1、医学免疫学医学免疫学 Medical Immunology分子生物学（Molecular Biology）免疫学（Immunology）细胞生物学（Cell Biology）推动现代生命科学前进的三架马车推动现代生命科学前进的三架马车精品资料 你怎么称呼老师？ 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？ 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭 “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ” “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”第一章第一章 免疫学发展简史与展望免疫学发展简史与展望 第一节第一节 免疫学简介免疫学简介 免疫学免
2、疫学（Immunology）是研究免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病治病的目的。 免疫学是研究宿主免疫系统识别并消除有害生物及其成分的应答过程及机制的科学 免疫学免疫学(immunology) (immunology) 拉丁原文拉丁原文 immunis exception from charges immunis exception from charges 免除税赋、免除疫患免除税赋、免除疫患 引申而来引申而来 分类：分类： 基础免疫学基础免疫学 研究免疫系统的组织结构研究免疫系统的组织结构 生理功能生理功能 信号传导及
3、其调节等信号传导及其调节等 临床免疫学临床免疫学 应用免疫学理论与技术应用免疫学理论与技术 研究疾病的机制、诊断、治疗和预防研究疾病的机制、诊断、治疗和预防 现代研究认为人体内存在一个负责免疫功能的现代研究认为人体内存在一个负责免疫功能的 完整解剖系统完整解剖系统免疫系统免疫系统 一、免疫系统的基本功能：一、免疫系统的基本功能： 1 1、免疫防御、免疫防御 (immunological defence) (immunological defence) 排斥外源性抗原异物的功能排斥外源性抗原异物的功能 2 2、免疫自稳、免疫自稳 (immunological homeostasis) (immu
4、nological homeostasis) 识别和清除自身衰老残损的组织细胞和自身变性原识别和清除自身衰老残损的组织细胞和自身变性原 3 3、免疫监视、免疫监视 (immunological surveillance) (immunological surveillance) 杀伤和清除异常突变细胞的能力杀伤和清除异常突变细胞的能力 3 3、免疫耐受、免疫耐受 ：自身耐受、外来应答：自身耐受、外来应答4 4、免疫调节：调节机体整体功能，调节免疫系统功、免疫调节：调节机体整体功能，调节免疫系统功能能 宿主体内的免疫系统识别和清除免疫功能是由免疫系统完成的的，免疫系统是由免疫组织和器官、免疫细胞
5、及免疫活性分子等组成。免疫细胞对病原体或肿瘤细胞的适当应答，使之清除。免疫系统产生的免疫应答过高或过低，均为异常。二、免疫应答的特点固有免疫应答（innate immune response）1.组成组成 （1 1）屏障结构屏障结构 皮肤和粘膜屏障，血脑屏障，皮肤和粘膜屏障，血脑屏障，胎盘屏障胎盘屏障 （2 2）吞噬细胞吞噬细胞 吞噬、分解生物大分子，吞噬、分解生物大分子，杀灭病原体。杀灭病原体。（3 3）正常组织和体液中的杀菌物质正常组织和体液中的杀菌物质 抗体、抗体、补体、溶菌酶等补体、溶菌酶等2. 特征特征 （1）出生时即具有，遗传获得）出生时即具有，遗传获得（2）反应迅速，针对范围广，
6、也称非特异）反应迅速，针对范围广，也称非特异性免疫。性免疫。适应性免疫应答（adaptive immune response） （特异性免疫）1. 组成组成 （1） 体液免疫体液免疫 B细胞介导细胞介导（2） 细胞免疫细胞免疫 T细胞介导细胞介导2. 特征特征 （1）个体出生后，由于接触抗原而）个体出生后，由于接触抗原而获得。获得。（2）针对性强（特异性强），也称）针对性强（特异性强），也称特异性免疫。特异性免疫。（3）有多样性、记忆性、耐受性和）有多样性、记忆性、耐受性和自限性。自限性。固有免疫应答巨噬细胞、NK细胞非特异性杀伤细胞因子（Cytokines）导致炎症细胞渗出引起炎症适应性免疫
7、应答T、B淋巴细胞被抗原活化 抗原是指一组能被T或B细胞识别的有机物质，包括多肽、寡糖及脂质酸等小分子。T、B细胞通过TCR、BCR的识别有严格的特异性。T、B细胞的克隆扩增及分化 B细胞通过BCR识别和结合抗原而活化，在B细胞生长因子作用下，进行克隆扩增。TCR需与APC处理过的抗原多肽结合，在T细胞生长因子作用下进行克隆扩增。第二节 免疫学发展简史一、一、 经验免疫学时期经验免疫学时期医治天花医治天花 （唐开元年间，公元（唐开元年间，公元731731741741年）年）我国11世纪开始接种人痘1 8 世 纪 后 叶 ，Jenner发明牛痘，19世纪欧洲推广二、科学免疫时期二、科学免疫时期病
8、原菌的发现和疫苗使用的推广 Pasteur观察到细菌、发明培养基、制备疫苗；Koch提出病原菌致病的概念抗体的发现、应用及细胞免疫的研究 （一）抗体的发现 德国学者Behring和日本学者北里于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者，这是第一个被动免疫治疗的病例。为此他于1902年获得了诺贝尔医学奖（二） 抗原的结构与抗原特异性Landsteiner（1910）等人首先应用偶
9、氮蛋白的人工结合抗原，研究抗原-抗体反应特异性的化学基础开始的。认识到决定抗原特异性的是很小的分子，他们的结构不同，使其抗原性不同。（三）抗体是免疫球蛋白 20世纪30年代，通过电泳证明，抗体是-球蛋白（四）抗体是四肽链结构 1959年，Porter 和Edelman对抗体结构进行研究证明（五）超敏反应20世纪初发现动物Ab致血清病，后来von pirguet进一步证明（六）免疫耐受的发现1945年Owen发现（七）Burnet学说及其对免疫学发展的推动作用 克隆选择学说免 疫 耐 受 现 象 的 发 现 与 证实:Oven（德国）发现免疫耐受现象,随后Medawar（英国）进一步用实验证实了
10、免疫耐受现象,并指出在动物胚胎发育期或新生期接触抗原,可对之发生免疫耐受,直到成年期,对该抗原不发生免疫应答 第三节第三节 现代免疫学时期现代免疫学时期抗原识别受体多样性的产生 1978年Tonegawa发现抗体基因重排是B细胞抗原识别受体多样性的原因信号转导途径的发现细胞程序性死亡途径的发现 CTL表达FasL，靶细胞表达其受体Fas造血与免疫细胞的发育 免疫细胞多能造血干细胞神经干细胞应用免疫学的发展 DNA疫苗、基因工程制备重组细胞因子、免疫细胞治疗、完全人源抗体及口服自身抗原预防自身免疫疾病免疫学经历了四个迅速发展阶段免疫学经历了四个迅速发展阶段1876年后，多种病原菌被发现，用已灭活
11、及减毒的病原体制成疫苗，预防多种传染病，使疫苗得以广泛发展和使用1900年前后，抗原与抗体的发现，揭示出“抗原诱导特异抗体产生”这一免疫学的根本问题，促进了免疫化学的发展及抗体的临床应用1957年后，细胞免疫学的兴起，人类理解到特异免疫是T及B淋巴细胞对抗原刺激所进行的主动免疫应答过程的结果，理解到细胞免疫和体液免疫的不同效应与协同功能1977年后，分子免疫学的发展，得以从基因活化的分子水平，理解抗原刺激与淋巴细胞应答类型的内在联系与机制v免疫界获诺贝尔奖：免疫界获诺贝尔奖： 1900年年 以来以来14项项 1970年年 以来以来6项项 20世界获得诺贝尔医学生理学奖的免疫学家20 20 世纪
12、获得诺贝尔医学生理学奖的免疫学家世纪获得诺贝尔医学生理学奖的免疫学家21世纪的免疫学世纪的免疫学人类基因组计划完成，已进入后基因时代，从基因结构转向功能基因研究。今后仍要以免疫细胞及免疫学方法为主要手段，研究并开发功能基因及功能蛋白，以防治疾病、提高健康、预防生物恐怖。免疫学必将做出更大贡献。第二章 免疫组织和器官1、呼吸系统、呼吸系统2、消化系统、消化系统3、血液循环系统、血液循环系统4、神经系统、神经系统5、骨骼运动系统、骨骼运动系统6、生殖系统、生殖系统7、泌尿系统、泌尿系统8、内分泌系统、内分泌系统9 9、免疫系统、免疫系统免疫系统是机体不可或缺的生理系统之一免疫系统是机体不可或缺的生
13、理系统之一组织结构：组织结构：器官，细胞器官，细胞( (如造血干细胞、淋巴细胞如造血干细胞、淋巴细胞、抗原提呈细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞等、抗原提呈细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞等) )，分子（如免疫球蛋白、补体、细胞因子、膜分子，分子（如免疫球蛋白、补体、细胞因子、膜分子等），循环系统等），循环系统功能结构：功能结构：固有免疫系统，适应性免疫系统固有免疫系统，适应性免疫系统免疫系统组成免疫系统组成Organs of the Immune System中枢免疫器官中枢免疫器官 （Central lymphoid organ）或初）或初级淋巴器官（级淋巴器官（Primary lymphoid
14、 organ）外周免疫器官外周免疫器官 （Peripheral lymphoid organ） 免免 疫疫 器器 官官Organ or tissue that provides a microenvironment necessary for lymphocytes maturation 第一节第一节 中枢免疫器官中枢免疫器官 （Central lymphoid organ） 骨髓和法氏囊（Bone Marrow and bursa of Fabricius） 胸腺（胸腺（Thymus）A primary lymphoid organ that is required for the gene
15、ration of immunocompetent CD3CD4 and CD3CD8 cells necessary for adaptive immune response.一、骨髓（Bone Marrow ） 是各种血细胞和免疫细胞发生和分化的场所。 结构：红骨髓和黄骨髓，红骨髓具活跃的造血功能，主要构成为造血组织和血窦，而造血组织中的基质细胞主要包括网状细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等，由基质细胞及其分泌的多种细胞因子（IL-3、IL-4、IL-6、GM-CSF等）和细胞外基质共同构成造血诱导微环境（hemopoietic inductive microenvironment
16、,HIM） 功能：各类血细胞和免疫细胞发生的场所；B细胞分化成熟的场所；体液免疫应答发生的场所（再次免疫应答;既中枢又外周免疫器官）。 法氏囊（Bursa of Fabricius）-相当于哺乳动物骨髓Bruce Glick and Charlie Chang二、胸二、胸 腺（腺（Thymus）结构: 皮质：发育早期胸腺细胞为主(85-90%，未成熟T细胞)，上皮性网状支架（胸腺上皮细胞：包绕胸腺细胞、产生激素细胞因子抚育胸腺细胞）及巨噬细胞、树突状细胞等 髓质：上皮性网状（胸腺上皮细胞）为主，少量较成熟胸腺细胞及单核巨噬细胞、DC。血-胸屏障：皮质毛细血管及其周围具有屏障作用功能：分泌多种激
17、素(多种细胞因子:SCF、IL-1-2-6-7、TNF-a、GM-CSF等，胸腺肽类分子：胸腺素、胸腺a肽、胸腺生成素等)，促进胸腺细胞分化；是T细胞分化、发育和成熟的主要器官。年龄变化：新生儿胸腺相对较大，至青春期达30-40克，此后胸腺开始萎缩。胸腺小叶中靠近边缘的皮质区密集地布满了胸腺细胞，靠近中心的髓质区则细胞稀少。胸腺为胸腺细胞的发育、成熟提供微环境。胸腺的组织结构胸腺的组织结构Thymic Tissue Architecture 胸腺是由不同来源的多种类型细胞构成的(The thymus is made up of various cell type derived from di
18、fferent origin). 从组织上来讲(Histologically),胸腺有三种明确的组成（ the thymus has three distinct components）:包膜下皮质（ subcapsular cortex）,皮质（ cortex）和髓质（ and medulla）. T细胞或胸腺细胞的发育是以嵌进上皮网状结构即胸腺基质为基础的（Developments of T cells or thymucytes are found embedded in an epithelial network known as thymic stroma）. 胸腺基质提供前T细胞迅
19、速增殖分化的诱导微环境（The thymic anlage provides an inductive environment that allows precursor T cells to rapidly expand and differentiate）.第二节第二节 外周免疫组织和器官（外周免疫组织和器官（Peripheral lymphoid organ）粘膜相关淋巴系统 （mucosa-associated lymphoid system）脾脏（spleen）淋巴结（lymphnodes）扁桃体（tonsil）一、淋巴结一、淋巴结 右淋巴导管流入右锁骨下静脉 颈部淋巴结 流入右锁骨
20、下静脉 胸导管 胸导管 腋窝淋巴结 乳糜池 脊柱旁淋巴结 腹股沟淋巴结引流淋巴管淋巴结是被膜包囊物，非常策略地分布于全身去接受和过滤来自于外周组织间隙液和淋巴液中的抗原及细胞（Lymph nodes are encapsulated strictures that are strategically placed throughout the body to receive and filter antigens and cells from peripheral interstitial fluid and lymph). 所有淋巴液最终汇到胸导管并回到外周血中All lymph nodes
21、 eventually drain into the thoracic duct and back to the peripheral blood. 淋 巴 结 的 基 本 结 构HEV髓质淋巴窦皮质淋巴窦 毛细血管 小梁 输入淋巴管 输出淋巴管静脉动脉髓索生发中心髓质被膜淋巴结结构淋巴结结构 淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动静脉、神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（左）。右图显示生发中心的显微结构。生发中心次级淋巴滤泡副皮质区初级淋巴滤泡输入淋巴管髓索输出淋巴管髓窦胸胸 腺腺心心 脏脏脾脾初级淋巴结初级淋巴结左锁骨左锁骨下静脉下静脉右淋巴右淋巴导管导
22、管次级淋巴结次级淋巴结胸导管胸导管腹股沟腹股沟淋巴结淋巴结肠系膜淋肠系膜淋巴丛巴丛肠导管肠导管乳糜管乳糜管皮氏小淋巴结皮氏小淋巴结肠系膜淋巴结肠系膜淋巴结高内皮小静脉是淋巴组织中的一种特殊小静脉（HEV are specialized venules found in lymphoid tissues）. 淋巴细胞从血流中迁移入淋巴组织依赖于高内皮小静脉细胞（Lymphocytes migrate from blood into lymphoid tissues by attaching to and migrating across the high endothelial cells of
23、 the vessels）. High High endothelial endothelial venulevenule，HEVHEV（高（高内皮毛细血管后微内皮毛细血管后微静脉）：静脉）：深皮质区内深皮质区内皮细胞组成，淋巴细胞再皮细胞组成，淋巴细胞再循环中起主要作用循环中起主要作用初级淋巴小结（初级淋巴小结（primary follicle）：静息的初始）：静息的初始B细胞细胞次级淋巴小结（次级淋巴小结（secondary follicle）= 生发中心（生发中心（germinal center）：）：主要含受主要含受Ag刺激后增殖分化的刺激后增殖分化的B淋巴母细胞淋巴母细胞次级淋巴组织
24、中的生发中心是体液免疫应答过程中B细胞大量增殖、选择、死亡的场所（Germinal centers in secondary lymphoid tissues are sites of intense B cell proliferation, selection, and death during Ab responses）.当激活的B细胞迁移进入淋巴结时生发中心形成围绕滤泡树突细胞网络 （Germinal centers form around follicular dendritic cell network when activated B cells migrate into lym
25、phoid follicles）.生发中心（生发中心（germinal centergerminal center）淋巴结功能淋巴结功能T细胞（占75%）和B细胞（占25%）定居的场所免疫应答发生的场所参与淋巴细胞再循环（高柱状内皮细胞）过滤作用（淋巴窦内M ）二、脾脏二、脾脏 经血液循环进入脾脏的T细胞分布于动脉周围淋巴鞘（PALS）的内侧，而B细胞则分布于PALS的边缘，与边缘血窦比邻。B细胞聚集的区域可见淋巴小结和生发中心。脾血窦的周边布满了巨噬细胞，它们能够吞噬血液中的细胞碎片以及外来微生物或者抗原。白髓红髓动脉周围淋巴鞘初级滤泡边缘区生发中心被膜小梁血管窦中央动脉中央动脉生发中心生发
26、中心动脉周围动脉周围 淋巴鞘淋巴鞘 淋巴小结淋巴小结边缘区边缘区 被膜被膜脾索脾索边缘区边缘区静脉窦静脉窦 动脉周围动脉周围 淋巴鞘淋巴鞘脾 脏 的 结 构脾白髓红髓B细胞冠边缘窦生发中心边缘区中央动脉动脉周围淋巴鞘脾脾 脏脏 （Spleen） 白髓（white pulp） （1）动脉周围淋巴鞘（periarterial lymphatic sheath，PALS），围绕在动脉周围的弥散淋巴组织，主要由T细胞组成，相当于副皮质区。（2）淋巴小结，主要由B细胞组成，可发展成生发中心，常出现于PALS的一侧。 红髓（red pulp）占脾实质的2/3，分布于小梁周围及白髓之间。（1）脾索，（2）脾
27、血窦， 功能滤血（M 、网状内皮细胞）、免疫（TB定居、免疫应答场所）、造血（胚胎期）、储血（血窦）三、粘膜免疫系统（粘膜相关淋巴组织）三、粘膜免疫系统（粘膜相关淋巴组织）呼吸道、肠道、泌尿生殖道固有层和上皮细胞下散在无被膜淋巴组织；某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠派氏集合淋巴结、阑尾。人体粘膜表面积约400M2，约50%淋巴组织存在于粘膜系统，是局部特异性免疫应答的主要部位。肠免疫滤泡诱导场所绒毛初级滤泡 肠 粘 膜 淋 巴 组 织 的 结 构小肠绒毛细胞 引流淋巴管粘液层肌肉层 输出淋巴管B细胞T细胞 浆细胞 生发中心M细胞肠 道 淋 巴 系 统 免 疫 应 答Th巨噬细
28、胞IgAsIgA浆细胞BM细胞上皮细胞辅助M细胞:为特化的抗原转运细胞,顶部胞质较薄,核位于基底部,基底部质膜内陷成穹隆,内含多个淋巴细胞、M和DC。皮氏小结接受外来抗原和免疫应答的机制皮氏小结接受外来抗原和免疫应答的机制 位于皮氏小结上方的M细胞从小肠腔内吞饮外来抗原颗粒，在细胞内形成吞饮小体。吞饮小体穿过M细胞，在其另一侧排出，传递给小结内的巨噬细胞或者树突细胞，由它们活化Th细胞。Th细胞辅助B细胞活化并分泌IgA抗体，经小肠绒毛细胞以分泌型IgA的形式分泌于小肠粘膜的表面。第三节第三节 淋巴细胞归巢与再循环淋巴细胞归巢与再循环一、淋巴细胞归巢循环至外周免疫器官的淋巴细胞通过其表面归巢受
29、体（粘附分子）与高内皮小静脉HEV中内皮细胞表面相应血管地址素（粘附分子配体）结合，得以归巢。二、二、 Recirculation of lymphocytes (淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环)Both T and B cells continuously circulate and recirculate, blood to lymph to blood. Approximately 1-2% recirculate every hour. NK cells are only found in blood, spleen and liver. v淋巴结：血液淋巴结：血液TB 深皮质区深皮质区
30、 HEV 定居定居 髓窦髓窦 输出淋巴管输出淋巴管 胸导管胸导管 血液血液v脾：血液脾：血液TB脾动脉脾动脉 穿过血管壁穿过血管壁 白髓白髓 脾索脾索 脾血窦脾血窦脾静脉脾静脉 血液循环血液循环v其他组织：血液其他组织：血液TBTB穿过毛细血管壁穿过毛细血管壁 组织间隙组织间隙 淋巴液回流淋巴液回流 局局部淋巴结部淋巴结 输出淋巴管输出淋巴管 胸导管胸导管 血液循环血液循环 淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环 来自外周组织的引流淋巴液经初级、次级淋巴结抵达胸导管并进入血液循环系统。经过心脏及动脉循环的血液淋巴细胞中，未活化淋巴细胞再次进入淋巴结和脾脏，少数活化细胞进入外周组织，发挥免疫学效应。淋巴细
31、胞在血液与淋巴系统之间大约1224小时循环一周。脾 脏（5小时）血液循环（30分钟）骨髓、上皮腹腔 淋巴结（12小时）粘摸下组织其它组织肝 、大脑输出淋 巴管 输 入 淋 巴 管45%42%10%活化淋巴细胞未活化淋巴细胞不参加再循环的细胞 （ ？）10%52%再循环意义再循环意义淋巴细胞在外周免疫器官和组织分布更合理；淋巴组织可不断从循环池中得到新的淋巴细胞补充，有利于增强机体免疫功能；通过再循环，增加了T、B与抗原与APC接触机会；通过再循环，使机体免疫器官与组织相互联系构成一个有机整体。谢谢 谢谢第三章第三章 抗抗 原原 抗原抗原（antigen，Ag）是指能与TCRBCR或抗体结合，具
32、有启动免疫应答潜能的物质。 抗原抗原是免疫应答的启动剂，指能诱导免疫系统发生免疫应答，并能与免疫应答的产物（抗体及效应T细胞）在体内外发生特异性结合的物质。 基本特性基本特性：免疫原性，即能刺激机体产生免疫应答，包括诱导产生抗体及效应T淋巴细胞；抗原性，指与抗体或效应T细胞发生特异性结合的能力。免疫原性免疫原性（immunogenicity):指抗原分子能够刺激免疫细胞，使之活化、增殖、分化，最终产生免疫效应分子抗体和/或致敏T细胞的性能。免疫反应性免疫反应性（immunoreactivity):指抗原分子能与相应免疫应答产物（抗体或致敏T细胞）在体内或体外发生特异性结合产生免疫反应的性能。完
33、全抗原完全抗原具有（免疫原性免疫原性免疫反应性免疫反应性）特征的物质半抗原半抗原只有免疫反应性、没有免疫原性的物质完全抗原完全抗原半抗原载体载体载体(Carrier，C) ：大分子，Pro.等 半抗原(Hapten，H)： H1、H2、H3 完全抗原(Ag) = C + nH完全抗原与抗原比较完全抗原与抗原比较特性特性完全抗原完全抗原半抗原半抗原免疫原性免疫原性+ +- -反应原性反应原性+ + + 在某些情况下，抗原可诱导机体产生在某些情况下，抗原可诱导机体产生免疫耐受，其抗原称免疫耐受，其抗原称耐受原耐受原；抗原也可引；抗原也可引起变态反应，称起变态反应，称变应原变应原（al1ergen）
34、。）。第一节第一节 抗原的异物性与特异性抗原的异物性与特异性一、异物性抗原免疫原性的本质是异物性，是免疫原的核心。 所谓异物，是指化学结构与宿主自身成分不同或在胚胎期机体的免疫活性细胞从未接触过的物质。 具备异物性的物质有三种： 1. 异种物质 非己物质是异物，一般说抗原与机体之间的亲缘关系越远，组织结构差异越大，其免疫原性越强。如各种病原体、动物蛋白制剂等对人是强抗原。 2. 同种异体物质 3. 自身抗原 自身成分在胚胎期未与免疫活性细胞充分接触过的物质，也是异物，也具有免疫原性。如：精子、脑组织。眼晶状体蛋白和免疫球蛋白的独特型抗原，都是免疫原性强的自身抗原等 。 二、特异性 指某一抗原分
35、子只能诱导相应淋巴细胞发生免疫应答的专一性，以及某一抗原分子只能与相应抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的专一性。 抗原特异性是免疫应答中最重要的特点，也是免疫学诊断和免疫学防治的理论依据。（一） 抗原决定基抗原决定基 抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，称抗原决定基（antigenic determinant），它是TCRBCR及抗体特异结合的基本单位，又称表位表位（epitope)。 表位的性质、数目和空间构象决定着抗原的特异性。 抗原特异性的物质基础抗原决定基结构 构象决定基 指序列上不相连的多肽或多糖，由空间构象形成的决定基，见于BCR或抗体识别的决定基，一般位于分子表面； 顺序决定基
36、指一段序列相连续的氨基酸片段，又称线性决定基，多位于抗原分子的内部，主要是T细胞决定基。 BCR亦可识别线形决定基。功能性抗原决定基 位于分子表面的表位易被BCR或抗体结合，称功能性抗原决定基，其中有个别化学基团起关键作用，称免疫优势基团。位于分子内部的不能与 BCR或抗体结合的表位，称隐蔽性抗原决定基，它可因理化因素而暴露在分子表面成为功能性表位，或因蛋白酶解或修饰（如磷酸化）产生新的表位，它们均可成为自身抗原，诱发自身免疫病。抗原决定基的化学组成、排列及空间结构决抗原决定基的化学组成、排列及空间结构决定着抗原的特异性定着抗原的特异性(抗原氨基酸残基位置和间矩与免疫原性关系抗原氨基酸残基位置
37、和间矩与免疫原性关系) T T细胞表位与细胞表位与B B细胞表位细胞表位 在免疫应答中，TCR和BCR所识别的抗原表位不同，分别称为T细胞表位和B细胞表位。用胰高血糖素免疫小鼠，可产生针对N未端117氨基酸残基的抗体和针对C未端1829氨基酸残基的T效应细胞。胸腺依赖抗原分子中，必有T细胞表位和B细胞表位。迄今为止尚未发现一个表位能同时被T细胞和B细胞识别。B细胞识别的表位往往是天然的，位于抗原分子表面或转折处。B细胞表位为构象决定基或顺序决定基，但都是抗原分子的三级结构。T细胞表位是由抗原提呈细胞加工提呈的抗原多肽，呈线性排列。半抗原-载体效应 在人工抗原中，半抗原为简单的有机化学分子，半抗
38、原与蛋白质载体偶联后，可诱导出抗半抗原抗体。在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体表位给CD4+ T细胞，Th细胞识别载体表位，即以载体（T细胞决定基）把特异T-B细胞之间连接起来，T细胞才能激活B细胞，称载体效应。在天然抗原中，常存在T及B细胞表位共同抗原（commen antigen ) 天然抗原表面常带有多种抗原决定基，每一种天然抗原表面常带有多种抗原决定基，每一种B细胞决定基都可引起一种特异抗体产生。因此复细胞决定基都可引起一种特异抗体产生。因此复杂抗原能使机体产生多种抗体。因而在两种不同杂抗原能使机体产生多种抗体。因而在两种不同的抗原之间可以存在相同或相似的抗原决定基，的抗原之间
39、可以存在相同或相似的抗原决定基，称共同抗原。称共同抗原。交叉反应（cross-reaction) 由共同抗原刺激机体产生的抗体除能与相应抗由共同抗原刺激机体产生的抗体除能与相应抗原发生反应外，还能与含有共同抗原的其他抗原原发生反应外，还能与含有共同抗原的其他抗原发生反应，称为交叉反应。发生反应，称为交叉反应。主要为：主要为：抗原因素抗原因素和和机体因素机体因素（一）一定的理化性状 1.分子量大小 抗原的分子量一般10kD，且分子量越大，免疫原性越强。 2.一定的化学组成和结构 免疫原性物质还须具备复杂的化学组成与特殊的化学基团。芳香族氨基酸越多，免疫原性越强；分子结构越复杂，免疫原性越强。 3
40、.分子构象和易接近性 分子构象是指抗原分子中 一些特殊化学基团的立体结构，它决定该抗原分子是否能与相应淋巴细胞表面的抗原受体吻合，从而启动免疫应答。易近性乃指抗原决定基是否易被淋巴细胞的抗原受体所接近。 4.一定的物理性状 环状分子蛋白质较直链分子蛋白质免疫原性强，聚合状态的比单体免疫原性强。第二节、影响抗原免疫应答的因素第二节、影响抗原免疫应答的因素二、宿主因素二、宿主因素 1. 遗传因素 个体对抗原刺激产生应答的能力受遗传因素控制。高应答品系/低应答品系 2. 年龄、性别与健康状态一、根据抗原的性能分类 1. 完全抗原 同时具备两种性质的抗原称为免疫原, 即完全抗原 2.不完全抗原 只具备
41、抗原性的抗原称为半抗原 第三节、抗原的种类第三节、抗原的种类第三节、抗原的种类一、根据诱生抗体时是否需Th细胞分类 1.1.胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原(thymus dependent antigen, (thymus dependent antigen, TD-Ag ) TD-Ag ) 亦称T细胞依赖抗原，其刺激机体B细胞产生抗体依赖于Th细胞辅助，大多数天然抗原属于此类。如病原微生物、血细胞、血清蛋白等。 共同特点：多由蛋白质组成，分子量大，表面决定基种类多，但每一种决定基的数量不多且分布不均匀。 免疫应答特点：既引起体液免疫，也引起细胞免疫； 产生抗体以IgG为主，也可产生其他类型抗体
42、；可产生免疫记忆。 2.非胸腺依赖抗原(thymus independent antigen, TI -Ag) TI抗原亦称T细胞非依赖性抗原， 其刺激机体产生抗体无需Th细胞的辅助，TI-Ag是由多个重复的B细胞表位组成，天然TI-Ag种类较少，如细菌脂多糖、荚膜多糖、聚合鞭毛素等。 共同特点：抗原结构比较简单，表面决定基种类单纯，排列密集而有规律，可直接激活B细胞。 免疫应答特点： 只引起体液免疫，不产生细胞免疫；只产生IgM 类抗体；无免疫记忆。 抗原决定簇T细胞协助激活的细胞引起免疫记忆产生抗体的种类胸腺依赖胸腺依赖/非依赖性抗原的区别非依赖性抗原的区别TD-AgTI-AgT细胞是成熟
43、B细胞能IgG体液和细胞免疫B细胞否未成熟B细胞不能IgM体液免疫TD 抗原和 TI 抗原的特点 特点特点TD抗原抗原TI抗原抗原 Th细胞辅助细胞辅助+_体液免疫体液免疫+抗体类型抗体类型IgG （主）（主）IgM IgM 细胞免疫细胞免疫+-回忆应答回忆应答+-二、根据抗原与机体的亲源关系分类1异嗜性抗原（heterophilic antigenheterophilic antigen） 乃一类与种属无关，存在于人、动物及微生物之间的共同抗原，又称Forssman抗原。如，A族溶血性链球菌表面成分与人肾小球基底膜及心肌自身组织具有共同抗原，故溶血性链球菌感染后，其刺激机体产生的抗体可与具有
44、共同抗原的心、肾组织发生交叉反应，导致肾小球肾炎或心肌炎2. 异种抗原(xenogenic antigen) (xenogenic antigen) 指来自不同种属的抗原。3同种异型抗原（allogenic antigenallogenic antigen） 指同一种属不同个体所具有的特异性抗原。红细胞血型抗原，包括ABO、Rh等40余个抗原系统；人类主要组织相容性抗原，即人白细胞抗原（HLA）（详见后）。4自身抗原(autoantigen)(autoantigen) 正常情况下，机体免疫系统对自身正常组织或细胞处于耐受状态。在某些病理情况下自身抗原成分可诱导机体产生自身免疫应答。5. 独特型
45、抗原（idiotypic antigenidiotypic antigen）TCR及BCR或Ig的V区所具有的独特的氨基酸序列和空间构象。三.根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分类1.内源性抗原内源性抗原 指在抗原提呈细胞内新合成的抗原指在抗原提呈细胞内新合成的抗原2.外源性抗原外源性抗原 指并非由抗原提呈细胞合成、来源于细胞外的指并非由抗原提呈细胞合成、来源于细胞外的抗原抗原其他分类1. 产生方式产生方式:天然抗原天然抗原;人工抗原人工抗原2. 物理形状物理形状:颗粒性抗原颗粒性抗原;可溶性抗原可溶性抗原3. 化学形状化学形状:蛋白质抗原蛋白质抗原;多糖抗原多糖抗原;多肽抗原多肽抗原4. 诱导
46、免疫应答反应诱导免疫应答反应:移植抗原移植抗原;肿瘤抗原肿瘤抗原;变应原变应原;过敏原过敏原;耐耐受原受原 第四节 非特异性免疫刺激剂一、超抗原 正常情况下，普通蛋白质抗原可激活机体总T细胞库中万分之一至百万分之一的T细胞。但一类被称为超抗原(superantigen, SAg)(superantigen, SAg)，极微量即可激活多克隆的T细胞，产生极强的免疫应答的抗原物质。 超抗原(SAg)的一端与TCR的V区结合，另一端与APC表面的MHC类分子结合，不受MHC限制。 两类：外源性超抗原 如葡萄球菌肠毒素A-E等 内源性超抗原 小鼠乳腺肿瘤病毒产生的蛋白 SAg与机体的某些生理和病理效应
47、有关。 二、免疫佐剂免疫佐剂（immune adjuvantimmune adjuvant） 一类预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型的物质。 (一)、免疫佐剂的种类1.有机佐剂 包括微生物及其代谢产物，如卡介苗、短小棒状杆菌、百日咳杆菌，以及霍乱毒素B亚单位(CTB)、G-菌的LPS和类脂A等；某些细胞因子及热休克蛋白等。 2.无机佐剂 如氢氧化铝、明矾等3. 人工合成制剂 如如多聚肌苷酸：胞苷酸(poly I:C) 4.油剂 如弗氏佐剂、矿物油、植物油等。目前动物实验最常用的为弗氏不完全佐剂弗氏不完全佐剂（石蜡油/植物油+羊毛脂/吐温80的混合物）、弗
48、氏完全佐剂弗氏完全佐剂（前者+卡介苗）。 二、免疫佐剂的作用机制改变抗原的物理性状，延缓抗原降解和排除，从而更有效地刺激免疫系统；刺激单核/巨噬细胞系统，增强其处理和递呈抗原的能力刺激淋巴细胞增殖与分化。 （三）佐剂的应用增强特异性免疫应答，用于预防接种及制备动物抗血清；作为非特异性免疫增强剂，用于抗肿瘤与抗感染的辅助治疗。 第四章第四章 免疫球蛋白免疫球蛋白抗体分子抗体分子抗体抗体生物体最奇妙的分子生物体最奇妙的分子无限的多样性（无限的多样性（diversity)功能与结构的双重性功能与结构的双重性 可变区可变区抗原特异性结合抗原特异性结合 恒定区恒定区生物学效应功能生物学效应功能分泌型和膜
49、型表达分泌型和膜型表达与抗体有关的诺贝尔奖获得者与抗体有关的诺贝尔奖获得者 抗体与免疫球蛋白的概念抗体（抗体（antibody，Ab）分子是能与抗原特异结合的大分）分子是能与抗原特异结合的大分子球蛋白。包括可溶性抗体分子和和膜性抗体分子。子球蛋白。包括可溶性抗体分子和和膜性抗体分子。免疫球蛋白分子（免疫球蛋白分子（immunoglobulin，Ig）具有抗体活性）具有抗体活性或化学结构与抗体相似的的球蛋白。或化学结构与抗体相似的的球蛋白。抗体的发现及其特性抗体的发现及其特性一、发现：一、发现：1890年德国学者年德国学者Behring和日本学者北里用白喉杆菌外毒和日本学者北里用白喉杆菌外毒素免
50、疫动物，在其血清中发现一种能中和这种外毒素的组分称为抗毒素。素免疫动物，在其血清中发现一种能中和这种外毒素的组分称为抗毒素。这是在血清中发现的第一种抗体。这是在血清中发现的第一种抗体。二、抗体的理化性质二、抗体的理化性质1、抗体是球蛋白（、抗体是球蛋白（Globulin）通过电泳证明抗体是两种球蛋白通过电泳证明抗体是两种球蛋白后又经电泳分析，超速离心分析和分子量测定等方法，发现大部分抗体后又经电泳分析，超速离心分析和分子量测定等方法，发现大部分抗体是是r球蛋白，小部分是球蛋白，小部分是球蛋白。球蛋白。所以早期对抗体性质的研究证明抗体不是由均质性球蛋白（所以早期对抗体性质的研究证明抗体不是由均质
