1、狼疮性肾炎的治疗现状及进展狼疮性肾炎的治疗现状及进展专业材料,仅供医学药学专业人士使用NP-CEL-2014.08-032 Valid Until 2016.08声声 明明 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。MMF在中国的适应症为：本品适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。本品应该与环孢素A 或他克莫司和皮质类固醇同时应用。利妥昔单抗在中国的适应症为：本品适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。内内 容容概述狼疮性肾炎常规治疗现
2、状狼疮性肾炎生物治疗进展肾活检指征及意义LNLN患者和肾脏生存时间患者和肾脏生存时间A.T. Borchers et al. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174194研究地区纳入时间分型患者存活肾脏存活成人儿童西班牙香港香港香港丹麦中国郑州印度沙特阿拉伯意大利中国南京 台湾塞尔维亚/蒙特内格罗 埃及 印度20122012年多部年多部LNLN治疗指南发布或更新治疗指南发布或更新KDIGO改善全球肾脏病预后组织；ACR：美国风湿病学会；EULAR/ERA-EDTA：欧洲抗风湿病联盟、欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会狼疮性肾炎的治疗目标狼疮性肾炎的治疗目标诱导缓解维
3、持缓解避免损伤提高生活质量内内 容容概述狼疮性肾炎常规治疗现状狼疮性肾炎生物治疗进展肾活检指征及意义2012 KDIGO2012 KDIGO指南：指南：IIIIII、IVIV型的初始治疗方案型的初始治疗方案方案方案A. NIH（改良美（改良美国国立卫生研究国国立卫生研究院方案）院方案）B. Euro-lupus（欧洲狼疮方（欧洲狼疮方案）案）C. 口服口服 CYCD. MMFCYCIv. CYC 0.5g 1g /m2, qm疗程6个月Iv. CYC 500mg, q2w疗程3个月口服CYC 11.5mg/kg/d（最大量150mg/d），疗程24月MMF3g/d疗程6个月RCT证实：增殖性L
4、N可受益是是是是RCT证实：重度增殖性LN可受益是无研究数据无研究数据无研究数据对中国人群是否有效有效尚无数据有效有效Kidney International Supplements (2012) 2, 143-153Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 增殖性狼疮性肾炎的诱导和维持治疗增殖性狼疮性肾炎的诱导和维持治疗一项随机对照研究的Meta分析人群人群: 活检证实的狼疮性肾炎(classes , , + , + ) 入选标准入选标准: 随机对照研究（RCT）干预干预: 免疫抑制剂用于狼疮性肾炎的诱导和维持治疗诱导治疗诱导治疗
5、: 45个研究(2559 受试者)维持治疗维持治疗: 6 研究(514 受试者)终点终点:死亡率，缓解率和复发率.MMF vs 其他 ISMMF+Tac vs 其他ISCYC vs 其他ISCYC 剂量对比CYC给药途径(口服vs静脉注射)CYC治疗时间RTX vs 其他IS激素 vs 其他IS激素剂量对比激素给药途径PEXIS vs 其他IS纳入纳入LNLN治疗的研究治疗的研究MMF vs 其他ISCYC vs 其他ISCYC vs Aza诱导期维持期Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 诱导期：诱导期：MMF MMF vs.
6、 vs. CTXCTX有效性有效性Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 完全缓解率完全缓解率肾病复发肾病复发死亡率死亡率终末期肾病终末期肾病完全缓解、肾病复发发生率完全缓解、肾病复发发生率相似相似死亡率、死亡率、ESKDESKD发生率相似发生率相似MMF较优CYC较优MMF较优CYC较优Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 更少发生卵巢衰竭、脱发更少发生卵巢衰竭、脱发更少白细胞减少，但更多腹泻更少白细胞减少，但更多腹泻卵巢衰竭卵巢衰竭脱发脱发白细胞减少白细胞减少腹
7、泻腹泻MMF较优CYC较优MMF较优CYC较优诱导期：诱导期：MMF MMF vs. vs. CTXCTX安全性安全性Lorna K, et al. Am J Kidney Dis. 2013; 61(1):74-87. 死亡率、ESKD发生率相似，MMF复发率较低大部分安全性特征相似，MMF更少白细胞减少维持维持期：期：MMF MMF vs. vs. CTXCTX有效性与安全性有效性与安全性LNLN的维持治疗的维持治疗:MMF vs AZA:MMF vs AZA系统性回顾及荟萃分析纳入分析的5项研究，共433例患者Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 20
8、14;53:834-838.Jose R. Maneiro et al. Rheumatology. 2014;53:834-838.LNLN的维持治疗的维持治疗:MMF vs AZA:MMF vs AZA系统性回顾及荟萃分析MMF在复发、肾衰竭、肌酐升高方面优于AZA,但无显著差异。维持缓解、死亡方面相似。MMF组因不良事件停药的发生率显著降低。MMF组白细胞减少较为罕见，胃肠道表现较常见。复发缓解肾衰竭血肌酐倍升死亡因AE中断治疗观察性研究：观察性研究：LNLN治疗维持治疗维持期期MMF与AZA相互转换 20012012年在加拿大多伦多大学Lupus clinic就诊的SLE患者 从SLE
9、患者中选取由至少使用MMF6个月转换为AZA，或至少使用AZA6个月转换为MMF的92例患者 主要目的：观察药物转换的原因 次要目的：观察药物转换后6个月后的疗效Al Maimouni H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 May 12.转换的原因转换的原因9292例患者例患者108108次转换次转换3871MMF to AZA治疗失败治疗失败副作用副作用妊娠妊娠经济经济76112AZA to MMF治疗失败治疗失败副作用副作用肾移植肾移植Al Maimouni H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken).
10、2014 May 12.1989108108次转换次转换MMF to AZAAZA to MMFAZA to MMF不同原因进行药物转换不同原因进行药物转换患者临床结局不同患者临床结局不同对比转换对比转换前前6个月个月和转换后和转换后6 个月个月转换的原因转换的原因治疗失败（n79）其他原因（n29）1st 药物2nd 药物P1st 药物2nd 药物PAMS *11.196.059.065.6510%或肾功能恶化,推荐甲强龙脉冲治疗(0.51.0g/d,连续3天)2周后激素逐渐减量(除非患者病情没有得到改善),3月后20mg/d,6月后2g/d的单纯型LN建议免疫抑制治疗内内 容容概述狼疮性肾
11、炎常规治疗现状狼疮性肾炎生物治疗进展肾活检指征及意义狼疮性肾炎的生物治疗进展狼疮性肾炎的生物治疗进展 Rovin and Parikh. Am J Kidney Dis. 2014;63(4):677-6900自身免疫形成急性肾损伤慢性肾损伤无抗B细胞抗T细胞抗IFNa抗炎治疗抗补体治疗抗细胞因子治疗抗纤维化治疗LN病程进展阶段目标治疗狼疮性肾炎的生物治疗进展狼疮性肾炎的生物治疗进展 Rovin and Parikh. Am J Kidney Dis. 2014;63(4):677-690正在进行的生物制剂临床研究狼疮性肾炎的新治疗方法狼疮性肾炎的新治疗方法T细胞和B细胞治疗靶点蛋白酶抑制剂蛋
12、白酶抑制剂BortezomibBortezomib（硼替佐米）（硼替佐米）治疗难治性的SLE患者有效 长期存活的记忆浆细胞分泌自身抗体导致传统的免疫抑制治疗和B细胞靶向治疗失败。治疗复发性多发性骨髓瘤的药物硼替佐米能显著的降低短期和长期存活的浆细胞，并能改善小鼠狼疮模型的肾炎，Hiepe等研究了硼替佐米治疗难治性SLE.Hiepe F, et al. Annals Rheum Dis 71:A15-A16 2012.MMF和/或利妥利妥昔单昔单抗抗难治性难治性SLE对对CYC不耐受不耐受3个中心，13例患者硼替佐米硼替佐米1.3mg/m2 iv+地塞米松 20mg ivd1、4、8、（、（11
13、）4个循环每个循环间隔10-14天SLE DAI、24h尿蛋白、肌酐清除率、浆细胞、C3、C4、IgG、IgA、IgM 、Anti-dsDNA 、anti-ENA、疫苗滴度 SLEDAI显著改善显著改善 Anti-dsDNA 90%，anti-ENA、疫苗滴度、疫苗滴度 50%，Ig 30%，循环，循环浆细胞浆细胞 ，补体，补体 7例活动性例活动性LN患者在治疗患者在治疗6周后尿蛋白周后尿蛋白 ，1例例4月后降至正常月后降至正常 没有严重不良反应，但是没有严重不良反应，但是5例多因素中有例多因素中有3例患者在停药后出现多发性例患者在停药后出现多发性神经病，神经病，1例血小板减少例血小板减少 硼
14、替佐米可以有效地降低活动性SLE的浆细胞。该研究指出浆细胞与自身免疫性疾病的发病机制相关，并支持硼替佐米可在难治性SLE开展临床试验。 Hiepe F, et al. Annals Rheum Dis 71:A15-A16 2012.蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂BortezomibBortezomib（硼替佐米）（硼替佐米）治疗难治性的SLE患者有效LUNAR-RITUXIMABLUNAR-RITUXIMAB研究设计研究设计利妥昔单抗治疗活动增殖性LN：有效性和安全性研究Rovin B , et al. Arthritis and Rheum 2012.=研究药物加入 =糖皮质激素：甲强龙1000
15、mg iv d1，2，3，4静脉滴入激素后口服强的松起始治疗0.75mg/kg/d，逐渐减量为10mg/d直到112天治疗期治疗期、期期LNLNN=144LUNARLUNAR研究主要终点：研究主要终点：5252周肾脏缓解率周肾脏缓解率肾脏缓解率（%） 15.346肾脏缓解率（%） 周Rovin B , et al. Arthritis and Rheum 2012.结结 论论 尽管利妥昔单抗组患者治疗反应率更高，且抗ds-DNA抗体和C3/C4水平改善更显著，治疗1年后的临床结果并未改善。 利妥昔单抗与MMF和激素联合治疗并未带来新的或意外的安全性信号。RTXRTX前瞻性观察前瞻性观察性研究性
16、研究：RTX vs. MMF vs. CYC诱导期治疗LNMoroni G, et al. Rheumatology (Oxford). 2014 Feb 6.*激素：静脉注射甲强龙（体重50kg: 1g）3天，序贯口服泼尼松0.50.75g/kg/d 第1个月，随后逐渐减量54例LN患者（III、IV、III/IVV）RTX组（n17）：激素*RTX 1g iv D3, D18MMF组（n17）：激素*MMF 2-2.5g/dCYC组（n20）：激素*CYC 0.5g iv Q2W*6次诱导期：诱导期：3 3个月个月时间时间AZA 1-2mgAZA 1-2mg/kg/d/kg/dMMF 1-
17、2g/dMMF 1-2g/dCsACsA 1-2mg/kg/d 1-2mg/kg/d维持维持期：期：9 9个月个月第3个 月的临床反应率(Scr对比基线有所改善，尿蛋白、镜下血尿改善50)第12个月完全缓解率（CR，定义：Scr1.2mg/dl;尿蛋白0.5g/d；5RBC/HP）第12个月部分缓解率(PR，定义：Scr0.05P=NAP=NACR: 完全缓解率PR：部分缓解率0510152025303540基12m3m6m12mRTXMMFCYC* *基线：基线： RTX vs. MMF P=0.01RTX vs. MMF P=0.01 RTX RTX vs. vs. CYC P=0.001
18、CYC P=0.001* * *1m1m时：时： RTX RTX vs. vs. CYC P=0.008CYC P=0.008泼尼松（mg/day）Moroni G, et al. Rheumatology (Oxford). 2014 Feb 6.治疗反应率、完全缓解率与部分解率激素使用量讨讨 论论 RTX诱导缓解方案糖皮质激素量较少 与LUNAR研究不同 缺少随机，样本量少，并且缺少组织病理学缓解的证据u 完全缓解定义(CR):尿蛋白肌酐比值(PCR)50 mg/mmol 但是非肾综型蛋白尿且50%的下降Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;7
19、2(8):1280-6.50例例III、IV或或V型型LN患者患者利妥昔单抗利妥昔单抗 1000mg D1+D15甲泼尼松龙甲泼尼松龙 500mg D1+D15续贯维持：续贯维持：MMF 起始量起始量0.5g bid，加量至，加量至MPA12h谷浓度谷浓度为为1.22.4mg/L未给予口服糖皮质激素未给予口服糖皮质激素前瞻性单中心观察性研究前瞻性单中心观察性研究(RITUXITLP 研究无激素方案) 治疗时间（周） 患者随访数患者随访数治疗时间（周） 达标率达标率完全缓解部分缓解 型型型Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6
20、.前瞻性单中心观察性研究前瞻性单中心观察性研究(RITUXITLP (RITUXITLP 研究研究无激素方案无激素方案) ) 前瞻性单中心观察性研究前瞻性单中心观察性研究(RITUXITLP)(RITUXITLP)：第一年生化指标变化 血清白蛋白 血清肌酐UPCR6个月时50%UPCR100mg/mmol血清肌酐中位数：如果基线110：基线 146（126-191）1年 125（76-164）3 年 133（105-171）仅6位有全面升高153位部分缓解后复发）u0周13周26周39周52周Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):128
21、0-6.结结 果果36例（72%）获完全缓解，中位缓解时间36周（1158周）9例（18%）获部分缓解，中位缓解时间32周（1958周）随访过程中，11例复发，中位复发时间65.1周（20112周）不良事件发生率低，其中感染发生率为10% 如果该疗法的疗效被进一步证实，这将是LN治疗上的一大革新。贝利木单抗被贝利木单抗被FDAFDA批准治疗批准治疗SLESLENavarra, et al. Lancet. 2011; 377(9767):721-31Furie, et al. Arthritis Rheum. 2011;63(12):3918-30*p=0.089+ p=0.0172项（项（B
22、LISS-52 和和-76 研究组）多中心随机对照研究组）多中心随机对照3期临床实期临床实验评估贝利木单抗治疗活动性验评估贝利木单抗治疗活动性SLE患者的疗效性和安全性患者的疗效性和安全性*不良反应3组间没差异MA DOOLEY. Lupus. 2013, 22:6372第一次肾脏缓解的中位时间(天)肾脏缓解的患者比例(%)安慰剂1BelimumabBelimumab 联合联合MMFMMF治疗治疗SLESLE肾脏结果的改善情况肾脏结果的改善情况BLISS研究汇集的事后分析，研究汇集的事后分析，共纳入共纳入16471647例例SLESLE患者，现仅分析患者，现仅分析267267例例LNLN患者患
23、者LaquinimodLaquinimod+ +标准方案标准方案治疗动性治疗动性LNLN患者的随机对照临床研究患者的随机对照临床研究Jayne D, et al. Ann Rhrum Dis, 72:164,2013.筛查，N=82安慰剂组N=15Laquimimod 0.5mgN=16Laquimimod 1.0mgN=15随机分组，N=46IIA期多中心随机双盲对照研究，期多中心随机双盲对照研究，Laquinimod+标准方案治疗活标准方案治疗活动性动性LN患者，评价其安全性，耐受性和临床疗效（包括患者，评价其安全性，耐受性和临床疗效（包括eGFR和蛋白尿的变化）和蛋白尿的变化）Laqui
24、nimodLaquinimod+ +标准方案标准方案治疗动性治疗动性LNLN患者的随机对照临床研究患者的随机对照临床研究不良反应三组没有差异(4类严重不良反应：6例感染，3例与SLE相关，3例血栓栓塞，1 例死亡（LAQ 1mg）) LAQ可能与标准治疗方案（可能与标准治疗方案（MMF+激素）有相加效应激素）有相加效应Jayne D, et al. Ann Rhrum Dis, 72:164,2013.安慰剂组安慰剂组LAQ 0.5mgLAQ 1mg eGFR， %12.11824.3 尿蛋白，% -8.3-61.4-23肾脏缓解率，%33.362.54024周研究结果周研究结果Laquini
25、mod+MMFLaquinimod+MMF/ /激素激素治疗活动性狼疮肾炎中的药代动力学治疗活动性狼疮肾炎中的药代动力学D.Jayne , et al. ASN 2013.AbstractSA-PO109424周随机双盲多中心对照研究筛查，N=82安慰剂组N=15Laquimimod 0.5mgN=16Laquimimod 1.0mgN=15随机分组，N=46LAQ和MMF的血浆浓度结论：LAQ的药代动力学不受肾功能不全和联合MMF治疗的影响，MMF与LAQ的药代动力学互不影响，表明LAQ可以安全地联合MMF和糖皮质激素治疗活动性LN患者而无需剂量调整。LNLN患者是否需要血药浓度监测（患者是
26、否需要血药浓度监测（TDMTDM） MMF做为狼疮性肾炎的治疗方法之一，缓解率仍不理想 缓解率不足是否与药物暴露不足有关 同样需要考虑，不良反应与药物暴露是否有关van Gelder T et. Al Nephrol Dial Transplant. 2014 May 8患者间药代动力学个体差异大患者间药代动力学个体差异大可能影可能影响的因响的因素素肾功能肾功能白蛋白白蛋白合并合并用药用药药理学药理学因素因素van Gelder T. et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 May 8药物暴露与疗效药物暴露与疗效移植领域已证实药物暴露与疗效正相关移植领域已证实
27、药物暴露与疗效正相关在在SLESLE也有同样的报道证实药物暴露与疗也有同样的报道证实药物暴露与疗效相关效相关病情活动度低或病情缓解的患者暴露量高病情活动度低或病情缓解的患者暴露量高研究证实研究证实 给药前给药前MPAMPA血药浓度血药浓度3mg/L3mg/L对控制病对控制病情有益情有益 AUC 35mg.h/L AUC 35mg.h/L 以上提示以上提示SLESLE活动风活动风险降低险降低Djabarouti S, et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(6):R217van Gelder T. et al. Nephrol Dial Transplant. 20
28、14 May 8观察性研究，25例SLE患者，无肾脏表现17例缓解，8例治疗失败对比治疗成功与失败两组间MPA血药浓度TDMTDM：给：给药前浓度药前浓度 或或 AUCAUC0 012h12h？给药前浓度给药前浓度单次采样单次采样变异大，与疗效变异大，与疗效/ /毒性相关毒性相关性不明确性不明确AUCAUC0 012h12hMPA-TDMMPA-TDM的标准的标准多次采样，依从性差多次采样，依从性差van Gelder T. et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 May 871例LN患者的AUC与给药前浓度的相关性（r0.83，P24肾功能不全4.91.71
29、4.50.001死亡6.72.121.212ESRD*51.319Faurschou M, et al. 2006916ESRD9.31.8470.0061. Esdaile JM, et al. J Rheumatol. 1994 Nov;21(11):2046-51.2. Jacobsen S.et al. Scand J Rheumatol. 1999;28(5):288-99. 3. Faurschou M, et al.J Rheumatol. 2006Aug;33(8):1563-9.* *ESRD: ESRD: 终末期肾脏病终末期肾脏病所有的研究显示，不良肾脏预后归因于所有的研究
30、显示，不良肾脏预后归因于延迟治疗延迟治疗重复肾活检的价值重复肾活检的价值 AS Alvarado, et al. Lupus (2014) 23, 840847一项阿根庭的研究，25例阿根廷LN患者进行2次以上的肾活检，活检时间分别是：明确诊断并拟定治疗计划；开始治疗6个月后评估疗效；总治疗时间42个月并至少临床表现非活动状态24个月。血清肌酐和补体C4的改善可以反映AI（活动指数）的改善，但并不能精确地替代重复活检。重复肾活检的价值重复肾活检的价值 AS Alvarado, et al. Lupus (2014) 23, 840847第3次肾活检：56%完全缓解的患者肾活检AI0，31% AI225%完全缓解和71%部分缓解的患者肾活检CIs 5第3次肾活检的AI及CICR: 完全缓解PR: 部分环节AI: 活动指数CI: 慢性指数总 结LN是SLE的严重临床表现之一，仍然是未来的重大挑战。LN的治疗目标为：诱导缓解，维持缓解，避免损伤，改善生活质量。型LN或型伴有明显蛋白尿LN的常用方案之一： 诱导期：激素+MMF/CYC 维持期：激素+MMF/AZA生物靶向制剂是目前研究的热点，生物制剂的治疗可减少激素用量更多生物制剂的疗效和安全性仍待进一步的研究Thank you
