1、.1血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南解读.2欧美真菌指南欧美真菌指南 EORTC/MSG 2008标准 IDSA 曲霉菌指南（2008） IDSA 念珠菌指南（2009） ECIL-3指南（2009）.3中国真菌指南发展历程中国真菌指南发展历程 血液病血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）与治疗原则（草案）中华内科杂志2005, 44 (7): 554-556 血液病血液病/ /恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）与治疗原则（修订版）中华内科杂志2007, 46 (7): 6
2、07-610 血液病血液病/ /恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（第三次修订）与治疗原则（第三次修订） 中华内科杂志2010, 49 (5): 451-454.4指南的意义指南的意义 第一版及第二版指南第一版及第二版指南从“无”到“有”统一了 IFI 分层诊断的命名体系建立一种规范，促进了对IFI的认识 第三版指南第三版指南规范了分级治疗的策略、药物选择及疗效判定使用与国外相对应的语言推广了IFI的共识.5为什么要修订指南为什么要修订指南血液肿瘤领域、抗真菌治疗领域的进展血液肿瘤领域、抗真菌治疗领域的进展危险群体的扩大（新化疗药物、单抗、危险群
3、体的扩大（新化疗药物、单抗、非传统移植）非传统移植）GM/G试验在中国的广泛应用及研究结果试验在中国的广泛应用及研究结果新的抗真菌药物的应用新的抗真菌药物的应用近几年发表的较多中国数据，需要对指近几年发表的较多中国数据，需要对指南进行更新南进行更新.62013版指南的版指南的“新意新意” 1.更准确的定义及更严格的诊断标准更准确的定义及更严格的诊断标准 2.基于中国自己的数据基于中国自己的数据 3.诊断驱动治疗策略诊断驱动治疗策略.7一一.侵袭性真菌病侵袭性真菌病(invasive fungal disease, IFD) 本版指南中“侵袭性真菌病”的概念代替了此前指南中使用的“侵袭性真菌感染
4、(invasive fungal infection, IFI)”感染感染更多描述的是病原菌与宿主的一种共存状态更多描述的是病原菌与宿主的一种共存状态病病描述的是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损描述的是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤的病理现象，更能反映一种病理状态伤的病理现象，更能反映一种病理状态.8.9.10更新内容 侵袭性真菌病侵袭性真菌病（invasive fungal disease, IFD）代替侵袭性真菌感染（invasive fungal infection, IFI） 新增中国中国IFD的流行病学特点的流行病学特点 分层诊断体系：分层诊断体系： 分层治疗策略：分层治
5、疗策略： .11二二.中国血液恶性肿瘤患者中国血液恶性肿瘤患者IFD的流行病学特点的流行病学特点v 化疗患者中，急性白血病/骨髓增生异常综合征诱导化疗期间IFD发生率最高，病原菌以念珠菌为主；v 移植患者中，异基因造血干细胞移植患者IFD明显高于自体造血干细胞移植患者，曲霉菌比例超过念珠菌，接合菌属、镰刀菌属呈现增多趋势.12中国血液恶性肿瘤中国血液恶性肿瘤IFDIFD多中心研究（多中心研究（CAESARCAESAR） 中国中国3636家教学医院血液科家教学医院血液科 多中心、前瞻性、观察性、非干预性研究。多中心、前瞻性、观察性、非干预性研究。 接受化疗的血液恶性肿瘤接受化疗的血液恶性肿瘤 确
6、诊确诊+临床诊断临床诊断 IFD 发生率发生率= 2.1% 念珠菌最常见念珠菌最常见.13三三.IFD分层诊断标准分层诊断标准.14.15真菌的菌落有两种：酵母型菌落和丝状菌落酵母型菌落丝状菌落.16组织病理学曲霉菌的组织病理学菌丝体孢子.17假丝酵母菌（念珠菌） 生物学性状形态染色：圆形（卵圆形）。G+,有假丝，芽生孢子多集中在假菌丝连接部位.18假丝酵母菌.19特殊二形性真菌-白色念珠菌 白色念珠菌是同种二形性的一种简单形式，除了酵母形态和假孢子，它能长出真正的菌丝，这是区别和其它念珠菌种群的特征1.酵母菌细胞2.菌丝.20新型隐球菌 形态染色：本菌为单细胞，圆形，墨汁负染后可见菌体周围有
7、一圈透明的厚荚膜，比菌体可大1-3倍，由于不易着染而称之隐球菌。常可见芽生孢子。.21确诊确诊IFD-深部组织真菌感染深部组织真菌感染.22确诊确诊IFD-真菌血症真菌血症血液真菌培养呈霉菌、念珠菌或其他酵母菌阳性（不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属）同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染.23.24临床诊断临床诊断IFD的诊断标准的诊断标准 近期发生粒细胞缺乏（中性粒细胞500/ul）并持续10天以上 接受异基因造血干细胞移植（新增） 应用糖皮质激素超过3周（每日用量0.3mg/kg/d以上）（变应性支气管肺曲霉菌病除外） 90天内应用过T细胞免疫抑制剂（如环孢素A，TNF-，某些单
8、抗如alemtuzumab），或核苷类似物 侵袭性真菌感染病史 患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病）.25临床诊断临床诊断IFD的诊断标准的诊断标准下呼吸道真菌：下呼吸道真菌：CT检查至少存在以下三项之一 致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征 空气新月征 空洞气管支气管炎：气管支气管炎： 支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂鼻窦感染：鼻窦感染：影像检查至少符合以下一项 局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛） 鼻部溃疡伴黑痂 从鼻窦侵蚀骨质，包括扩散至颅内（影像学检查）中枢神经系统：中枢神经系统：符合以下至少一项 影像检查提示局灶性病变 M
9、RI/CT检查提示脑膜强化播散性念珠菌病：播散性念珠菌病：此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少一项 肝/脾牛眼征 眼科检查提示进展性视网膜渗出.26晕轮征.27新月征.28空洞.29牛眼征.30临床诊断临床诊断IFD的诊断标准的诊断标准u 直接检查（细胞学、直接镜检或培养）直接检查（细胞学、直接镜检或培养） 在痰、BALF、支气管刷取物、窦吸取物发现至少以下一项提示霉菌感染 发现真菌成分显示为霉菌 培养提示霉菌 痰或支气管肺泡灌洗液经培养呈新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌u 间接检查（检测抗原或细胞壁成分）间接检查（检测抗原或细胞壁成分） 曲霉菌 血浆、血清、BAFL或CS
10、F检测半乳甘露聚糖抗原 IFD（隐球菌病、接合菌病除外） 血清1,3-D-葡聚糖检测阳性u隐球菌荚膜多糖抗原阳性隐球菌荚膜多糖抗原阳性.31拟诊IFD 具有至少1项宿主因素、1项临床标准 但缺乏微生物学标准.32未确定未确定IFD具有至少1项宿主因素临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准.33.34四四.IFD的分层治疗原则的分层治疗原则 根据IFD高危因素患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为: 经验治疗适合于IFD高风险患者；诊断驱动治疗更适合于IFD风险较低的患者 治疗药物的选择需要根据患者的病情、当地真菌的流行病学、既往抗真菌治疗情
11、况、药物代谢和药敏结果以及患者的经济状况等综合因素而制定 .35.361).预防治疗预防治疗预防治疗预防治疗初级预防再次预防推荐的抗真菌药物推荐的抗真菌药物u化疗粒缺患者：化疗粒缺患者：-氟康唑（氟康唑（50-400mg/d）-伊曲康唑口服液（伊曲康唑口服液（2.5mg/kg bid）-泊沙康唑泊沙康唑（200mg tid）；）；u异基因造血干细胞移植患者：异基因造血干细胞移植患者：-伊曲康唑口服液（伊曲康唑口服液（200mg bid）-米卡芬净（米卡芬净（50mg/d）-卡泊芬净（卡泊芬净（50mg/d）-泊沙康唑、氟康唑（泊沙康唑、氟康唑（200-400 mg/d口服或静脉）口服或静脉）推
12、荐的抗真菌药物推荐的抗真菌药物u首选既往抗真菌治疗有效的药物首选既往抗真菌治疗有效的药物-伊曲康唑（伊曲康唑（200mg/d输液序输液序贯口服液贯口服液200mg bid）-伏立康唑（伏立康唑（200mg bid 静脉或静脉或口服）口服）-卡泊芬净卡泊芬净-米卡芬净米卡芬净-两性霉素两性霉素B及其脂质体及其脂质体.37适合进行预防治疗的患者包括：适合进行预防治疗的患者包括：1.接受异基因造血干细胞移植的患者2.急性白血病初次诱导或挽救化疗的患者3.预计中性粒细胞减少持续大于1周（如骨髓增生异常综合征）的患者4.伴有严重粒缺或接受抗胸腺球蛋白ATG治疗或造血干细胞移植的重症再障患者预防性治疗的疗
13、程：预防性治疗的疗程：取决于宿主危险因素的改善,如造血干细胞移植后患者造血重建且停用免疫抑制剂、接受化疗或重型再障患者粒缺恢复（中性粒细胞0.5109/L），可终止预防。对于预计粒缺7天的患者不推荐进行抗真菌预防治疗初级预防初级预防含义含义:是指对既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导致长期粒缺或重度免疫抑制时，给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。二级预防的疗程应涵盖患者中性粒细胞减少期、移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂再次预防再次预防.38.392).经验性治疗经验性治疗对于具有IFD危险因
14、素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7d无效的持续不明原因的中性粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但3-7d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。发热为治疗起点不不需要具备任何微生物学或影像学证据.40.41经验治疗的推荐药物为：经验治疗的推荐药物为：-伊曲康唑（200mg q12h静点4剂，随后200mg qd静点）-卡泊芬净（70mg/d静点1剂，随后50mg/d静点）-两性霉素B（0.5-1.5 mg/kg/d静点）-脂质体两性霉素B（3mg/kg/d静点）、-米卡芬净（100-150mg/d）-伏立康唑（6mg/kg q12h静点2剂，随后4mg/kg q12h静点，或200mg bid口服）
15、由于近年来氟康唑在预防治疗中的广泛应用，且曲霉和非白念珠菌在血液病患者中感染的比例已超过半数，因而氟康唑已不推荐用于抗真菌的经验治疗.423).诊断驱动治疗诊断驱动治疗 -指当患者出现广谱抗生素治疗无效的持续粒缺发热时，同时合并有IFD的微生物学标志（如GM/G试验阳性、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染的典型改变等），而又不能达到确诊或临床诊断时给予的抗真菌治疗 -既能够使患者尽早接受抗真菌治疗以保证疗效，又能够减少抗真菌药物的过度应用.43诊断驱动治疗的推荐药物诊断驱动治疗的推荐药物 诊断驱动治疗的推荐药物与经验治疗基本相同，可以选
16、择的药物： 伊曲康唑 伏立康唑 两性霉素B及其脂质体 卡泊芬净 米卡芬净.442013指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗(目前）中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：预防治疗经验治疗诊断驱动治疗诊断驱动治疗目标治疗.452013指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗（未来）中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的
17、种类及结果，可分为：预防治疗经验治疗诊断驱动治疗诊断驱动治疗目标治疗.464).目标治疗目标治疗 目标治疗是指在患者达到临床诊断或确诊IFD后进行的抗真菌治疗 由于感染真菌的原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值效能比及病人的具体情况选择用药.47抗真菌药物的分类1.细胞膜多烯类：两性霉素B;制霉菌素唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑2.核酸合成核苷类似物：氟胞嘧啶3.细胞壁：棘白菌素.48目标治疗侵袭性念珠菌目标治疗侵袭性念珠菌推荐药物：-氟康唑（800mg/d静点1剂，随后400mg/d静点）-卡泊芬净（70mg/d静点1剂，随后50mg/d静点）-米卡芬净（100mg/d静点）备选药
18、物: 两性霉素B和伏立康唑、伊曲康唑 病情严重或有唑类预防史，则首选为棘白菌素类药物.49目标治疗侵袭性念珠菌目标治疗侵袭性念珠菌 首选药物：棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净）或脂质体两性霉素B ； 无唑类预防史: 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑； 光滑念珠菌：首选棘白菌素类药物； 近平滑念珠菌：首选氟康唑和脂质体两性霉素B； 克柔念珠菌：棘白菌素类、脂质体两性霉素B、伏立康唑；.50目标治疗侵袭性念珠菌目标治疗侵袭性念珠菌临床情况稳定、没有中性粒细胞减少 -氟康唑400mg/d静点或伊曲康唑静脉注射液治疗无效或临床情况不稳定的患者，可选两性霉素B或其脂质体、伏立康唑、卡泊芬净、或米卡芬净.51目标
19、治疗侵袭性念珠菌目标治疗侵袭性念珠菌 -首选两性霉素B或其脂质体,加或不加5-氟胞嘧啶 -应用数周后改为氟康唑静点（400-800mg/d） -对于脓肿患者可手术干预 -伏立康唑或棘白菌素类药物可作为备选.52目标治疗侵袭性念珠菌目标治疗侵袭性念珠菌 氟康唑或伊曲康唑静脉注射治疗2周2. 若无效可使用两性霉素B或其脂质体，或卡泊芬净、米卡芬净3. 对于泌尿系霉菌球建议外科手术切除.53目标治疗侵袭性曲霉菌病目标治疗侵袭性曲霉菌病 肺部或播散性曲霉菌感染 首选药物：伏立康唑（静点6mg/kg q12h共2剂，随后4 mg/kg静点q12h或口服200mg q12h） 备选/挽救治疗药物 -两性霉
20、素B及其脂质体 -伊曲康唑、泊沙康唑 -卡泊芬净、米卡芬净.54目标治疗接合菌病目标治疗接合菌病推荐药物： 脂质体两性霉素B（3-4mg/kg/d静点） 泊沙康唑（200mg tid） 或上述两者联合治疗若累及皮肤软组织、鼻窦-眼眶-脑等部位，可考虑手术切除以减少真菌负荷、清除坏死病灶，降低病死率.55目标治疗肺孢子菌病目标治疗肺孢子菌病 免疫功能低下伴肺孢子菌肺炎患者,推荐:- 复方新诺明磺胺甲基异噁唑（SMZ） /甲氧苄啶（TMP），疗效评估常至少需要观察48天才能判断 对于不能口服复方新诺明（如对磺胺过敏）的患者：口服伯氨喹（30mg/d）加克林霉素（600mg tid），或静脉注射喷他
21、脒（4mg/kg/d）治疗。 对于中、重度肺孢子菌肺炎伴低氧血症患者可加用糖皮质激素进行辅助治疗.56目标治疗隐球菌病目标治疗隐球菌病 对隐球菌脑膜炎、中、重度非中枢神经系统感染或播散性感染、重度隐球菌肺炎：联合使用脂质体两性霉素B (3-4mg/kg/d静点)和5-氟胞嘧啶（100mg/kg/d分4次静点）治疗至少2周，症状控制后口服氟康唑（400-800mg/d）治疗2个月，再序贯口服氟康唑（200-400mg/d）维持治疗6-12个月，或伊曲康唑（400mg/d）维持治疗，疗程长短应考虑患者的免疫状态 对于轻度非中枢神经系统的念珠菌感染，建议氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg
22、/d）治疗6-12个月.57目标治疗手术干预目标治疗手术干预下列情况可能需要手术干预： 急性咯血 为了获得组织学诊断 预防已有累及血管的真菌病灶出血 去除残留病灶以防再次化疗或造血干细胞移植后疾病复发.585).联合治疗联合治疗在三唑类、多烯类和棘白菌素类抗真菌药物中，应用两种药物进行联合治疗，原因： 单药标准治疗失败或不能耐受 多部位、多株耐药真菌感染的增多 为扩大经验治疗抗真菌谱的覆盖范围并增强疗效在初始治疗中，未能证实联合治疗方案优于单药治疗对于挽救性治疗，目前仍需从临床上根据患者的获益与风险判断是否进行联合治疗.59侵袭性真菌病的诊断分层标准和临床抗真菌侵袭性真菌病的诊断分层标准和临床
23、抗真菌治疗策略治疗策略无发热感无发热感染染粒缺伴发粒缺伴发热热未确定未确定拟诊拟诊临床诊临床诊断断确诊确诊临床、影临床、影像学特征像学特征无无- 粒缺伴发热、粒缺伴发热、广谱抗生素治广谱抗生素治疗无效；疗无效；- 其他阴性其他阴性无无非特征性临床或影非特征性临床或影像学表现像学表现特征性临床或影像学表特征性临床或影像学表现（如胸部现（如胸部CT：致密、：致密、边界清楚病灶，伴或不边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和伴晕征；空气新月征和空洞形成）空洞形成）实验室检实验室检查查无无阴性阴性-G/GM/PCR或或-显微镜检显微镜检或或-培养阳性培养阳性阴性阴性- G/GM/PCR或或-显微镜检显
24、微镜检或或-培养阳性培养阳性阴性阴性- G/GM/PCR或或-显微镜检显微镜检或或-培养阳性培养阳性- 组织活检组织活检或或-无菌部位无菌部位真菌培养真菌培养阳性阳性治疗治疗策略策略预防治疗预防治疗经验性治经验性治疗疗诊断驱动治疗诊断驱动治疗目标治疗目标治疗.60血液科病人真菌管理的系统策略.61疗效评判疗效评判-预防治疗有效的评判指标预防治疗有效的评判指标开始抗真菌治疗至停药后7天内无新发IFD（突破性真菌感染，breakthrough fungal infection）或原有真菌感染复发治疗期间未因药物副作用或不能耐受而停药.62疗效评判疗效评判-经验治疗经验治疗/诊断驱动治疗有效的评判诊
25、断驱动治疗有效的评判指标指标1. 开始抗真菌治疗至停药后7天内无新发真菌感染2. 开始治疗至停药后7天内患者存活3. 治疗期间未因药物副作用或缺乏疗效导致停药4. 开始治疗后患者在粒缺期间退热5. 确诊或临床诊断的IFD在治疗结束时达到完全或部分有效 尽管IFD的血清学标志与抗真菌疗效相关，但暂不作为评估的主要指标.63疗效评判疗效评判-目标治疗有效的评判指标目标治疗有效的评判指标 对于侵袭性念珠菌病/念珠菌血症的患者，观察期为治疗开始后至少4周 而侵袭性霉菌病则为初始治疗后6周，若初始治疗无效而换用其他药物进行挽救治疗则应观察至12周.64疗效评判疗效评判-目标治疗有效的评判指标目标治疗有效
26、的评判指标 完全缓解（complete response，CR）： 患者在观察期内存活，IFD 相关的症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。 侵袭性念珠菌病或曲霉菌病患者：要求原感染部位再次或反复活检、培养真菌阴性 肺曲霉病患者：胸部CT的异常表现消失或只存在瘢痕的影像学表现 隐球菌病患者：要求血中或脑脊液中、原感染部位病原菌清除.65疗效评判疗效评判-目标治疗有效的评判指标目标治疗有效的评判指标部分缓解（partial response，PR）： 患者在观察期内存活，IFD相关的症状和体征、影像学异常有所改善，微生物学证据提示真菌清除 侵袭性念珠菌病或念珠菌血症患者：需再
27、次或反复活检、培养真菌阴性 肝脾念珠菌病患者：需退热且影像学稳定 侵袭性肺曲霉病患者：需要影像学病灶直径缩小25%以上，若病灶直径缩小25%，则需全部临床症状和体征缓解或肺活检证实无菌丝且培养阴性.66疗效评判疗效评判-目标治疗有效的评判指标目标治疗有效的评判指标1. 稳定（stable response，SD）： 患者在观察期内存活，IFD相关的症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展 念珠菌病患者：持续从血液或或其他无菌标本中分离出念珠菌 曲霉菌病患者：可持续从感染部位分离出霉菌或镜检可见菌丝 隐球菌病患者：持续脑脊液或其他感染部位标本培养阳性.67疗效评判疗效评判-目标治疗有效的评判指标目标治疗有效的评判指标2. 疾病进展（progression of disease，PD）： 临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展临床症状及体征加重或恶化（如感染性休克、播散性真菌病）影像学出现新发病灶或原感染病灶加重或扩大可持续分离出真菌或活检阳性.68疗效评判疗效评判-目标治疗有效的评判指标目标治疗有效的评判指标3. 死亡（death）： 与IFD直接或间接相关的各种原因导致的死亡.69
