异性药物 对肿瘤细胞杀伤作用在一定
6、范围内与剂量呈正相关，大剂量间断给药优于小剂量连续给药。 肿瘤细胞的增殖并不同步，细胞群中的细胞处于细胞周期的不同时相。作用于各时相的有效药物不同，因此为联合化疗提供了理论依据。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 增殖比例和倍增时间增殖比例和倍增时间 增殖比例：指处于增殖周期的肿瘤细胞在所有肿瘤细胞中所占的比例。肿瘤生长越快，增殖比例越大。 倍增时间：指细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间。 快速增殖的肿瘤倍增时间短，增殖比例高，对化疗较敏感。 增长缓慢的肿瘤有相当一部
7、分细胞处于非增殖状态，对化疗不敏感，特别是G0期细胞可成为复发的根源。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER Gompertzian增殖曲线增殖曲线 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肿瘤细胞增殖动力学肿瘤细胞增殖动力学肿瘤细胞数增殖到109时，需经过了30次左右的倍增，形成直径约1cm的肿块，成为临床可诊断的肿瘤。此后肿瘤细胞的增殖比例降低。大部分化疗药物在临床上发挥作用是通过干扰DNA合成或干扰其功能。这些药物对增殖细胞的毒性更大，而对非增殖细胞或G0期细胞作用小。如果通过手术或放疗减瘤，残留细胞的增殖
8、比例会明显提高，原来处于G0期的细胞重新进入增殖周期。此时若给予有效的化疗，应该可以获得更好的疗效。这也是辅助化疗的部分理论依据。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER “一级动力学一级动力学”杀灭杀灭 抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤遵循“一级动力学”杀灭的规律 一定剂量的药物杀灭一定比率的肿瘤细胞，而不是相同数目的细胞。一定剂量的药物杀灭一定比率的肿瘤细胞，而不是相同数目的细胞。假设肿瘤细胞全部对抗癌药物敏感，并且化疗期间无耐药性的发生，也需多疗程的化疗才能杀灭所有肿瘤细胞。当临床上达完全缓解时，即肿瘤细胞数109时，并不等于治愈。对于有可能治愈的肿瘤，如
9、霍奇金病，在临床达完全缓解后还需巩固2疗程化疗，以杀灭处于亚临床状态的残留肿瘤细胞。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学 生物利用度：指相对于静脉给药而言药物被吸收入血的相对量或吸收程度。临床上用来反映药物吸收的程度。 可用口服给药曲线下面积（AUC）与静脉给药AUC的比值表示。 吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度。 肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素。吸吸 收收 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学 抗癌药物
10、在组织中分布广泛，但对肿瘤细胞选择性分布较差。 博莱霉素给药后广泛分布于各组织。由于易被肽酶水解而肺、皮肤、鳞癌细胞中肽酶活力很低，使这些组织中药物相对浓度高。 亚硝脲类药物亚硝脲类药物脂溶性强能透过血脑屏障透过血脑屏障，可用于治疗肿瘤脑转移或脑膜转移。 抗癌药全身给药时胸、腹膜腔内药物分布很少，可经胸、腹腔穿刺后腔内局部给药。分分 布布 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学寻找某些载体，可以使抗癌药物选择性地进入肿瘤细胞，并在肿瘤细胞内积聚，提高抗肿瘤作用，同时减少药物对人体正常细胞的杀伤作用。目前已经成功地
11、研制出将药物包埋在脂质体内、白蛋白包裹等。脂质体包裹的细胞毒药物： 具有被动靶向性而向肿瘤细胞内富集的特点。进入肿瘤细胞后，药物在细胞内释放而发挥作用。 多柔比星脂质体，除可以增加多柔比星在肿瘤细胞内的浓度，增强抗肿瘤作用外，脂质体包裹后可以减少游离多柔比星的心脏毒性，脱发、呕吐等副反应亦减少。分布分布- -新药物载体新药物载体 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER Brentuximab vedotin 抗体药物偶联物抗体药物偶联物 (antibody-drug conjugate，ADC)monomethyl auristatin E (MMAE)
12、，强效抗微管药物易被蛋白酶裂解的连接体抗CD30单克隆抗体细胞凋亡G2/M 细胞周期停滞brentuximab vedotin11. Adapted from Ansell SM. Expert Opin Investig Drugs 2011;20:99105 and Younes A, et al. N Engl J Med 2010;363:181221 supplement ADC 结合到CD30抗原MMAE破坏微管系统ADCCD30复合物 转移到溶酶体MMAE 被释放 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗体药物偶联物抗体药物偶联物 ：Br
13、entuximab vedotin 抗体药物偶联物（ADC），由三个部分组成：1) 针对人CD30抗原的特异性抗体 cAC10； 2) 抗微管药物monomethyl auristatin E (MMAE）； 3) 共价连接MMAE与cAC10、 可被蛋白酶裂解的连接体InternalizationMMAEreleased insidetarget cell FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学 抗癌药物可在肝脏经肝微粒体酶代谢而解毒或活化为活性物质。 CTX在体外无活性，经肝微粒体酶作用后转变为具有抗肿瘤活性
14、的磷酰胺氮芥。 卡培他滨原药在体外无活性。在体内经羧酸酯酶、胞嘧啶核苷脱氨酶和胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（TP）三级代谢后产生具抗肿瘤活性的5-FU。而TP在某些肿瘤组织中的活性明显高于正常组织，因此5-FU的浓度在肿瘤细胞中选择性地增高。代代 谢谢 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学大部分药物进入人体后主要在肝脏经微粒的催化而代谢，其中细胞色素P450 酶（CYP）在生物转化过程中起着重要作用。大多数抗肿瘤药物的代谢与CYP3A有关。在多种药物联合应用的过程中可能产生酶诱导而致药物作用减弱，或酶抑制引起药物代谢减
15、少，药效作用延长、毒副反应增加。例如：甾体类激素、苯巴比妥、或异环磷酰胺（IFO）诱导CYP3A使长春新碱、足叶乙甙清除率增加；酮康唑、伊曲康唑、红霉素抑制CYP3A4，使长春新碱、足叶乙甙清除率降低。代代 谢谢 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药的药代动力学抗肿瘤药的药代动力学抗癌药物主要经肝脏或肾脏排泄。经肝脏代谢后由胆汁排泄的药物有ADM、Act-D、长春花生物碱等。主要经肾脏排泄的药物有CTX、IFO、MTX、VP16等。 MTX的排泄与尿液的PH值有关，PH呈碱性时排泄增加，因此大剂量MTX化疗时应碱化尿液（静滴碳酸氢钠）。当肝肾
16、功能有损害时，药物排泄受影响，使药物毒性增加，特别是有些抗癌药物本身具有肝或肾毒性，此时应慎用或减少剂量。排排 泄泄 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药物分类法抗肿瘤药物分类法 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 烷化剂：烷化剂：HNHN2 2、CTXCTX、IFOIFO、CBCB13481348、TSPATSPA、CCNUCCNU、MeCCNUMeCCNU、BCNUBCNU抗代谢类药物：抗代谢类药物：MTXMTX、5-FU5-FU、AraAra-C-C、双氟胞苷、双氟胞苷( (Gemcitabi
17、neGemcitabine) )、6MP6MP、 氟达拉滨氟达拉滨抗癌抗生素：抗癌抗生素：ACTDACTD、MMCMMC、ADMADM、EPIEPI、THPTHP、MxMx、BLMBLM植物类药物：植物类药物：VLBVLB、VCRVCR、VDSVDS、NVBNVB、VPVP1616、VMVM26 26 、HCPTHCPT、CPT-11CPT-11、 紫杉醇（紫杉醇（PaclitaxelPaclitaxel）激素类：激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、阿
18、那曲唑、依西美坦、阿那曲唑、依西美坦、氟他胺氟他胺杂类：杂类：DDPDDP、CBPCBP、L-OHPL-OHP、PCBPCB、L-ASPL-ASP、DTICDTIC、替莫唑胺替莫唑胺传统分类法传统分类法 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 作用机制分类法作用机制分类法 直接破坏DNA的结构或与DNA结合影响其功能。 包括HN2、CTX等烷化剂，BCNU、CCNU等亚硝脲类药物，MMC、BLM等抗生素和DDP等金属化合物。 影响核酸合成进而影响DNA合成。 包括叶酸拮抗剂MTX，嘌呤类拮抗剂6-MP、6-TG，嘧啶类拮抗剂5-FU、Ara-c、双氟胞苷
19、。MTX在体内与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，导致嘌呤与嘧啶核苷酸合成所需还原型叶酸缺乏。 影响RNA转录。 如Act-D插入DNA，抑制RNA聚合酶的活力，影响RNA的合成。ADM嵌入DNA后使DNA链裂解，阻碍DNA及RNA的合成。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 作用机制分类法作用机制分类法 影响蛋白质的合成。 门冬酰胺是细胞蛋白质合成不可缺少的氨基酸，某些肿瘤细胞如淋巴细胞性白血病细胞不能自行合成门冬酰胺，必须从细胞外摄取。左旋门冬酰胺酶能水解门冬酰胺，使肿瘤细胞蛋白质合成时缺乏门冬酰胺。正常细胞自身能合成门冬酰胺。 影
20、响微管蛋白。 长春花生物碱能抑制微管蛋白的聚合，纺锤丝形成受阻，使有丝分裂停止于中期。 紫杉醇使微管蛋白过度聚合成团块和束状，抑制纺锤丝形成，阻碍有丝分裂。 拓扑异构酶抑制剂。 羟基喜树碱、伊立替康等为拓扑异构酶I抑制剂。DNA复制时，此类药物与拓扑异构酶拓扑异构酶I和DNA形成稳定复合物，而使DNA单链断裂无法重新连接，DNA复制受阻，细胞死亡。 鬼臼毒素类药物如VP16作用于拓扑异构酶拓扑异构酶II，使DNA双链断裂，阻碍DNA复制。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞动力学分类法细胞动力学分类法 细胞周期特异性药物 主要包括抗代谢类药物和
21、有丝分裂抑制剂，如MTX、5-FU、VCR、紫杉醇等。 细胞周期非特异性药物 主要包括烷化剂和抗癌抗生素，如CTX、ADM等。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 靶向治疗药物靶向治疗药物 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 化疗的适应证化疗的适应证对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，化疗为首选治疗，且部分通过化疗可治愈，如白血病。化疗是综合治疗的重要组成部分，如恶性淋巴瘤、绒癌。在综合治疗中用化疗控制远处转移，提高局部缓解率，如肾母细胞瘤已部分可获治愈。辅助化疗，如乳腺癌术后辅助化疗已明显提高生存率；新辅助化疗已
22、应用于多种实体瘤的治疗，对缩小手术和放疗的范围，早期控制远处转移都有好处。无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人。姑息性治疗，如用化疗缓解上腔静脉综合征。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 化疗化疗禁忌证禁忌证 明显衰竭或恶液质。 骨髓储备功能低下，治疗前白细胞低于3.5109/L、血小板低于80109/L者。 心血管、肝肾功能损害者，禁用大剂量MTX、DDP，肝功能明显障碍者禁用MTX和ADM。如临床上必须使用，则根据剂量调整原则作相应减量。器质性心脏病者禁用ADM，肺功能明显减退者禁用BLM。 严重感染、高热、严重水电解质、酸碱
23、平衡失调者。 胃肠道梗阻者。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择根治性化疗的目的：完全杀灭肿瘤细胞，使患者获得治愈。有效的根治性化疗分两个阶段：第一阶段诱导缓解诱导缓解，达临床完全缓解；第二阶段巩固与强化巩固与强化，继续杀灭肿瘤细胞直达完全治愈。巩固强化后给予免疫治疗可能有助于提高治愈率。根治性化疗应选择： 联合化疗联合化疗。足够的剂量强度足够的剂量强度。足够的疗程足够的疗程。积极预防及处理毒副作用，并给予支持治疗。主要用于经积极化疗有望治愈的肿瘤患者，如绒癌、急淋白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤
24、、睾丸癌等。根治性化疗根治性化疗 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择 姑息性化疗：化疗无法根治的恶性肿瘤，化疗目的是延长患者的生存期、减轻痛苦、缓解某些压迫和梗阻症状。 对化疗部分敏感的肿瘤，治疗后能够延长生存期延长生存期，但不能治愈，可以适当给予积极的化疗：晚期乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌等。 如患者体力状况及对化疗的耐受性较差，应权衡治疗与毒副反应的利弊关系（不应追求剂量强度）。过度治疗甚至造成治疗相关的死亡。姑息性化疗姑息性化疗 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CE
25、NTER 临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择 化疗敏感性差的肿瘤，化疗能使部分病人获短暂的缓解，生存期延长不明显。姑息治疗以改善生活质量改善生活质量为主，减轻疼痛，缓解压迫或梗阻等并发症，带瘤生存。如原发性肝癌、晚期食管癌、胰腺癌等。 化疗不敏感的晚期肿瘤病人给予最佳支持治疗。 研发新药，改善疗效。 生物靶向治疗药物的研发成功，使晚期非小细胞肺癌、大肠癌患者生存时间延长，而治疗毒性可以耐受。姑息性化疗姑息性化疗 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 临床应用中化疗策略的选择临床应用中化疗策略的选择明确肿瘤的病理诊断和临床分期。肿瘤的诊断要
26、包括组织学或细胞学诊断，仅临床诊断的病人不宜给予化疗。了解病理类型，如小细胞肺癌和非小细胞肺癌的治疗原则和化疗方案均有不同。了解肿瘤累及的范围，明确临床分期，才能确定化疗目的，如根治性化疗、姑息性化疗或辅助化疗。评价患者的一般体力状况（performance status）。了解患者的骨髓储备功能、肝肾功能和心功能。了解患者是否有其他器质性疾病或未控制的疾病。如心脏病、肺功能不全、糖尿病、肝炎、肾病、结核病等。个体化的化疗方案个体化的化疗方案 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 辅助化疗与新辅助化疗辅助化疗与新辅助化疗 辅助化疗辅助化疗（adjuva
27、nt chemotherapy）定义：恶性肿瘤局部有效治疗（手术或放疗）后给予的化疗。辅助化疗的目的是杀灭微小转移病灶杀灭微小转移病灶。辅助化疗应在术后一月内进行。单一疗程不足以杀灭所有残留肿瘤细胞，需多疗程化疗。辅助化疗所选用的药物都是已证实对转移性肿瘤有效的药物。辅助化疗应用于化疗较敏感及复发危险性较大的病人。 应用：乳腺癌、结直肠癌、胃癌等。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 辅助化疗与新辅助化疗辅助化疗与新辅助化疗 新辅助化疗新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）定义：局限性肿瘤手术或放疗前所给予的化疗。目的： 通过
28、化疗使局部肿瘤退缩，缩小手术或放疗的范围，减少手术或放疗的损伤。 通过化疗清除或抑制可能存在的微小转移病灶。优点：肿瘤血供未被手术或放疗破坏；病人体力情况较好；早期使用化疗肿瘤细胞产生耐药性的机会少；从手术切除的肿瘤标本中还可了解化疗的敏感性。应用：乳腺癌、头颈部鳞癌等。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 腔内化疗腔内化疗 胸腔内化疗 腹腔内化疗 心包腔内化疗 鞘内化疗 膀胱内灌注化疗 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 联合化疗的原则联合化疗的原则组成联合化疗方案中的各个单药均应对该肿瘤具抗肿瘤活性，即
29、单药对该肿瘤的疗效至少达到部分缓解，有几种药物可供选择时，应选择完全缓解率高的药物。 联合应用不同作用机制的药物发挥协同作用。在同一系列药物中有几种药物疗效相等时，应根据毒性最小原则进行选择。所选药物的毒性反应在不同的器官、不同的时间，以免毒性相加。制订合适的给药剂量和方案(EBC和MBC)。并在两疗程间给予适当的间隔时间，允许最敏感的正常组织如骨髓功能得以恢复。对于联合方案中各种药物间的生化、分子和药代机制的相互作用有清楚的了解，以达到最大疗效。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 剂量强度剂量强度剂量强度（dose intensity）是指不论给
30、药途径、给药方案如何，单位时间内所给药物的剂量，可以mg / m2 /周表示。相对剂量强度是指实际给药剂量强度与一人为标准剂量强度之比。对抗癌药物敏感的肿瘤，药物剂量与疗效呈正相关，在一定范围内提高剂量强度可增加疗效。对于化疗可能治愈的肿瘤，尽管只减少药物剂量强度的20%而临床也能达完全缓解，但残余肿瘤细胞可能无法完全清除，最终使疾病无法治愈。对于化疗可能治愈的肿瘤，应在毒性反应可以耐受的情况下尽量选择大剂量化疗。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 剂量强度及相对剂量强度剂量强度及相对剂量强度EC3周方案周方案剂量强度剂量强度相对剂量强度相对剂量强
31、度EPI90mg/m2/3w30mg/m2/wCTX600mg/m2/3w200mg/m2/wEC2周方案周方案+GCSF支持支持EPI90mg/m2/2w45mg/m2/w150%CTX600mg/m2/2w300mg/m2/w150% FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 剂量调整剂量调整 出现药物相关毒性时，首先应给予相应处理并等待毒性恢复到I度以下。 血液学毒性：出现IV度中性粒细胞减少或III度中性粒细胞减少伴发热时，下疗程化疗需要减量。 具有骨髓毒性的药物减量。 出现III度及以上非血液学毒性时，与毒性相关的药物需要减量。 如卡培他滨导致的
32、手足综合症和紫杉醇导致的神经毒性等。 第一次减量标准剂量的25%，第二次可再减量25%，通常最多减量两次。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤药物的耐药机制抗肿瘤药物的耐药机制 耐药性产生的多种机制： 细胞对抗癌药物摄取减少； 药物活化酶的量或活性减低； 药物去活酶含量或活性增加； 药物作用靶向酶的含量增高或与药物的亲和力改变； DNA修复增加； 代谢替代途径的建立； 细胞对药物的排出增加。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 多药耐药多药耐药 肿瘤细胞对一种抗癌药物产生耐药性后同时对不同类型的抗癌
33、药物也会产生耐药性，称为多药耐药（multidrug resistance, MDR）。 多药耐药一般发生于天然来源的药物，如植物类和蒽环类药物。 产生MDR细胞含有MDR-1基因，该基因扩增后使细胞膜上P170糖蛋白过度表达。P170糖蛋白具有跨膜转运蛋白的功能，它与细胞内抗癌药物结合并与ATP结合提供能量，将抗癌药物从细胞内泵出，使细胞内药物含量降低无法发挥细胞毒作用。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 抗肿瘤细胞毒药物的常见毒性及处理抗肿瘤细胞毒药物的常见毒性及处理 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTE
34、R 局部反应局部反应 局部药物渗漏后的组织反应：局部组织坏死、溃疡、纤维化、功能障碍。 对组织有强刺激性药物有ADM、MMC、HN2、VCR、VLB、VDS、NVB等，VP-16、VM-26、TAXOL、MIT也有明显的刺激性。 药物外渗后应立即： 停止输液，抬高肢体 保留针头，尽量回抽外渗的药物。 局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。 外渗部位避免压迫。 及时报告和记录。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 局部反应局部反应 栓塞性静脉炎：早期表现为红肿、疼痛，后期表现为静脉栓塞、变硬呈条索状，色素沉着。 NVB、HN2、5-FU、A
35、DM、DTIC、VM26易引起静脉炎。 静脉炎的处理以预防为主： 药物应有一定的稀释度、合理的滴速。 强刺激性药物宜深静脉置管给药。 局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 过敏反应过敏反应局部过敏反应：表现为沿静脉出现的风团、蕁麻疹或红斑，常见于ADM、EPI给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反应消退后仍可继续用药。全身过敏反应：表现为颜面潮红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇、鬼臼毒类等。临床表现为典型的I型变态反应。预防：应用左旋门
36、冬酰胺酶（L-ASP）前应做皮试；应用紫杉醇前应用地塞米松、西咪替丁、苯海拉敏预防变态反应。如果发生严重过敏反应，必须立即停止药物输注，并予以恰当的抗过敏治疗。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 发热发热 发热是药物急性全身反应的一种表现。 BLM最易引起高热，常伴寒战。发热一般在给药后2-4小时出现，也可发生在6小时后，通常为自限性毒性。偶尔发生过高热，伴呼吸急促、低血压、谵妄，甚至死亡。 这些情况的特征有时类似于过敏反应。恶性淋巴瘤病人中较容易发生。 应先给予BLM 1mg做试验，严密观察体温、血压。 高热时及时补液，使用退热剂和激素可避免严重
37、后果。 其他可引起发热反应的药物有ADM、ASP、ACTD、DTIC、PCZ、GEM等。 大多数细胞因子也可以引起发热反应。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 造血系统毒性造血系统毒性- -中性粒细胞减少中性粒细胞减少化疗引起的白细胞减少以中性粒细胞减少为主。严重中性粒细胞减少时，感染机会明显增加，甚至造成生命危险。导致中性粒细胞抑制较明显的药物有：亚硝脲类、蒽环类、紫杉类、NVB、VLB、VP16、IFO等。中性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的作用：刺激造血祖细胞增生、分化，增强这些细胞成熟后的功能。增加周围血和骨髓中性粒细胞计数，促进中性粒细
38、胞释放入血循环；增强中性粒细胞抗体依赖的细胞毒作用；通过增加超氧离子的产生增强中性粒细胞的杀菌能力。临床上，G-CSF可缩短与细胞毒化疗有关的严重中性粒细胞缺乏持续的时间，使感染的机会减少。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER G-CSFG-CSF的临床应用的临床应用 接受普通剂量化疗时，G-CSF的用法有三种： 当预计化疗方案将导致超过20患者产生发热性中性粒细胞减少，而剂量减低将影响化疗的疗效，可预防性给予G-CSF； 化疗导致了发热性中性粒细胞减少，而剂量减低将影响化疗的疗效，下周期化疗后预防性给予G-CSF； 化疗后出现发热性中性粒细胞减少时
39、给予G-CSF治疗。 G-CSF应用于增强剂量强度或剂量密度化疗时的支持治疗； 大剂量化疗加骨髓或外周血干细胞移植中的G-CSF支持治疗。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 造血系统毒性造血系统毒性- -血小板减少血小板减少对血小板影响较明显的药物有MMC、CBP、GEM、亚硝脲类。严重的血小板下降会引起凝血功能障碍可伴有出血并危及生命。应密切注意出血倾向，同时避免使用有抗凝作用的药物。对于化疗引起的血小板减少，输注血小板仍然是最主要的预防和治疗措施。 实体瘤患者化疗导致血小板减少时，输注血小板的指征为血小板计数10109/L。 出血危险较大的患者
40、（接受积极治疗的膀胱癌或坏死较多的肿瘤）可考虑当血小板计数20109/L时给予输注血小板。 输血引起的感染危险和同种免疫反应问题使这种方法的应用受到限制。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 重组人白细胞介素重组人白细胞介素-11-11（rhIL-11rhIL-11） IL-11是由骨髓基质细胞产生的多效性细胞因子。 在体外，IL-11能够刺激造血干细胞、巨核细胞增生，诱导巨核前体细胞成熟。 IL-11能刺激血小板生成，使外周血血小板计数增加，血小板计数的峰值出现在用药后的第1421天。 化疗后给予IL-11可减少需要输注血小板的机会。 IL-11推
41、荐剂量50ug/Kg/d，皮下注射。 主要不良反应为发热，水肿，心动过速，结膜充血等。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 贫贫 血血 癌性贫血的成因是多样的，包括癌症本身，放化疗引起的骨髓抑制，肿瘤侵犯骨髓，溶血，脾肿大，失血，铁生成障碍和促红细胞生成素（EPO）缺乏。 顺铂是最容易引起贫血的化疗药物，其他药物化疗多疗程治疗后也会导致贫血。 有证据表明，顺铂对肾小管损伤而使EPO产生减少是导致贫血的原因之一。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 促红细胞生成素（促红细胞生成素（EPOEPO）内源性EPO产
42、生于肾脏，对红细胞的生成起调节作用。当发生缺氧或红细胞携带氧的能力下降时，EPO生成增加并促进红细胞生长。基因重组EPO最早被批准用于治疗慢性肾功能衰竭导致的贫血。EPO可缓解癌性贫血，减少输血需要，改善患者的一般状况。化疗引起的骨髓抑制，使红系造血祖细胞凋亡，而EPO可阻止造血祖细胞凋亡。对外源性EPO的反应取决于患者发生贫血后自身EPO的产生能力。当内源性EPO产生数量不足时，机体才对外源性EPO有反应。血液肿瘤患者的外周血中促红细胞生成素的量超过500mIU/L时，外源性EPO不能改善患者的贫血。另一个影响疗效的因素是机体是否产生对EPO的抗体。 FUDAN UNIVERSITY SHA
43、NGHAI CANCER CENTER 消化道反应消化道反应 食欲不振：为化疗最初反应，发生于化疗后1-2天。可能与药物本身刺激胃肠道、胃肠道上皮受抑制以及血浆游离色氨酸升高有关。一般无需特殊处理。孕酮类药物可缓解症状。 恶心呕吐：是抗肿瘤药物最常见的毒性反应，也是患者最不能接受的反应之一。 化疗所致的恶心呕吐可能原因包括：刺激化学受体激发区（CTZ）；外周机制：药物影响胃肠黏膜，引起肠道嗜铬细胞释放5-HT，激活小肠5-HT3受体，通过迷走神经传入中枢；皮质机制：直接激活CTZ的5-HT3 受体继而激活延脑呕吐中枢；前庭机制味觉和嗅觉改变。 引起重度呕吐的药物有DDP、CCNU、HN2、DT
44、IC、ADM、VP16等。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 消化道反应消化道反应- -急性呕吐与延迟性呕吐急性呕吐与延迟性呕吐 急性呕吐发生于化疗后24 小时内，通常在给药后12小时内出现，给药后 46小时中最严重。 延迟性呕吐发生于化疗24小时后，可持续4872小时。常见于接受了明显致吐的化疗药物后，如顺伯、卡铂、 环磷酰胺和阿霉素。 虽然延迟性呕吐的严重程度不如急性呕吐，但对患者营养进食影响很大，可导致脱水和电介质紊乱。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 呕吐的预防呕吐的预防5-HT3受体拮抗剂可
45、同时作用于中枢和外周的5-HT3受体，对于化疗药物引起的急性呕吐具有明显的抑制作用。对于中度致吐药物引起的呕吐的完全控制率达50%90%，对于重度致吐药物（如DDP）引起呕吐的完全控制率也可达50%70%。5-HT3受体拮抗剂与地塞米松合用可提高呕吐的完全控制率。但5-HT3受体拮抗剂对于延迟性呕吐的控制率在50%以下。5-HT3受体拮抗剂同类药物有多种，如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼等。各种药物的半衰期和与受体的亲合力有所差别，但这类药物的疗效和不良反应相似，均可选用。 NK1受体的激活与延迟性呕吐有关。阿瑞匹坦（aprepitant）是NK1受体拮抗剂。在预防延迟性呕吐的研究中发现，阿瑞
46、匹坦加地塞米松的疗效优于单用地塞米松。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 消化道反应消化道反应黏膜炎：口角炎、舌炎、肠炎等。严重的会引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。口腔粘膜损伤一般发生于化疗后5-7天。应给予口腔护理，加强支持治疗。腹泻：化疗药物引起腹泻常见于氟尿嘧啶类（如卡培他滨）、MTX、AraC、CPT-11。严重腹泻应立即停用有关化疗药物。无感染情况下可用非特异性治疗。 CPT-11引起的腹泻有两种：给药后24小时内发生的乙酰胆碱综合症所致的腹痛、腹泻、出汗、流泪、低血压等症状，给予阿托品可缓解。给药后24小时出现的延迟性腹泻为
47、类似霍乱样的水泻，与CPT-11的代谢产物SN-38有关。用CPT-11后一旦出现稀便、水样便、肠蠕动异常，必须立即开始口服易蒙停，注意水电解质平衡，必要时给予奎诺酮类抗生素。便秘：VCR、VDS、VLB、NBS等可引起便秘。多食富含纤维食物、新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体可助于减轻便秘。必要时应用缓泻剂。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 心脏毒性心脏毒性蒽环类药物相关的心肌病临床上可分为急性心肌心包炎、亚急性心肌病、迟发性心肌病。心脏毒性可表现为短暂可逆的心动过速、心律不齐、ST-T改变，当累积剂量达到一定程度时，出现不可逆的充血性心力衰竭。AD
48、M累积剂量一般应该70岁）、原有心脏疾病、曾接受纵隔放疗，或曾用大剂量CTX治疗的患者，ADM累积剂量不宜超过450 mg/m2。ADM心肌毒性的检测可通过ECG、心脏血池扫描、超声心动图以及心内膜下心肌活检。大剂量环磷酰胺可引起急性出血性心包炎。应用紫杉醇可发现心律紊乱和传导阻滞。5-FU也可引起心前区疼痛、ST-T改变、心律失常等心脏毒性。曲妥珠单抗的心脏毒性主要为左心射血分数下降和充血性心力衰竭。单药治疗时心脏毒性发生率较低，仅为2%8%。联合紫杉醇心脏毒性增加为13%。曲妥珠单抗联合阿霉素的心脏毒性发生率最高为27%，因此两者已经被禁止联合使用。 FUDAN UNIVERSITY SH
49、ANGHAI CANCER CENTER 肺毒性肺毒性多种抗肿瘤药物可引起肺毒性，如亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等，其中BLM最易引起肺毒性。BLM所致的病理改变为肺间质性改变，包括纤维性渗出、透明膜形成、间质及肺泡纤维化。一般BLM累积用量不宜超过300 mg。高龄（70岁）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或纵隔放疗均需慎用或不用BLM，用药期间宜定期做肺功能及胸部CT检查。吉非替尼是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，可导致间质性肺炎。日本患者的研究中，间质性肺炎的发生率3.5%，死亡率1.6%。部分患者接受了肺活检，病理检查显示肺间质性炎症和纤维化。吸烟男性比不吸烟女性发生间
50、质性肺炎的危险明显增加（OR 20.5），女性不吸烟者发生率仅0.4%。处理化疗相关肺毒性的最好方法是预防。一旦发现肺毒性，应立即停药。给予皮质类固醇可缓解症状。 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肝毒性肝毒性 抗癌药物引起的肝毒性可表现为急性化学性损伤所致的肝细胞坏死和慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。 亚硝脲类、6MP、Ara-C、HU、L-ASP、DTIC均可引起肝毒性。长期应用MTX会导致肝纤维化。 化疗前应了解病人的用药史，有肝功能不全慎用或减量使用抗肿瘤药物；化疗期间应定期检查肝功能。大多数引起的肝功能损伤为一过性，停药及护肝
