1、Alphaherpesviruses Infection and its Evasion of Host Innate Immunity Chunfu.Dr. Chunfu Zheng, Ph. D.Scientific interestslHSV-1HSV-1逃逸宿主天然免疫逃逸宿主天然免疫/ /获得性免获得性免疫的分子机制；疫的分子机制；lHSV-1HSV-1与宿主相互作用的分子机制；与宿主相互作用的分子机制；Herpes Simplex viruses type I I型单纯疱疹病毒型单纯疱疹病毒 19911991年中国农大本科，年中国农大本科，20012001年重庆医大博士，年重庆医大
2、博士， 2001-2007, 2001-2007, 博士后（加拿大）博士后（加拿大） 2007-2012, 2007-2012, 中科院武汉病毒研究所中科院武汉病毒研究所, ,百人计划百人计划 2013-2013-至今，苏州大学，特聘教授至今，苏州大学，特聘教授 Journal of Virology Journal of Virology 编委（编委（2015-172015-17）（截至）（截至20142014，没有一位编委来自中国大陆的科学家，没有一位编委来自中国大陆的科学家/ /病毒病毒学家）学家） 作为唯一一位中国科学家作为唯一一位中国科学家/ /病毒学家连续病毒学家连续3 3届担任届
3、担任国际疱疹病毒研讨会国际疱疹病毒研讨会科学顾问委员会委员（科学顾问委员会委员（2012-2012-4 4） 在在Journal of VirologyJournal of Virology发表发表1010余篇高质量的论文，余篇高质量的论文，揭示了揭示了HSV-1HSV-1逃逸宿主天然免疫的多种新机制。逃逸宿主天然免疫的多种新机制。VirologySection I Human Herpes Viruses (HHV)Nat. Rev. Immunol.2011,11:143Animal Herpes Viruses (AHV) Pseudorabies Virus (PRV) Bovine
4、Herpes Virus (BHV) Mareks Disease Virus (MDV) Monkey, fish, .HSV-1l First identified herpesvirusl Institutes：4199l 100 papers: 88l 16 papers: 500l 50 papers：38l 6 papers：500 HSV-1/2: no vaccine availablel Painful failure of promising genital herpes vaccine. Science. 2010 l Phase III trial failure. N
5、 Engl J Med. 2012 HSV-1 infection: 100% serum positivel latency Pathogenesis: Cold sore, zosteriform skin lesions, pneumonia, systemic infections HSV-1 keratitis (HSK); Blindness Encephalitis/AD: TLR3/UNC93B1/TRAF3/TRIF Stressor: Viral infection (other viruses) Nerve trauma, Physiologic and physical
6、 changes Stress, fever, menstruation, and UV light HSV-1 genital infection 60% Gene therapy vector: tumor, neural system diseases, pain Herpes Simplex Virus type 1 (HSV-1) Varicella Zoster Virus (VZV/HHV3) Pathogenesis Chickenpox Herpes zoster (shingles) Vaccination Oka strain: 1974; 1995 Zostavax:
7、2005 (50%) Core viral DNA Capsid 162 capsomers VP5, VP26, VP23, VP19C Virion Structure Tegument 20 proteins; Envelope A lipid bilayer 11 glycoproteins The organization of the HSV-1 genome (152 kb)UL: Unique long regions US: Unique short regionsTR: Terminal repeatsIR: Internal repeatsa: Sequences req
8、uired for packagingImmediate early, IE, regulation of gene transcriptionEarly, E, transcription factors enzymesLate, L, structural proteins13The expression of HSV-1 geneEssential and Accessory GenesAccessory, Non-essential Essential14Viral entry1. Attachment or Viral Adsorption2. Membrane Fusion or
9、Hemifusion State3. Entry Pore formation4. Viral PenetrationgB, gC, gD, gH, gLThe lytic replication cycleNat. Rev. Immunol.2011,11:143l Adsorption and penetrationl Uncoatingl Biosynthesisl Assembly and releaseThree stages of HSV-1 infectionStage 1: Primary infectionStage 2: Latency period Stage 3: Re
10、currence 17Treatment of HSV-1 Antiviral medications Pain relief medications Topic antibiotics18Prevention of HSV-1 Personal hygiene Avoid drinking alcohol, smoking and eating spicy food Avoid stress and anxiety19Host Immunity and Viral Immune EvasionSection II 获得性免疫天然免疫对病毒进行限制和清除干扰、逃避、模拟、破坏逃逸宿主的免疫监视
11、宿主宿主病毒病毒病毒与宿主的博弈病毒与宿主的博弈PRRs and HSV-1/VZVNat. Rev. Immunol. 2011,11:143cGAS: Genomic DNAToll-like Receptor SignalingHSV infection and TLRHerpes. 2006; 13(2):37-41 HSVs interfere with host detection of viral determinantsMediators Inflammation. 2015:593757gBgBHSVs interfere with cell viabilityMediato
12、rs Inflammation. 2015:593757HSVs interfere with the induction of type-I interferons and interferon signalingMediators Inflammation. 2015:593757Adaptive immunity response after HSV-1 infection CD4+T cells CD8+T cells Antibodiesl 结构和非结构蛋白作为靶分子结构和非结构蛋白作为靶分子l 囊膜蛋白：gB、gC、gD、gE、gHl 衣壳和皮层蛋白：VP11/12、VP13/14
13、、VP16、VP22、VP5l 非结构蛋白：dUTPase和ICP8CD4CD4+ +T T细胞细胞l CTL CTLl IFN- IFN-l Granzyme B Granzyme Bl CD8+TCD8+T细胞：潜伏感染的维持细胞：潜伏感染的维持l 三叉神经节周围大量存在，监视 潜伏状态病毒使其不被激活CD8+T细胞细胞l 由膜蛋白由膜蛋白( (糖蛋白糖蛋白) )诱导产生诱导产生l 中和抗体：鉴别中和抗体：鉴别HSV-1/HSV-2HSV-1/HSV-2l 中和抗体：原发感染、再感染l 中和抗体：对病毒的免疫逃逸起促进作用中和抗体：对病毒的免疫逃逸起促进作用特异性抗体反应特异性抗体反应 I
14、 I 型干扰素型干扰素 （IFN-/IFN-/） 自然杀伤细胞自然杀伤细胞 （NKNK） 巨噬细胞巨噬细胞 （M M ） 树突状细胞树突状细胞 （DCDC） 中性粒细胞等中性粒细胞等天然免疫反应天然免疫反应I 型干扰素型干扰素 感染后数小时内即可产生（感染后数小时内即可产生（TLRTLR、RLRRLR） 由病毒蛋白及核酸诱导产生由病毒蛋白及核酸诱导产生 dsDNAdsDNA以及以及DNADNA复制的中间产物，如复制的中间产物，如dsRNAdsRNA 显著抑制显著抑制HSV-1HSV-1的复制和感染的复制和感染 （ISGISG） 诱导和上调获得性免疫，尤其是特异性细胞免疫诱导和上调获得性免疫，尤
15、其是特异性细胞免疫自然杀伤细胞自然杀伤细胞(NK)(NK) 抗抗HSVHSV感染的重要效应细胞感染的重要效应细胞(CTL)(CTL) 快速分泌快速分泌IFN-IFN-及其它细胞因子及其它细胞因子, ,调节免疫应答调节免疫应答 IFN-: IFN-: 增强增强NKNK细胞的杀伤作用细胞的杀伤作用 直接吞噬入侵的病毒直接吞噬入侵的病毒 通过其表面通过其表面FcFc受体吞噬各种病毒复合物受体吞噬各种病毒复合物 分泌精氨酸酶抑制病毒复制分泌精氨酸酶抑制病毒复制 降解邻近感染细胞中病毒复制必需的降解邻近感染细胞中病毒复制必需的精氨酸精氨酸巨噬细胞（巨噬细胞（M ）Plasmacytoid dendrit
16、ic cells, pDCs 产生产生I I 型干扰素型干扰素 组成型表达组成型表达IRF-7 IRF-7 HSV-1HSV-1可诱导可诱导pDCspDCs产生大量产生大量IFN-IFN- 利用宿主的免疫豁免组织利用宿主的免疫豁免组织 诱导免疫抑制诱导免疫抑制 干扰宿主细胞的抗原递呈干扰宿主细胞的抗原递呈 干扰淋巴因子网络干扰淋巴因子网络 干扰补体系统干扰补体系统 HSV-1 is a “smart” virus利用宿主的免疫豁免组织利用宿主的免疫豁免组织 神经元：建立潜伏感染 神经元：逃避宿主免疫监控 潜伏感染：不产生可检测抗原诱导免疫抑制诱导免疫抑制 激活p38和JNK/MAPK,上调IL
17、-10 抑制TCR下游Stat3通路的激活 ICP47 ICP47 干扰TAP复合体 阻断MHC-I类分子在ER及其它细胞器之间的转运和成熟, 从而抑制MHC-I类分子功能 VHS（virus-host-shutoff）蛋白-UL41干扰干扰 MHC IMHC I类分子类分子 HSV感染下调感染细胞表面MHC-II分子 半衰期明显缩短 VHS和ICP34.5与此有关 VHS直接影响细胞蛋白合成，阻断MHC-II类分子递呈 gB：干扰Ag肽段向MHC-II类分子复合物的装载干扰干扰 MHC-IIMHC-II类分子类分子 gC能够以受体形式结合补体级联激活途径的 C3b，从而阻断C3b所引发的级联
18、酶促反应 gE-gI能够形成二聚体影响Fc受体介导的 补体病毒中和作用干扰补体系统干扰补体系统 NKT细胞可被感染细胞表面递呈的CD1dCD1d分子分子 激活，杀伤靶细胞 HSV感染影响CD1d在细胞内的转运、回收再利用 感染细胞的抗原递呈效率明显下降干扰干扰NKTNKT细胞细胞Section Studies in our labIFN- signalling pathwayAnnu. Rev. Immunol. 2014. 32:51345US11US3 ORF61ICP0, UL42 US3UL41UL36USPJVI, 2011; 2012; 2013 a, b, c, d; 2014
19、a, bCBP/P300CBP/P300VP16SummaryAcknowledgementsFunds: NSFC；973 programEvasion of IFN- Signaling pathway by HSV-1US11UL36USPICP34.5 ICP0, US3 VZV ORF61VP16 ICP01. US11 impedes IRF3 activationXing, et al. JVI 2012 2. UL36USP deubiquitinates TRAF3 and inhibits recruitment of TBK1Wang S et al. JVI. 2013
20、 a3. US3 inhibits the dimerization and nuclear translocation of IRF3K220: ATP bindingD305: catalytic activityWang S et al. JVI. 2013 b4. VP16 interacts with IRF3 but does not block the nuclear translocation and dimerization of IRF-3Xing JJ et al. JVI. 2013VP16 blocks IRF-3CBPDNA complex formationVP1
21、6 inhibits the interaction between endogenous IRF-3 and CBP in the context of HSV-1 infection.Xing JJ et al. JVI. 20135. HSV-1 ICP0 inhibits TNF- mediated NF-B activationZhang J et al. JVI. 20136. ICP0 interacts with and degrades p50 through the ubiquitin-proteasome pathwayZhang J et al. JVI. 2013Are you interested? Join us ! 为人类的健康做出微薄贡献！为人类的健康做出微薄贡献！ 就业前景就业前景：l 出国博士后；出国博士后；l 高校教师；高校教师；l 研究所；研究所；l 生物制药相关的企业；生物制药相关的企业；l
