1、自身炎症综合征自身炎症综合征 Autoinflammatory Syndrome一组疾病的统称，青少年多见一组疾病的统称，青少年多见共同表现：反复发作的发热，常伴腹痛、皮疹或关节炎等炎症共同表现：反复发作的发热，常伴腹痛、皮疹或关节炎等炎症症状症状实验室检查：严重的急性期反应包括实验室检查：严重的急性期反应包括ESR、 CRP增快、白细胞增快、白细胞增多和促炎因子升高增多和促炎因子升高可完全或部分自然缓解，无症状的间歇期常有亚临床炎症可完全或部分自然缓解，无症状的间歇期常有亚临床炎症（PFAPA例外）例外）无典型的自身免疫现象，如自身抗体无典型的自身免疫现象，如自身抗体 可致脏器功能衰竭：长期
2、慢性炎症所致，如淀粉样变可致脏器功能衰竭：长期慢性炎症所致，如淀粉样变自身炎症性疾病自身炎症性疾病autoinflammatory disease，AID自身炎症综合征，如自身炎症综合征，如TRAPS等等克隆氏病克隆氏病痛风痛风白塞病白塞病Still病（部分）病（部分）强直性脊柱炎？等强直性脊柱炎？等自身炎症性疾病自身炎症性疾病autoinflammatory disease，AID自身免疫病和自身炎症性疾病自身免疫病和自身炎症性疾病自身免疫病自身免疫病自身炎症性疾病自身炎症性疾病免疫系统免疫系统适应性免疫适应性免疫固有免疫固有免疫临床表现临床表现任何年龄任何年龄青少年为主青少年为主持续加重持
3、续加重反复发作反复发作实验室检查实验室检查自身抗体自身抗体无自身抗体无自身抗体易感基因易感基因多基因为主多基因为主单基因为主，可以多基因单基因为主，可以多基因主要累及适应性免疫主要累及适应性免疫主要累及炎症通路主要累及炎症通路相关的基因（相关的基因（MHC等）等） 和抗原识别和抗原识别治疗治疗抑制或清楚抑制或清楚T和和B细胞细胞抗中性粒细胞抗中性粒细胞和抗细胞因子和抗细胞因子典型疾病典型疾病RA，SLE等等TRAPS、克隆氏病、克隆氏病痛风、白塞病等痛风、白塞病等自身炎症发热综合征自身炎症发热综合征 （autoinflammatory fever syndromes ）遗传性周期性发热遗传性周
4、期性发热 （hereditary periodic fever，HRF）单基因自身炎症性疾病单基因自身炎症性疾病 （monogenic autoinflammatory diseases）自身炎症综合征自身炎症综合征 autoinflammatory syndrome，AIS 由于基因突变使其编码蛋白（主要是炎症小体由于基因突变使其编码蛋白（主要是炎症小体)发生发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎症性疾病改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎症性疾病固有免疫系：白细胞（中性粒细胞、树突细胞、巨噬细胞、固有免疫系：白细胞（中性粒细胞、树突细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞）、前炎症信号蛋白（细胞因子
5、）以及补体系自然杀伤细胞）、前炎症信号蛋白（细胞因子）以及补体系统组成。统组成。IL-1、IL-6和和TNF是固有免疫系统中最常见和最重要的前炎是固有免疫系统中最常见和最重要的前炎症细胞因子症细胞因子AIS相关的基因突变导致固有免疫炎症信号失调，引起前炎症相关的基因突变导致固有免疫炎症信号失调，引起前炎症状态改变，导致炎性体（状态改变，导致炎性体（inflammasome）活化）活化 自身炎症综合征：我们为何关注？自身炎症综合征：我们为何关注？疑难病例一旦认识，诊断不难疑难病例一旦认识，诊断不难已有特效治疗手段，能够改善预后的淀粉样变已有特效治疗手段，能够改善预后的淀粉样变提供认识炎症过程的新
6、思路提供认识炎症过程的新思路对更常见炎性疾病的发病机制和治疗策略有启发对更常见炎性疾病的发病机制和治疗策略有启发p 炎性体炎性体（inflammasomeinflammasome）p 自身炎症综合征的分类自身炎症综合征的分类p 主要疾病的临床表现主要疾病的临床表现p 主要疾病的治疗主要疾病的治疗细胞质中的蛋白复合体细胞质中的蛋白复合体功能：转化细胞因子前功能：转化细胞因子前体为活性的细胞因子体为活性的细胞因子（IL-1b，IL-18）目前目前4种：种：NALP1、NLRP3、AIM2和和IPAF什么是炎性体（什么是炎性体（inflammasome）？）？炎性体炎性体痛风：自身炎症性疾病（多基因
7、痛风：自身炎症性疾病（多基因+环境）环境）自身炎症综合征（基因突变，遗传病）自身炎症综合征（基因突变，遗传病）自身炎症综合征：自身炎症综合征：CAPS（冷诱发自身炎症综合征）（冷诱发自身炎症综合征）NLRP3炎性体基因突变炎性体基因突变编码不同蛋白的基因突变编码不同蛋白的基因突变p 炎性体炎性体（inflammasomeinflammasome）p 自身炎症综合征的分类自身炎症综合征的分类p 主要疾病的临床表现主要疾病的临床表现p 主要疾病的治疗主要疾病的治疗根据临床主要特征分为根据临床主要特征分为4大组疾病：大组疾病：周期性发热周期性发热隐热蛋白相关周期性综合征隐热蛋白相关周期性综合征 （c
8、ryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）肉芽肿性疾病肉芽肿性疾病化脓性疾病化脓性疾病周期性发热周期性发热家族性地中海热家族性地中海热 （Familial Mediterranean fever，FMF）甲羟戊酸激酶缺乏症甲羟戊酸激酶缺乏症 （mevalonate-kinase deficiency，MKD） 高高IgD综合征综合征 （Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS） 肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征 （tumour necrosi
9、s factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征周期性发热伴溃疡性口炎、咽炎及颈淋巴结炎综合征 （Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis syndrome, PFAPAS ）隐热蛋白相关周期综合征（隐热蛋白相关周期综合征（CAPS）家族性寒冷诱导性自身炎症综合征家族性寒冷诱导性自身炎症综合征 （Familial cold autoinflammatory synd
10、rome,FCAS) Muckle-Wells 综合征（综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征慢性婴儿神经皮肤关节综合征 （Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA）肉芽肿性疾病肉芽肿性疾病Blau综合征综合征化脓性疾病化脓性疾病化脓性无菌性关节炎化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病坏疽性脓皮病-痤疮痤疮 （pyogenic sterile art
11、hritis, pyoderma gangrenosum and acne，PAPA综综合征）合征）慢性复发性多灶性骨髓炎慢性复发性多灶性骨髓炎 （Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO， Majeed综合征）综合征）IL-1受体拮抗剂缺乏症受体拮抗剂缺乏症 （deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist，DIRA） p 炎性体炎性体（inflammasomeinflammasome）p 自身炎症综合征的分类自身炎症综合征的分类p 主要疾病的临床表现主要疾病的临床表现p 主要疾病的
12、治疗主要疾病的治疗共同临床表现：共同临床表现：周期性发热：常常大于周期性发热：常常大于39度，一般为度，一般为2-8天或天或2-4周，伴有乏力周，伴有乏力常见器官有：皮肤、胃肠、肌肉关节常见器官有：皮肤、胃肠、肌肉关节炎症发作的频率和病程各不相同（不同病人、同一病人的不同病炎症发作的频率和病程各不相同（不同病人、同一病人的不同病期）期） 可完全或部分自然缓解，除可完全或部分自然缓解，除PFAPA外间歇期存有亚临床炎症（长外间歇期存有亚临床炎症（长期可以导致淀粉样变等）期可以导致淀粉样变等）诱因不明显：疫苗接种、冷刺激、轻微感染或固有炎症（牙周炎诱因不明显：疫苗接种、冷刺激、轻微感染或固有炎症（
13、牙周炎等）、情绪等等）、情绪等周期性发热周期性发热家族性地中海热家族性地中海热 （Familial Mediterranean fever，FMF）甲羟戊酸激酶缺乏症甲羟戊酸激酶缺乏症 （mevalonate-kinase deficiency，MKD） 肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征 （tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）家族性地中海热（家族性地中海热（FMF）含有cryopyrin的炎症小体活化炎性刺激半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞
14、活化凋亡和组织损伤pyrin（FMF）炎症小体炎症小体 常隐遗传，编码常隐遗传，编码pyrin蛋白的蛋白的MEFV基因突变，最常见的基因突变，最常见的AIS 流行病学：地中海地区，北欧犹太人，流行病学：地中海地区，北欧犹太人，5-15岁发病，岁发病，20%20岁后发岁后发病病 临床表现：临床表现： 发热：发热：38.540，13天天/周月，自发完全缓解周月，自发完全缓解 胸膜炎胸膜炎/心包炎：心包炎：单侧，少量积液或胸膜肥厚，突发突止单侧，少量积液或胸膜肥厚，突发突止 关节炎关节炎/肌痛：单个下肢大关节，红热明显，肌痛：单个下肢大关节，红热明显，12天达峰天达峰 皮肤：下肢痛性水肿性红斑，边界
15、清（皮肤：下肢痛性水肿性红斑，边界清（“丹毒丹毒”样皮疹）样皮疹） 腹痛：剧烈，部分疑似阑尾炎手术。弥漫性，伴肌紧张、呕吐、腹泻，腹痛：剧烈，部分疑似阑尾炎手术。弥漫性，伴肌紧张、呕吐、腹泻，12天缓解，可继发肠梗阻。天缓解，可继发肠梗阻。 阴囊鞘膜积液：单侧，红肿痛，数小时阴囊鞘膜积液：单侧，红肿痛，数小时4天缓解天缓解 淀粉样变：神经病变淀粉样变：神经病变家族性地中海热皮疹家族性地中海热皮疹 化验：急性炎症指标增高，蛋白尿（淀粉样变）化验：急性炎症指标增高，蛋白尿（淀粉样变） 治疗：治疗： NSAIDs： 秋水仙碱：秋水仙碱：减缓减缓WBC趋化和炎性因子产生，预防淀粉样变趋化和炎性因子产生
16、，预防淀粉样变神经病变神经病变 IL-1拮抗剂拮抗剂 预后：预后： 1个基因突变：治疗反应良好个基因突变：治疗反应良好 H478Y MEFV variant：秋水仙碱无效：秋水仙碱无效 M694V突变：易淀粉样变突变：易淀粉样变肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（肿瘤坏死因子受体相关周期综合征（TRAPS）TRAPS 常显遗传，常显遗传， TNFRSF1A基因突变，又称家族性爱尔兰热基因突变，又称家族性爱尔兰热 临床表现：临床表现： 3岁后至岁后至20岁前发病岁前发病 发作性：发作性：1-3周周/56周，应激或外伤诱发周，应激或外伤诱发 发热：发热：38，3天天 皮疹：肌痛区的离心性、游走性、痛性
17、红斑，假性蜂窝织炎皮疹：肌痛区的离心性、游走性、痛性红斑，假性蜂窝织炎 肌痛：单个区域深部肌肉痛性游走性痉挛，肌痛：单个区域深部肌肉痛性游走性痉挛，CK正常正常 腹痛：伴呕吐、便秘、肠梗阻，剧烈，约半数人因此手术腹痛：伴呕吐、便秘、肠梗阻，剧烈，约半数人因此手术 结膜炎及眶周水肿结膜炎及眶周水肿 阴囊睾丸痛阴囊睾丸痛 继发淀粉样变继发淀粉样变TRAPS 化验：化验： ESR、CRP、Fbg、铁蛋白增高、铁蛋白增高 多克隆高球蛋白血症多克隆高球蛋白血症治疗：治疗： NSAIDS：缓解发热：缓解发热 激素：减轻症状激素：减轻症状 依那西普：适用于各种突变型依那西普：适用于各种突变型TRAPS IL
18、-1拮抗剂拮抗剂 秋水仙碱无效秋水仙碱无效MKDMKD（高（高IgD综合征，综合征，HIDSHIDS）炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin类异戊二烯代谢MVK(甲羟戊酸激酶)（HIDS）MKD 常隐遗传，常隐遗传，MVK酶基因突变酶基因突变 临床表现：临床表现： 出生出生6个月即起病，个月即起病，持续终生持续终生，疫苗注射、手术、外伤、，疫苗注射、手术、外伤、应激诱发。个别成人起病应激诱发。个别成人起病 发热：每发热：每46天，弛张高热，伴寒战天，弛张高热，伴寒战 皮疹：红斑、丘疹
19、、结节、荨麻疹（掌趾红斑）。活检：皮疹：红斑、丘疹、结节、荨麻疹（掌趾红斑）。活检：血管炎血管炎 关节炎：非侵蚀性大关节炎关节炎：非侵蚀性大关节炎 淋巴结肿大：淋巴结肿大： 腹痛：伴呕吐、腹泻腹痛：伴呕吐、腹泻 头痛：头痛： 浆膜炎及口腔、外阴溃疡浆膜炎及口腔、外阴溃疡 化验：化验： 炎症指标：炎症指标：WBC、ESR、CRP sIgD100U/ml2次，间隔次，间隔1月（月（3岁除外）岁除外） 血清胆固醇下降：血清胆固醇下降：MVK参与胆固醇合成参与胆固醇合成 尿中尿中MV（甲羟丙二酸）排泄增多：甲羟丙二酸尿症（甲羟丙二酸）排泄增多：甲羟丙二酸尿症 治疗：治疗： 激素有效（激素有效（3-5天
20、），秋水仙碱无效天），秋水仙碱无效 TNFa拮抗剂和拮抗剂和IL-1拮抗剂部分有效拮抗剂部分有效 MKDPFAPA综合征综合征 周期性发热口炎、咽炎颈淋巴结炎综合征周期性发热口炎、咽炎颈淋巴结炎综合征 目前病因不清目前病因不清 首次发作多在首次发作多在5岁以内，也可见于成人岁以内，也可见于成人 周期性发热（可精确到小时）、口疮性口腔炎、咽炎、周期性发热（可精确到小时）、口疮性口腔炎、咽炎、颈淋巴结炎，此外可有头痛、厌食、吞咽困难、腹痛和颈淋巴结炎，此外可有头痛、厌食、吞咽困难、腹痛和寒战等寒战等 发热特点：体温高于发热特点：体温高于39，持续，持续5天左右，间隔约天左右，间隔约4周周 单剂激素
21、有效单剂激素有效Thomas等于等于1989年提出诊断标准：年提出诊断标准： 5岁以前开始的周期性发热岁以前开始的周期性发热 没有上呼吸道感染，而出现口腔溃疡、颈淋巴结炎、没有上呼吸道感染，而出现口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎之一咽炎之一 除外周期性中性粒细胞减少症除外周期性中性粒细胞减少症 发作间歇期完全无症状发作间歇期完全无症状 生长发育正常生长发育正常隐热蛋白相关周期综合征（隐热蛋白相关周期综合征（CAPS）家族性寒冷诱导性自身炎症综合征家族性寒冷诱导性自身炎症综合征 （Familial cold autoinflammatory syndrome,FCAS) Muckle-Wells 综合
22、征（综合征（MWS） 新生儿发病的多系统炎症新生儿发病的多系统炎症/慢性婴儿神经皮肤关节综合征慢性婴儿神经皮肤关节综合征 （Neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，NOMID/CINCA）Cryopyrin相关周期综合征（相关周期综合征（CAPS）炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化（CAPS）半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin类异戊二烯代谢 突变突
23、变cryopyrin作用：尚作用：尚未完全阐明未完全阐明降低炎症活化的阈值，降低炎症活化的阈值，使炎症触发更加敏感使炎症触发更加敏感炎症的启动正常，但炎炎症的启动正常，但炎症的关闭被干扰症的关闭被干扰CAPS临床分型和疾病谱临床分型和疾病谱轻度表型轻度表型中度表型中度表型重度表型重度表型FCAS 寒冷诱发的荨麻疹寒冷诱发的荨麻疹 发热发热 关节痛关节痛MWS 荨麻疹荨麻疹 低热低热 关节炎关节炎 淀粉样变淀粉样变 耳聋耳聋NOMID 新生儿起病的荨麻疹新生儿起病的荨麻疹 发热发热 关节病，可变形关节病，可变形 淀粉样变淀粉样变 中枢神经系统表现中枢神经系统表现脑膜炎脑膜炎视力障碍视力障碍NLR
24、P3炎性体基因突变炎性体基因突变FCAS：家族性寒冷性自身炎症综合征家族性寒冷性自身炎症综合征 常显遗传常显遗传 临床表现：临床表现： 发热：寒冷诱发，发热：寒冷诱发，30min6h后出现，伴寒战后出现，伴寒战 风团样荨麻疹风团样荨麻疹 关节肿痛关节肿痛 神经淀粉样变：少见神经淀粉样变：少见 化验：化验： WBC、ESR增高增高家族性寒冷性荨麻疹皮疹家族性寒冷性荨麻疹皮疹常显遗传常显遗传又称又称荨麻疹进行性感音性耳聋淀粉荨麻疹进行性感音性耳聋淀粉样变综合征样变综合征临床表现：临床表现： 婴儿期发病婴儿期发病 低热低热 非搔痒性荨麻疹非搔痒性荨麻疹 关节炎关节炎 结膜炎结膜炎 感音神经性耳聋：青
25、春期起病，耳感音神经性耳聋：青春期起病，耳蜗神经萎缩，蜗神经萎缩，Corti氏器缺如）氏器缺如） 肾脏淀粉样变肾脏淀粉样变化验：化验：WBC、ESR增高增高Muckle-Wells综合征综合征出生即发病，持续终生出生即发病，持续终生临床三联征：临床三联征： 非搔痒性游走性荨麻疹：真皮血管周单核细胞浸润，轻度炎症非搔痒性游走性荨麻疹：真皮血管周单核细胞浸润，轻度炎症 慢性无菌性脑膜炎慢性无菌性脑膜炎 关节病变：关节痛、一过性肿胀、严重者关节变形关节病变：关节痛、一过性肿胀、严重者关节变形其它临床表现：其它临床表现： 发热发热 淋巴结肿大、肝脾肿大淋巴结肿大、肝脾肿大 CNS病变、颅骨病变、视力缺
26、陷病变、颅骨病变、视力缺陷 生长迟缓生长迟缓 手指短，杵状指手指短，杵状指 手手/足掌皮肤皱纹明显足掌皮肤皱纹明显 肢体过长、畸形肢体过长、畸形化验：化验：WBC增高增高NOMID/CINCA：CINCA综合征皮疹综合征皮疹CIAS-1的突变类型不能预测临床表型的突变类型不能预测临床表型 所有突变均发生于同一基因区所有突变均发生于同一基因区 突变类型与临床表型无关突变类型与临床表型无关 女性，女性，20岁，因反复皮疹岁，因反复皮疹20余年、头痛伴发热余年、头痛伴发热13年，双耳听年，双耳听力减退力减退5年于年于2012年年1月到上海仁济医院诊治。患者在出生后不久月到上海仁济医院诊治。患者在出生
27、后不久即反复发作荨麻疹样皮疹，即反复发作荨麻疹样皮疹，7岁时开始出现反复头痛，为间歇性岁时开始出现反复头痛，为间歇性胀痛，时轻时重，通常夜间胀痛，时轻时重，通常夜间2、3点发作，持续点发作，持续1小时至小时至1日不等，日不等，隔日发作隔日发作1次，发作期间皮疹明显，伴瘙痒，疹褪后头痛缓解，次，发作期间皮疹明显，伴瘙痒，疹褪后头痛缓解，9岁时曾因反复皮疹、头痛在我院儿科住院，当时查血沉（岁时曾因反复皮疹、头痛在我院儿科住院，当时查血沉（ESR 46mm/hr）、）、C反应蛋白升高反应蛋白升高 (CRP 40 g/L)，外周血白细胞升高，外周血白细胞升高（11.4X109/L），肌肉皮肤活检示血管
28、周围中性粒细胞和少量淋），肌肉皮肤活检示血管周围中性粒细胞和少量淋巴细胞浸润；在诊断性抗痨无效的基础上，按照未分化结缔组织巴细胞浸润；在诊断性抗痨无效的基础上，按照未分化结缔组织病处理。患者服用强的松病处理。患者服用强的松 10mg Bid及氯喹治疗后，大部分症状及氯喹治疗后，大部分症状有改善，但皮疹、头痛并未完全缓解。激素减量后症状又有反复。有改善，但皮疹、头痛并未完全缓解。激素减量后症状又有反复。10岁后患者停用激素，改用间断中药治疗。岁后患者停用激素，改用间断中药治疗。15岁开始出现听力下岁开始出现听力下降，电测听诊断为：双耳感觉神经性耳聋（中重度）。降，电测听诊断为：双耳感觉神经性耳聋
29、（中重度）。 患者女，患者女，19岁，因岁，因“间断发热伴皮疹间断发热伴皮疹19年年”于于2012年年10月入院。患者出生后月入院。患者出生后3天即天即开始反复发热，每次持续开始反复发热，每次持续10余天，体温最高余天，体温最高39，予抗生素及地塞米松可退热，相隔，予抗生素及地塞米松可退热，相隔4周再次发热。发热时伴全身荨麻疹样皮疹。常腹泻。周再次发热。发热时伴全身荨麻疹样皮疹。常腹泻。5岁听力下降。学龄期发育迟缓，岁听力下降。学龄期发育迟缓，智力低下。智力低下。10岁开始右踝及双腕肿痛。近岁开始右踝及双腕肿痛。近1年多次癫痫大发作。发热期查血沉（年多次癫痫大发作。发热期查血沉（ESR）及及C
30、反应蛋白（反应蛋白（CRP）显著升高，发热间期较前下降，但仍高于正常。家族史无殊。查）显著升高，发热间期较前下降，但仍高于正常。家族史无殊。查体：体：T：37.8，走路蹒跚，搀扶入室，头颅小，前额突出，鼻梁低平，眼间距宽，听，走路蹒跚，搀扶入室，头颅小，前额突出，鼻梁低平，眼间距宽，听力下降，智力差，蒙特利尔认知评估力下降，智力差，蒙特利尔认知评估10分（正常分（正常26分），计算力、记忆力低下，反应分），计算力、记忆力低下，反应迟钝。全身泛发淡红色丘疹，皮肤划痕征（迟钝。全身泛发淡红色丘疹，皮肤划痕征（+）。双腕背屈受限。双侧）。双腕背屈受限。双侧Babinski征征（+）。诊治经过：血常规
31、：白细胞（）。诊治经过：血常规：白细胞（WBC）15.3109/L，血红蛋白（，血红蛋白（Hb）78g/L，血小板（血小板（PLT）535109/L；ESR 96mm/h，超敏，超敏CRP（hsCRP）125.39mg/L；腰穿：；腰穿：脑脊液压力脑脊液压力300mmH2O，常规正常，葡萄糖，常规正常，葡萄糖2.3mmol/L，氯化物，氯化物116mmol/L，蛋白，蛋白2.23g/L，脑脊液，脑脊液IgG：0.912g/L（0.010.04）；头颅）；头颅MRI：脑萎缩，间质性脑水肿；：脑萎缩，间质性脑水肿；腹部超声：脾大；眼底检查：眼部血管白鞘、血管闭塞；双耳电测听：双耳极重度感腹部超声：
32、脾大；眼底检查：眼部血管白鞘、血管闭塞；双耳电测听：双耳极重度感音神经性听力下降。诊断：慢性婴儿神经皮肤关节综合征（音神经性听力下降。诊断：慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome，CINCA）。予非甾类抗炎药）。予非甾类抗炎药（NSAIDS）及肿瘤坏死因子（）及肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂（依那西普）拮抗剂（依那西普）25mg皮下注射，每周二次，皮下注射，每周二次，3天后症状明显改善天后症状明显改善 患者女，19岁，诊断CINCA。头颅MRI：脑室系统增宽，脑萎缩，双侧脑室旁长T
33、2，间质性脑水肿 以往的以往的CAPS治疗策略治疗策略 疗效欠佳疗效欠佳 大剂量激素大剂量激素 CsA MMF 沙利度胺沙利度胺 证实无效证实无效 抗组胺药抗组胺药 NSAIDs 秋水仙碱秋水仙碱 氨苯砜氨苯砜 AZA CTX IVIGIL-1阻滞剂治疗阻滞剂治疗CAPS炎性刺激含有隐热蛋白的炎症小体活化半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫细胞活化组织损伤炎症小体炎症小体IL-1阻滞剂阻滞剂 Anakinra：IL-1ra拮抗剂拮抗剂 Canakinumab：IL-1单抗单抗 Rilonacept：IL-1TrapIL-1阻滞剂治疗阻滞剂治疗CAPS肉芽肿性疾病肉芽肿性疾病B
34、lau综合征综合征（儿童肉芽肿性关节炎，（儿童肉芽肿性关节炎，PGA）BLAU综合征综合征 常显遗传，常显遗传，NOD2/CARD基因突变基因突变 又称：家族性又称：家族性PGA又称又称Blau综合征，散发性综合征，散发性PGA又称新生儿又称新生儿结节病结节病 NOD基因突变基因突变 NF-B 活化活化IL-1产生产生 临床表现：临床表现： 典型者：三联征典型者：三联征 非干酪样肉芽肿性葡萄膜炎非干酪样肉芽肿性葡萄膜炎 关节炎，显著的腱鞘炎关节炎，显著的腱鞘炎 皮疹皮疹 不典型：血管炎、肾炎、不典型：血管炎、肾炎、ILD、肺栓塞、心肌病、肝脾肉芽肿、肺栓塞、心肌病、肝脾肉芽肿 治疗：治疗： 反
35、应不一：反应不一：IL-1和和TNF-拮抗剂、激素、免疫抑制剂（拮抗剂、激素、免疫抑制剂（MTX、CyA） 沙利度胺：抑制沙利度胺：抑制NF-B的产生的产生BLAU综合征综合征诊断：诊断： 确定诊断可以通过皮肤、滑膜或结膜的活检，也可以通过遗传学确定诊断可以通过皮肤、滑膜或结膜的活检，也可以通过遗传学检测检测 组织病理学改变存在滑膜增生，伴有非干酪样改变的巨细胞肉芽组织病理学改变存在滑膜增生，伴有非干酪样改变的巨细胞肉芽肿，类似于成人的结节病肿，类似于成人的结节病 肉芽肿可以发现于受累皮肤的真皮内和结膜内肉芽肿可以发现于受累皮肤的真皮内和结膜内皮肤滑膜活检病理学改变皮肤滑膜活检病理学改变多个多
36、核巨细胞形成肉芽肿多个多核巨细胞形成肉芽肿北京儿童医院北京儿童医院分析了分析了10例病人及父母的例病人及父母的CARD15基因，基因，8例有该基因位点的突例有该基因位点的突变变R334W 、R334Q和和M513T以前国外有报道，以前国外有报道， E383D、R471C、C494R和和 R587C四个位点是新的突变位点，国外未见报道四个位点是新的突变位点，国外未见报道有家族史的患者，其父也有同一位点的突变，说明患者的突变有家族史的患者，其父也有同一位点的突变，说明患者的突变基因来自其父基因来自其父 化脓性疾病化脓性疾病化脓性无菌性关节炎化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病坏疽性脓皮病-痤疮痤疮 （
37、pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne，PAPA综综合征）合征）慢性复发性多灶性骨髓炎慢性复发性多灶性骨髓炎 （Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO， Majeed综合征）综合征）IL-1受体拮抗剂缺乏症受体拮抗剂缺乏症 （deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist，DIRA） PAPAPAPA综合征综合征炎性刺激含有cryopyrin的炎症小体活化半胱天东酶1活化（IL-1转化酶）产生IL-1炎症免疫
38、细胞活化凋亡和组织损伤炎症小体pyrin类异戊二烯代谢 PSPSTPIP1(PAPA) 常显遗传常显遗传 基因突变基因突变PSTPIP-1 蛋白过度磷酸化蛋白过度磷酸化与与pyrin结合力增强结合力增强pyrin抑制炎症活性减弱抑制炎症活性减弱 临床表现：临床表现： 青春期起病青春期起病 PA：无菌性化脓性关节炎（：无菌性化脓性关节炎（Pyogenic Arthritis） P：坏疽性脓皮病（：坏疽性脓皮病（Pyoderma Gangrenosum Acne） A：痤疮和无菌性皮肤脓肿（痤疮和无菌性皮肤脓肿（Acne） 治疗：治疗： IL-1和和TNF-拮抗剂、激素有效拮抗剂、激素有效AIS诊
39、断思路诊断思路 反复发作，多在儿童起病反复发作，多在儿童起病 发热发热 皮疹皮疹 关节炎关节炎 多系统表现多系统表现 炎症指标增高炎症指标增高p 炎性体炎性体（inflammasomeinflammasome）p 自身炎症综合征的分类自身炎症综合征的分类p 主要疾病的临床表现主要疾病的临床表现p 主要疾病的治疗主要疾病的治疗NSAIDS免疫免疫抑制剂抑制剂糖皮质激素糖皮质激素生物制剂生物制剂其他其他预后预后PFAPA可用可用2mg/kg, st西咪替丁西咪替丁: 20mg/kg, bid-tid自限性自限性无后遗症报道无后遗症报道MVD可用可用环孢素环孢素可用可用依那西普依那西普沙利度胺、免疫
40、球蛋沙利度胺、免疫球蛋白、秋水仙碱白、秋水仙碱可有终身周期性可有终身周期性发热发热TRAPS1mg/kg.d, 逐减逐减依那西依那西普普:25mg/次次, 连连用三天用三天IL-1拮抗剂拮抗剂主要取决于肾脏主要取决于肾脏淀粉样变性是否淀粉样变性是否存在存在CINCA可用可用可用可用IL-1拮抗剂拮抗剂FMF对多发性浆对多发性浆膜炎和关节膜炎和关节炎无效炎无效秋水仙碱：初始剂秋水仙碱：初始剂量为量为1mg, 逐渐增逐渐增加至加至1.5-2mg系统性淀粉样变系统性淀粉样变性可致不可逆性性可致不可逆性肾损伤是肾损伤是 FMV的的主要死因主要死因NSAIDS免疫免疫抑制剂抑制剂糖皮质糖皮质激素激素生物
41、制剂生物制剂其他其他预后预后MWSIL-1拮抗剂拮抗剂秋水仙碱秋水仙碱25%患儿发生肾患儿发生肾脏淀粉样变，最脏淀粉样变，最终导致肾功能衰终导致肾功能衰竭竭BLAU可用可用MTXCyA可用可用IL-1拮抗剂拮抗剂TNF拮抗剂拮抗剂家族性寒冷性荨家族性寒冷性荨麻疹麻疹可用可用IL-1拮抗剂拮抗剂秋水仙碱秋水仙碱疾病疾病基因基因染色体染色体蛋白蛋白遗传性遗传性临床表现临床表现周期性周期性/复复发性发热发性发热FMFMEVF16p13.3PyrinAR发热时间短发热时间短：7272h腹痛和胸痛。丹毒样红斑腹痛和胸痛。丹毒样红斑易出现肾脏淀粉样变易出现肾脏淀粉样变秋水仙碱疗效好秋水仙碱疗效好IL-1阻
42、滞剂可能有效阻滞剂可能有效MKDMVK12q24甲羟戊甲羟戊酸激酶酸激酶AR发病早（常发病早（常12个月）个月）平均发热时间：平均发热时间：45天天发热期一般情况差发热期一般情况差腹痛腹痛/呕吐呕吐/腹泻，淋巴结肿大腹泻，淋巴结肿大/脾大，关节炎，皮疹脾大，关节炎，皮疹激素疗效好。成人后自发缓激素疗效好。成人后自发缓解率高。淀粉样变罕见解率高。淀粉样变罕见TRAPSTNFRSF1A12p13p55 TNF受受体体AD发热时间持续长：发热时间持续长：13周周眶周水肿，筋膜炎，肌痛，眶周水肿，筋膜炎，肌痛，游走性红斑游走性红斑肾脏淀粉样变：肾脏淀粉样变：1525%TNF和和IL-1阻滞剂有效阻滞剂
43、有效疾病疾病基因基因染色体染色体蛋白蛋白遗传性遗传性临床表现临床表现Cryopyrin相关相关FCASMWSCINCANLRP31q44CryopyrinADFCAS：寒冷暴露后皮疹，发热：寒冷暴露后皮疹，发热和关节痛和关节痛MWS：复发性或亚慢性荨麻疹样：复发性或亚慢性荨麻疹样皮损，感音神经性听力下降，淀皮损，感音神经性听力下降，淀粉样变粉样变CINCA：同上：同上+智力发育迟缓，智力发育迟缓，慢性无菌性脑膜炎，骨骼改变慢性无菌性脑膜炎，骨骼改变IL-1阻滞剂疗效好阻滞剂疗效好肉芽肿性疾肉芽肿性疾病病Blau综合征综合征CARD15/NOD216q12CARD15AD发病早（发病早（5岁）岁
44、）多关节肉芽肿性关节炎，葡萄膜多关节肉芽肿性关节炎，葡萄膜炎，皮疹炎，皮疹抗抗TNF单抗疗效好单抗疗效好化脓性疾病化脓性疾病PAPA综合综合征征PSTPIP115q24-q25.1PSTPIP1AD化脓性无菌性关节炎，化脓性坏化脓性无菌性关节炎，化脓性坏疽，囊肿性痤疮疽，囊肿性痤疮IL-1阻滞剂疗效好阻滞剂疗效好Majeed综综合征合征LPIN218qLPIN2AR多灶性骨髓炎，先天性红细胞生多灶性骨髓炎，先天性红细胞生成性贫血，炎性皮病成性贫血，炎性皮病DIRAIL1RN2qIL-1受体受体拮抗剂拮抗剂AR新生儿发病多灶性骨髓炎，骨膜新生儿发病多灶性骨髓炎，骨膜炎，脓疱病炎，脓疱病Anakinra疗效极佳疗效极佳
