1、腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗肠癌和胃癌的临床研究 浙江省肿瘤医院 综合治疗科 吴稚冰吴稚冰 马胜林马胜林 张爱琴张爱琴 孔祥鸣孔祥鸣（一）进展期结直肠癌术后腹腔热灌注化疗联合静脉化疗的临床研究背背 景景中国十大恶性肿瘤致死率中国十大恶性肿瘤致死率恶性肿瘤恶性肿瘤 死亡率死亡率(1(11010万万) ) 第一位第一位 肺癌肺癌 46.42 第二位第二位 肝癌肝癌 30.39 第四位第四位 胃癌胃癌 11 第五位第五位 鼻咽癌鼻咽癌 8.48 第六位第六位 食管癌食管癌 5.82 第七位第七位 乳腺癌乳腺癌 4.7 第八位第八位 白血病白血病 4.17 第九位第九位 膀胱癌膀胱癌 2.4 第十位
2、第十位 宫颈癌宫颈癌 0.75大肠癌的发病趋势大肠癌的发病趋势结、直肠癌发病率占全部恶性肿瘤的第4位，而且有逐渐增加的趋势。浙江省是我国大肠癌发病率和死亡率居高的省份之一。 1997年，浙江省大肠癌的发病率 男性 37210万 女性 35510万据统计在临床确诊的结直肠癌患者中,有20 %30 %已属期,单纯手术已无法根治,即便是根治手术后仍有40%左右的患者会出现腹腔内和肝脏转移，严重影响疾病的预后。 进展期大肠癌术后辅助化疗现状NSABP: II期肠癌病人接受术后辅助化疗是有益处的 Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al: Comparative ef
3、ficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer: Results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol 17:1349-1355, 1999 JCO VOLUME 22 NUMBER 10 MAY 15 2004 Pooled Analysis of Fluorourac
4、il-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Much? Sharlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thom, Steven R. Alberts,Daniel G. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz,Roberto Labianca, Wei Che
5、n, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, and Richard M. Goldberg七个大型随机对照临床试验分析七个大型随机对照临床试验分析复发复发 死亡死亡II期期 17% 15% III期期 40% 35% 主要辅助化疗方案FOLFOX方案（ 在III期病人可降低 24% 复发风险、在 II 病人可降低 18% 复发风险）和FOLFIRI方案，每 2 周一次, 化疗期限6个月 (12 周期)5-FU/LV+CPT-11 = 5-FU/LV+Oxaliplatin对于进展期结直肠癌，会出现腹、盆腔转移，甚至出现癌性腹水。 腹腔热灌注化疗是利用热疗
6、、局部化疗和大容积腹腔灌洗相结合的作用。而且腹腔灌注使腹腔内药物浓度比全身给药高出2.5-8倍,尤以门静脉内最高,对由门静脉转移入肝脏的癌栓和癌细胞能起到更强的杀灭作用。为此我们采用FOLFOX方案静脉化疗联合顺铂腹腔热灌注化疗对90例Dukes B和C期结直肠癌患者进行了临床观察临床资料90例进展期结直肠癌患者，均为手术治疗后，并均有病理学诊断依据。其中男性62例，女性28例，年龄3872岁，中位年龄59岁。组织学分类：管状腺癌57例，乳头状腺癌16例，粘液腺癌12例，未分化癌5例。 方案设计方案设计90例例Dukes BC期期结直肠癌术后患者结直肠癌术后患者PS评分评分: 0/1Gende
7、r: M/FCF200mg/m2d1+5-FU400mg/m2 CF200mg/m2d1+5-FU400mg/m2 bolus d1+5FU600mg/m2 22hours bolus d1+5FU600mg/m2 22hours d1-2+L-OHP130mg/m2d1, 3 d1-2+L-OHP130mg/m2d1, 3 weeks/cycle(weeks/cycle(结肠癌结肠癌2525例，直肠例，直肠癌癌2020例，例，Dukes B 16Dukes B 16例例, ,C 29C 29例例) )FOLFOX + DDPFOLFOX + DDP7575mg/m2 d2mg/m2 d2腹腔
8、热腹腔热灌注化疗灌注化疗( (CHIPCHIP) )， 3 3 weeks/cycleweeks/cycle( (结肠癌结肠癌2727例，直肠例，直肠癌癌1818例，例，Dukes B 14Dukes B 14例例, ,C 31C 31例例) )Dukes分期 年复发率 年肝转移率 年生存率 治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组B1(2.2)4(8.9)1(2.2)2(4.4)13(28.9)7(15.6)C6(13.3)13(28.9)3(6.7)10(22.2)24(53.3)21(46.7)合计7(15.6)17(37.8)4(8.9)12(26.7)37(82.2)28(62.2)P值
9、0.01710.02740.0342表1.手术后3年内复发、肝转移及生存情况表表2.2.治疗组与对照组毒性反应比较治疗组与对照组毒性反应比较 毒副作用治疗组（例）对照组（例）P值+（%）+（%）+（%）+（%）恶性呕吐11+9(44.4)2+1(6.7)9+5(31.1)1+0(2.2)0.6048 血清尿素氮增高5+2(15.6)0+0(0)3+1(8.9)0+0(0)0.7177血清转氨酶增高6+5(24.4)0+0(0)6+2(17.8)0+0(0)0.7656白细胞减少8+3(24.4)3+0(6.7)7+3(22.2)2+0(4.4)0.5593血小板减少5+1(13.3)0+0(0
10、)3+2(11.1)0+0(0)0.7177红细胞减少5+3(26.7)0+0(0)4+2(20.0)1+0(3.3)0.7656周围神经毒性19+10(64.4)2+0(4.4)16+11(60)3+0(6.7)0.8215患者正在接受内生场热疗灌注化疗后经腹腔置管行腹腔内实时测温实时测温曲线腹腔内注入，有利于提高腹腔内药物浓度，同步热疗则起到协同增效作用。FOLFOX方案联合DDP腹腔热灌注化疗组成的双途径双铂方案治疗Dukes B期和C期结直肠癌术后患者能够显著提高三年DFS和三年生存率，并未明显增加毒副反应，值得进一步研究 。结论（二）紫杉醇周方案联合治疗晚期胃癌的临床观察顺铂腹腔热灌
11、注化疗背背 景景胃癌是我国最常见恶性肿瘤之一，我国年死于胃癌36万人，占世界同期胃癌死亡人数的40我国胃癌防治现状发病率、死亡率高，早诊率低（10），手术切除率低（70），5年生存率低（40）进展期胃癌（AGC，晚期胃癌）：确诊时期占3040，期根治术后复发转移占50，全身化学治疗成为主要措施进展期胃癌全身化学治疗现状进展期胃癌全身化学治疗现状胃癌对化学药物相对敏感，但原发耐药多，易继发耐药多药（3种以上）联合，大剂量用药未能提高疗效新药提高了有效率，但生存期未显延长至今没有规范标准方案，化疗研究起步早，进展慢，争议多，滞后状态耐受化疗差，不良反应重Taxanes治疗治疗AGCAGC成为研究热
12、点成为研究热点14%17%39%44%47%12%5%11%23%0%50%100%0102030405ASCO(01-05)ASCO(01-05)国内(01-04)国内(01-04)TAX的的DI（mg/m2/d）与与RR，mOS关系关系用法用法(mg/m2) DInRR%(中位中位) mOS(月月) 文献数文献数175/3w80/w3/4w5860180 4166(50) 11146135/3w60/w3/4w3845238 4661(50)6.5 14 8 175/4w。 DI高低高低RR，mOS无差别无差别,TAX剂剂 量推荐量推荐MED（minimum effective dose）
13、：）： TAX 135mg/m2/3w or 60mg/m2/w3/4w 5-FU 600 mg/m2，ci5d/3w DDP 20mg/m2，IV5d/3w对于晚期胃癌，会出现腹、盆腔转移，甚至出现癌性腹水。 腹腔热灌注化疗是利用热疗、局部化疗和大容积腹腔灌洗相结合的作用。而且腹腔灌注使腹腔内药物浓度比全身给药高出2.5-8倍,尤以门静脉内最高,对由门静脉转移入肝脏的癌栓和癌细胞能起到更强的杀灭作用。我们采用紫杉醇周方案联合顺铂腹腔热灌注化疗对51例晚期胃癌进行了临床观察 Clinical information of two groupsClinical information of tw
14、o groupsCharacteristicsCharacteristics S y s t e m i c S y s t e m i c c h e m o t h e r a p h yc h e m o t h e r a p h y groupgroup N=25N=25 Systematic plus Systematic plus CHPP groupCHPP groupN=26N=26MaleMale 1216Female1310Media ageMedia age 5052AdenocarcinomaAdenocarcinoma 1820Signet ring cellSig
15、net ring cell 64Mucinous Mucinous adenocarcinomaadenocarcinoma 02Poorly Poorly differentiateddifferentiated 10AscitesAscites 911B B 1414 1112Primarily Primarily treated/Recurrencetreated/Recurrence 18/717/9方案设计方案设计51例晚期胃癌患者例晚期胃癌患者（B）PS评分评分: 2Gender: M/F紫杉醇紫杉醇7070mg/mmg/m2 2 h h ivgttivgtt 1/w, 1/w,共
16、共8 8W W DDP 25 mg/mDDP 25 mg/m2 2, , iviv，d1d1, ,每周重复，共用每周重复，共用个周期个周期紫杉醇紫杉醇7070mg/mmg/m2 2 h h ivgttivgtt 1/w, 1/w,共共8 8W WDDP DDP 60mg/m60mg/m2 2,CHPP,d1,8,22,29,CHPP,d1,8,22,29 腹腹部热疗，每周两次，每次部热疗，每周两次，每次h h，温度；温度；42.542.543.043.0两组近期疗效比较nCRPRSDPDRR对照组250910636% (9/25)治疗组262159365.4%(17/26)Total51224
17、169P0.05，24.40临床受益反应(CBR)比较用于评价包括消化道肿瘤在内的难治性肿瘤的一个临床指标，包括患者治疗疼痛的镇痛药消耗量、评分和体重变化。评估：疼痛评分或镇痛药用量、评分、体重增加三项指标中、一项有效，其它两项稳定者为有效，三项全部稳定为稳定，其中任何一项无效即判为无效。 评估：全身化疗组有效共例，占68.0%，I联合化疗组有效共例，占92.3%，差异有显著性（0.05, 24.78）。生存期比较中位TTP全身化疗组为5.6月(114月),CHIP联合化疗组6.9月(217月)，未见统计学差异(20.768，P0.05）；中位生存期全身化疗组为10.8月(328月),CHIP
18、联合化疗组12.1月(327月),未见统计学差异（21.002，P0.05）。不良反应两组患者主要副作用为骨髓抑制、恶心/呕吐，肝肾功能受损等，但治疗组与对照组间无统计学差异。1例胃癌肝转移患者经CHIP联合化疗达CR，至今存活结论紫杉醇应用于晚期胃癌显示了良好的活性，其单药有效率在1723% ，联合用药有效率在2668.4%不等。紫杉醇采用每周给药的形式能延长药物和肿瘤的累积接触时间，增强作用强度并降低其常见的毒副作用如骨髓抑制、神经毒性。 腹腔内注入，有利于提高腹腔血药浓度，降低了血浆药物浓度，减轻毒副作用，同步热疗则起到协同增效作用。紫杉醇周方案联合DDP腹腔热灌注化疗组成的双途径化疗方案治疗晚期胃癌近期疗效较好，毒副反应轻，值得进一步研究 。
