ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理课件(同名117).ppt

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1、文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。一、背景一、背景ALK融合基因发生于3%-7%的NSCLC患者,临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者,通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。 一代ALK抑制剂克唑替尼,应用于ALK重排、ROS1重排、MET扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。 克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月,约40%患者发生耐药时以CNS进展为主,表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳Alectinib及Ceritinib已得到FDA批准的,而二代Brigatinib及三代lorlatinib正处于临床研究阶段。ALK-TKI耐药机理则较

2、复杂,守门基因突变是常见的耐药机制L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因,且二代TKI 可克服,然而二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药,lorlatinb(PF-06463922)则对G1202A显示较好的疗效。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。二、一线用药:克唑替尼二、一线用药:克唑替尼 克唑替尼(Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。 3期RCT研究包括PROFILE 1014,PROFILE 1007, PROFILE 1029已有充足证据表明:克唑替尼在ALK重排NSC

3、LC一线及二线治疗中均优于化疗治疗,无进展生存期得到显著延长。 目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种:荧光原位杂交(FISH)、基于聚合酶链反应(PCR)扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法(IHC)。2015年06月12日FDA批准Ventana ALK(克隆号:D5F3)伴随诊断(Ventana IHC)检测可作为ALK诊断的重要方法之一。 文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。三、克唑替尼耐药机制三、克唑替尼耐药机制 l克唑替尼的应用显著改善了ALK重排NSCLC患者预后,ORR达60%,PFS达8个月-10个月,总生存期显著延长

4、。l尽管获益明显,但在1-2年内出现对克唑替尼耐药,CNS复发进展较为常见。l克唑替尼耐药机制非常复杂,已经发现的耐药机制有以下几种。 文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。l1、继发性耐药突变 ALK重排患者出现继发性耐药,28-49%归因于ALK继发性耐药突变。继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变,包括:L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N等。数量上微占优势的是L1196M,它是一种类似于T7

5、90M的看家基因。ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现的,随后在对克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加,约占6-16%。l2、 驱动基因转换 当使用克唑替尼阻断ALK通路时,肿瘤细胞会通过激活其他信号通路,取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖,导致克唑替尼耐药。 最为常见的是EGFR突变或磷酸化(30-35%)、c-KIT扩增(10%)及KRAS及其他基因突变(5%)。l3、肿瘤异质性 NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患者而言, 约5%耐药机理未明,异质性可能是解释之一。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿

6、模仿;如有不当之处,请联系本人改正。四、克服耐药:与肿瘤克隆进化的斗争四、克服耐药:与肿瘤克隆进化的斗争1、现实世界的选择、现实世界的选择 从EGFR-TKI耐药的全程管理中,很多患者即使RECIST评估进展,但仍能从TKI的继续治疗中获益。 局部进展患者,局部治疗的同时,继续使用TKI能取得较长的二次PFS。 在ALK阳性患者, 2013年Annual of Oncology的一篇回顾性分析提示,RECIST评估进展后的ALK阳性患者,继续使用克唑替尼能带来生存的获益,其中继续服药组OS为29.6个月优于停药组。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。赵琼教授

7、在CSCO分享了ALK阳性NSCLC患者长期生存的挑战 克唑替尼耐药后的治疗结局分析。治疗耐药后的治疗策略包括以下3种:继续克唑替尼或加局部治疗;换二代TKI;改为化疗。赵教授对三种模型PFS分析,首次进展后,使用化疗的PFS约为5.5-7.3个月。二代ALK抑制剂约为6.9个月。而继续克唑替尼局部治疗的PFS为4.5个月,二次进展后,再使用二代ALK抑制剂或化疗,可使患者预估的PFS达到20.9-22.7个月,中国大陆现实世界中的选择是克唑替尼耐药后,继续克唑替尼,后续化疗文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不

8、当之处,请联系本人改正。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。理想世界l克唑替尼耐药后的ALK基因融合患者,可以选用二代ALK基因抑制剂,如色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib(AP26113)及三代Lorlatinib(PF-06463922)。究竟哪一个位点应选用哪种二代抑制剂,建议再活检,并根据基因状态(所谓的“守门基因突变”是指耐药位点还是产生在ALK基因上)选择相应的TKI,但需要更多的证据支持 文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。3、新一

9、代、新一代ALK-TKI疗效分析疗效分析 ceritinib,LDK378l色瑞替尼是二代ALK-TKI, 在体内试验中可通过血脑屏障,且在克唑替尼耐药患者中仍具有临床疗效。l2016年lancet oncology的I期临床研究(ASCEND-1)4,结果提示ceritinib在曾接受过克唑替尼的ALK重排患者,可获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制, 83名未经ALK-抑制剂治疗的患者中,ORR达72%,163名已接受过ALK-抑制剂治疗的患者中, ORR为56%。未经ALK抑制剂治疗组的中位缓解持续时间为17个月,ALK抑制剂经治组为8.3个月。 未经ALK抑制剂治疗组的中位PFS为18.

10、4个月,ALK抑制剂经治疗组为6.9个月。ceritinib在ALK重排患者,即使是一代TKI进展,仍能获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制。lceritinib的获得性耐药机制,目前认为包括基因突变、致癌旁路及药代动力学逃逸等,这与克唑替尼和Alectinib获得性耐药机制较为相似。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。AlectiniblAlectinib,二代ALK-TKI,可透过血脑屏障,拥有极好的的CNS渗透性,其对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍,且可抑制大多数克唑替尼耐药的ALK突变。2016年JCO的II期,经一线TKI治疗的ALK重排患者应用

11、Alectinib, ORR为50%,中位缓解持续时间是11.2月。备受关注的是Alectinib在CNS作用:在35例基线可测量的CNS转移灶患者中,CNS ORR为57%。在23例基线存在CNS转移灶且前期未经放疗的患者中,10例(43%)达到了CNS CR。在治疗的第12个月,33名患者(24.8%)CNS进展,43名患者(33.2%)非CNS进展,随着时间的推移,非CNS较CNS更早出现进展发生率的升高,而死亡累计发生率升高速度显著低于其他事件。提示Alectinib在治疗ALK基因重排且对克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌(包括存在脑转移)效果显著且耐受性良好,有望为该类患者提供更优的治

12、疗选择。l2016年ASCO J-ALEX研究结果提示:Alectinib组和克唑替尼组的ORR分别为91.6%和78.9%;中位PFS分别为未达到(95%CI:20.3-未达到)和10.2月。 据统计,Alectinib的PFS可能超过24.3m, Alectinib有潜力成为ALK阳性患者的标准一线文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。Brigatinib(AP26113)lBrigatinib对 ALK 重排和克唑替尼耐药突变均具有临床前活性。R. Rosell教授汇报的/期单臂开放标签的多中心研究(n=137)中6,既往接受克唑替尼治疗的、可评价的AL

13、K阳性NSCLC患者(n=70)ORR为71%,中位无进展生存(PFS)期为13.4个月。brigatinib治疗克唑替尼耐药的患者有一定的抗肿瘤活性;未接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者ORR为100%,包括患者基线有脑转移(可测量病灶的患者中颅内ORR为53%)。l2016 ASCO的II 期试验(ALTA),入组crizoitnib耐药且未接受其他ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC,Brigatinib分两个剂量组:90 mg qd(A组)或90 mg qd 7天后180 mg qd(B组)。222名患者入组(A/B组,n=112/n=110):两组的ORR分别为46%和

14、54%;中位PFS分别获得了8.8个月和11.1个月的,对比之前色瑞替尼(mPFS,6.9m)和艾乐替尼(mPFS,8.9m)用于克唑替尼耐药患者中的数据,Brigatinib似乎更优。值得期待的是,Brigatinib对比克唑替尼用于初治晚期ALK+NSCLC患者一线治疗的III期研究ALTA-1L已经启动。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。Lorlatinib(PF-06463922)lLorlatinib是多靶点的ALK和ROS1抑制剂,为第三代ALK抑制剂正处于临床研究阶段,相比现有的ALK抑制剂,其潜在的优势在于血脑屏障通透性更高,且对TKI耐药

15、的ALK突变的治疗效果更好,包括克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼耐药的EML4-ALK突变类型(如G1202R突变)l2016年ASCO报道,lorlatinib对ALK重排的脑转移患者显示了很好的疗效(ORR为31%),在100mg qd剂量组时,进行血浆和脑脊液药物浓度对比,发现lorlatinib能够穿过血脑屏障,脑脊液药物浓度很高,CSF/血浆浓度比在61%-90%。剂量爬坡研究确定了lorlatinib 100mg qd可以耐受,期研究正在进行中,期待更令人兴奋的结果。、文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。总结总结u 2007年发现ALK重排靶点,到目

16、前已经获批3个靶向药物,晚期ALK阳性NSCLC患者的OS可延长到4年多u 一代药物耐药以后,已批准上市的二代ceritinib及Alectinib,及正在研发的Brigatinib及Lorlatinib都有超过50%的缓解率,且对中枢神经转移均较一代TKI有更好的控制率,Lorlatinib对继发耐药靶点有一个更广泛的抑制,透过血脑屏障能力更强u在全程管理中,关注靶向药的PFS,还要个体化治疗,强调再活检的重要性,合理安排TKI用药。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。文档仅供参考,不能作为科学依据,请勿模仿;如有不当之处,请联系本人改正。ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理

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