1、阿帕替尼临床数据解读二、二、研发历程 一一、药物简介 u 期临床研究简述u 临床前研究简述u 期临床研究简述u 期临床研究简述三三、结束语目 录药物简介u 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片u 商品名称：艾坦商品名称：艾坦u 分子式：分子式：C C2525H H2727N N5 5O O4 4S Su 分子量：分子量：493.58493.58u 作用机制：高度选择性竞争细胞内作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2VEGFR-2的的ATPATP结合位点，阻断下游信号结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成转导，抑制肿瘤组织新血管生成u 20072007年年4 4月经月经CFDACFDA批
2、准，获批准，获得得临床研究批临床研究批件（批件号件（批件号2007L008422007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式Phase IPhase IIPhase IIIPre-clinical阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理IND资料2006.2获得I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得II/III期临床批件2007.5I期临床研究启动2011.12013.5II期（胃癌）研究完成获批上市2010.10III期（胃癌）研究
3、启动2008.82011.5II期（肝癌）研究启动2009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2014.102010.3II期肺癌研究启动2004药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.u VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生u VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用u VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应VEGF与肿瘤的关系阿帕替尼对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍Ferrara N, Kerbel R
4、S. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.药物作用机制药物作用机制作用靶点IC50（nM）阿帕替尼VEGFR-170VEGFR-22VEGFR-3-PDGFR-537c-kit420FLT-3-FGFR-110000Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83. 阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性 阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用细胞株表型IC50SD (M)A549EGFR1高表达257.1
5、SK-OV-3ErbB2高表达442.8HT-29c-Kit、PDGFR中表达142.8MDA-MB-468EGFR1高表达161.4Swiss 3T3PDGFR高表达674.2Flt1/NIHVEGFR1高表达（转染）16.83.2KDR/N1H3T3VEGFR2高表达(转染)4.51.7HUVECVEGFR2高表达(转染)2.71.0Data on file.阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。药效模型剂量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200 mg/kg39.3-80.7
6、%人结肠癌Ls174t50-200 mg/kg20.3-83.7 %人结肠癌HCT-11650-200 mg/kg41-81.2 %人结肠癌HT-2950-200 mg/kg37.2-74.5 %人非小细胞肺癌A54950-200 mg/kg29.2-72.8 %人非小细胞肺癌NCI-H460100、200 mg/kg43.1-78.8 %小鼠肝癌H2250-200 mg/kg43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤50-200 mg/kg60.3-69.9 %Data on file.阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效u 阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效剂量关系明显，药效
7、明显强于PTK787(Vatalanib)Data on file.阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。Data on file.药效模型剂量抑瘤率人结肠癌HT-29阿帕替尼 ig 75mg/kg43.1%奥沙利铂 iv 6 mg/kg34.1%Apa ig 75mg/kg L-OHP iv 6mg/kg58.6%人结肠癌阿帕替尼 ig 75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg37.5%Apa ig 75mg/kg 5-Fu ip 50mg/kg60.1%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/
8、kg56.8%阿霉素 iv 10 mg/kg53.5%Apa ig 75mg/kg ADR iv 10mg/kg82.2%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%多西他赛 iv 12mg/kg60%Apa ig 75mg/kg DCX iv 12mg/kg88.1%阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效u 阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效与多西他赛联用，具有明显的协同作用Data on file.阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究Tissue Level of YN968(ng/ml) 组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官
9、（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。Data on file.阿帕替尼临床前试验总结u 对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性u 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效u 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其 疗效u 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高u 有效剂量下动物耐受性良好u临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。u期临床研究考察耐受性、安全性耐受性研究考察药代动力学特征药代动力学研究l 实体瘤患者 单次给药 多次给药 食物药代l 健康受试者 单次给药 多次给药期临床研究简述MTD/RPH2D：未出现未出现DLT。
10、850mg/天天,N=6750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT：高血压高血压3度度1例、例、4度度1例；手足综合征例；手足综合征3度度1例。例。1000mg/天天,N=3起始剂量起始剂量*：1例患者服药后第例患者服药后第10天即进展而天即进展而出组，故增入出组，故增入1例。例。u耐受性研究期临床研究简述u健康受试者单次给药药代动力学研究阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3 h；平均消除半衰期为7.99.4 h，可支持qd给药。期临床研究简述u患者多次给药药代动力学研究连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；
11、多次给药后，蓄积不明显。期临床研究简述u临床I期药代动力学总结l 口服给药后，吸收较快l 连续给药8天，可达稳态l 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药l 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象l 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大期临床研究简述胃癌直结肠癌肺癌乳腺癌鼻咽癌肾癌食管癌肝癌小肠间质瘤左髂窝恶性神经鞘瘤不可评价1711101100CR0000000000PR2200010010SD5 1534104100PD1712000001未评价即死亡3100000000ORR（%）18.18000100001000DCR（%）63.6687566.710010010010010
12、00总计123257215211u 阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况期临床研究简述序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期胃癌 李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心 2009.052011.052晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2010.012011.033晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.082013.08u 开展的期临床研究目录期临床研究简述二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1RBSC+阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展8
13、0%中位PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验u 主要终点指标：PFSu 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究研究关键结论：l 明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月l 不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究l主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP)l次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。u 研究设计：
14、单臂、随机、开放、多中心研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法u 研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.主要入选标准 无法手术和肝动脉介入治疗 未经过分子靶向治疗和系统化疗 Child-pugh肝功能评级：A级； BCLC分期： B或C期 ECOG 评分0 -2阿帕替尼850 mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATION治疗晚期肝细胞癌的期的临床研究组别mTTP（月）mOS（月）850 mg4.29.7750 mg3.3
15、9.8P值P0.05P0.05表1 两组的mTTP、mOS组别第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05表2 第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果不良事件组别合计不良事件n(%)度不良事件n(%)转氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5125（49.0）7（13.7）胆红素升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5124（47.1）8(15.7)高血压850mg703
16、6(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)蛋白尿850mg7033（47.1）1（1.4）750mg5124（47.1）2（3.9）谷氨酰胺转移酶升高850mg7030（42.9）13(18.6)750mg516（31.4）5(9.8)手足综合征850mg7029（41.4）4（5.7）750mg5115（29.4）4（7.8）血小板计数降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg5123(45.1)7(13.7)白细胞计数降低850mg7021(30.0)3(4.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒细胞计数降低850mg7018(25.
17、7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018（25.7）4(5.7)750mg517（13.7）0（0.0）乏力850mg7017（24.3）3（4.3）750mg519（17.7）2（3.9）常见不良事件（发生率10%）均为可预期、可耐受、可逆转、可恢复治疗晚期肝细胞癌的期安全性结果(N=360)(n=240)(n=120)安慰剂 阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D. 主要入选标准 年龄18 严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC 系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受 Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）； BCLC分期
18、： B-C期 ECOG 评分0 -1R A N D O M I Z AT I O N80%死亡事件进行统计分析u研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心u主要研究终点: 总生存期（OS）治疗晚期肝细胞癌期临床研究l主要研究终点: 无进展生存期（Progression-free survival，PFS)l次要研究终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 总生存期（OS），安全性。u研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。u研究目的：评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案(N=144)(n=48)(n
19、=48)主要入选项标准 病史 二线治疗失败 可测量病灶 ECOG 评分0 or 1 合适的肝肾功能B：Apatinb 850mg PO QD(n=48)RANDOMIZATIONC：Apatinib 425 mg PO BIDA：Placebo模拟片 PO QD治疗晚期胃癌的期临床研究u阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 u阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS（3.9个月 vs 3.4个月)、OS(5.2个月 vs 4.6个月)安全性：AE发生率 (89.4% vs 95.6%)耐受性：剂量调整率 (12.8% vs 32.6%)便捷性：qd vs bidu
20、阿帕替尼期给药方案推荐为850mg qd治疗晚期胃癌的期临床研究结论主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院 李 进 教授 中国人民解放军第八一医院 秦叔逵 教授统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系 于 浩 教授全国共38家临床试验机构参与研究甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究治疗晚期胃癌期临床研究治疗晚期胃癌期临床研究 随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mg qd（28天为1周期） (N=181)阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事
21、件进行统计分析 分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个l 主要研究终点：总生存期（主要研究终点：总生存期（OS）l 次要终点：无进展生存期（次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（、客观缓解率（ORR）、）、 疾病控制疾病控制 率（率（DCR）、生活质量评分（）、生活质量评分（QoL)、安全性、安全性 R主要研究终点 OS (FAS)分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4) 6.5m 4.7m+ CensoredLogrank P=0.0149
22、阿帕替尼阿帕替尼 存活率总生存期（月）FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149)主要研究终点 OS (PPS)分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 + CensoredLogrank P =0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）2.6m1.8m安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS (95%
23、CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）次要研究重点 PFS (FAS)2.8m1.9m安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼分组例数mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)无疾病进展期（月）PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）次要研究重点 PFS
24、(PPS)存活率次要研究终点 ORR*、DCR*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P 值中心研究者评价ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%0.0001IRC评价ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002疗效小结阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的生存期（P0.0149）阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的无进展生存期（P0.0001）阿帕替尼组患者DCR优于安慰剂组药物暴露及剂量调整阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)
25、平均用药周期数/月2.9 (2.70个月)1.9 (1.77个月)因不良事件调整剂量 剂量调整 (n,%)37 (21.0)3 (3.3) 平均用药强度 (%)86.286.5不良事件一览阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)全部不良事件98.3%90.1%III-IV度不良事件60.2%41.8%严重不良事件15.3%16.5%与药物相关的SAE6.6%6.2%死亡或转归死亡的严重不良事件12.1%8.5%常见血液学不良事件（发生率10%）不良事件试验组(n=176)对照组(n=91)P 值白细胞减少40.34%8.79%0.0001中性粒细胞减少37.50%9.89%0.0001血小板下
26、降25.00%6.59%0.0002血红蛋白降低25.00%24.18%1.0000常见非血液学不良事件（发生率10%）非血液学试验组 (n=176)对照组 (n=91)P 值蛋白尿47.73%16.48%0.0001高血压35.23%5.49%0.0001手足综合症27.84%2.20%0.0001腹泻11.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582食欲减退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.
27、4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544-谷氨酰转肽酶升高16.48%16.48%1.0000AE 阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)血液学 n (%)中性粒细胞减少10 (5.7%)1 (1.1%)血红蛋白降低11 (6.3%)4 (4.4%)非血液学 n (%)蛋白尿4 (2.3%)0高血压8 (4.6%)0手足综合征15 (8.5%)0转氨酶升高14 (8.0%)4 (4.4%)胆红素升高13 (7.4%)6 (6.6%)GGT升高11 (6.3%)6 (6.6%)腹痛3 (1.7%
28、)4 (4.4%)消化道出血3 (1.7%)3 (3.3%)低磷血症9 (5.1%)2 (2.2%)III-IV级不良事件发生率( 3% )临床特别关注的不良反应，n(%)AE名称试验组试验组安慰剂组安慰剂组N=176N=91全部III-IV全部III-IV骨髓抑制白细胞减少64 (36.4)3 (1.7)8 (8.8)0中性粒细胞减少60 (34.1)10 (5.7)9 (9.9)1 (1.1)血小板减少41 (23.3)5 (2.8)6 (6.6)1 (1.1)贫血32 (18.1)9 (5.1）22 (24.4)3 (3.3)心脏毒性心电图异常5 (2.8)1 (1.1)1 (1.1)0
29、急性心梗1 (0.6)1 (0.6)00出血黑便21 (11.9)2 (1.14)13 (14.2)3 (3.3)呕血1 (0.6)1 (0.6)00咯血1 (0.6)1 (0.6)00 肠梗阻1 (0.6)1 (0.6)00蛋白尿78 (44.3)4 (2.3)15 (16.5)0肝脏毒性转氨酶升高35 (19.9)11 (6.3)10 (11.0)2 (2.2)总胆红素升高29 (16.5)4 (2.3)9 (9.9)5 (5.5)高血压62 (35.2)8 (4.5)8 (4.6)0手足综合症49 (27.8)15 (8.5)1 (1.1)0安全性小结u阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组。u与期临床试验的安全性观察结果基本吻合。u多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、可逆转。结 论u 阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者生存期和无进展生存期u 阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已上市的同类小分子VEGFR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件可控u 阿帕替尼的批准将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择Apa研究对胃癌的治疗有重大意义u 全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗血管生成靶向药u 胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性u 为胃癌化疗失败患者提供新的标准治疗方案
