1、雾化吸入布地奈德在儿童咳嗽变异型哮喘治疗中的应用主要内容CVA的疾病本质CVA的治疗BUD治疗CVA推荐用法CVA的早期描述l 1979年，美国罗德岛医院的Corrao WM和Irwin RS等人提出一种哮喘的变异形式，即以咳嗽为惟一临床表现。l 这种咳嗽在给予支气管舒张剂治疗后消失，但停药后又复发。Corrao WM,et al.N Engl J Med.1979;300(12):633-7咳嗽可以是哮喘的惟一症状1.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2016;54(3):167-1812.GINA 2016 CVA是儿童慢性咳嗽最常见原因之一，以咳嗽为惟一或主要表现。儿童支气管哮
2、喘诊断与防治指南(2016年版)CVA患者以慢性咳嗽为其惟一或主要症状，伴有气道高反应性。CVA在儿童中更为常见，且症状在夜间更严重。GINA 2016咳嗽变异性哮喘（Cough Variant Asthma，CVA）CVA的定义儿童慢性咳嗽是一个常见的临床症状，41.95%的中国儿童慢性咳嗽由CVA所致 中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究，多中心、前瞻性、大样本流行病学调查 收集儿童合格病例4529例，年龄4周 旨在了解中国儿童慢性咳嗽病因构成比41.9524.7121.730.6211051015202530354045咳嗽变异性哮喘上气道咳嗽综合征呼吸道感染和感染后咳嗽胃食管反流其他病因慢性
3、咳嗽病因的构成比（%）1.中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组.中华儿科杂志.2012,50(2):83-922.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008;46(2):104-7.1.Niimi A,et al.Eur Respir J 1998;11(5):1064-92.Niimi A,et al.Pulm Pharmacol Ther.2004;17(6):441-63.Nakajima T,et al.Allergol Int,2006;55:149-155 4.Niimi A,et al.Lancet 2000;356;564565CVA的疾病本质仍是哮喘 慢性气道炎症
4、如典型哮喘，CVA同样存在嗜酸性粒细胞性气道炎症1,2气道高反应性3气道重构2,4典型哮喘 CVA 对照组支气管组织中嗜酸性粒细胞（/mm2）典型哮喘Log PD35Grs（单位）PD35Grs：呼吸传导(Grs)自基线下降35%时乙酰甲胆碱的累积剂量。此指数表示支气管高反应性。CVA黏膜下层厚度（/m）健康对照 CVA 典型哮喘 7.18.65.0ACCP感染后咳嗽 循证医学临床实践指南2006Braman SS,et al.Chest 2006;129(1 suppl):138S46S部分以感染后亚急性咳嗽为表现的也可与哮喘相关亚急性咳嗽3周-8周感染后病史查体非感染后新发病或为既往病症加
5、重肺炎或其他严重疾病肺炎或其他严重疾病百日咳支气管炎上气道咳嗽综合症哮喘胃食道反流病支气管炎处理同慢咳Todokoro M,et al.Ann Allergy Asthma Immunol.2003;90(6):652-9对100例慢性咳嗽儿童进行乙酰甲胆碱吸入激发试验，75例被诊断为CVA对这些CVA患儿（平均年龄5.7岁）进行3年及以上随访评估儿童CVA与典型哮喘的关系进展为典型哮喘28例未进展为典型哮喘24例进展为典型哮喘的CVA患儿比例 54%（28/52）54%的CVA患儿可进展至典型哮喘主要内容CVA的疾病本质CVA的治疗BUD治疗CVA推荐用法Chung KF,et al.Lan
6、cet.2008;371(9621):1364-74.咳嗽反射增强的调节慢性咳嗽的病理机制：多种炎症诱发咳嗽反射增强嗜酸性粒细胞肥大细胞血管渗出组织水肿单核细胞中性粒细胞咳嗽受体多种炎症细胞和炎症反应参与下，导致咳嗽敏感性增高，咳嗽反射增强咳嗽的神经反射1.Barnes PJ.Nat Rev Immunol,2008;8(3):183-1922.P.J.Barnes.European Journal of Pharmacology,2006,533:2143.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2012;7:587-954.Hay DW,et al.Chest.19
7、97;111(2 Suppl)35S-45S.糖皮质激素直接作用于气道炎症各个环节多渠道抗炎过敏原肥大细胞细胞因子释放巨嗜/树突状细胞数量细胞因子释放肥大细胞释放组胺、半胱氨酸白三烯前列腺素D2Th2细胞数量中性粒细胞数量3粘液腺粘液分泌血管内皮细胞渗出上皮细胞减少细胞因子介导的上皮损伤糖皮质激素的作用LTRA的作用平滑肌细胞2受体增加细胞因子释放减少嗜酸性粒细胞数量1.Niimi A,et al.Eur Respir J 1998;11(5):1064-92.Nakajima T,et al.Allergol Int,2006;55:149-155 3.Niimi A,et al.Lance
8、t 2000;356;5645654.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志,2014;52(3):184-188.5.申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-5116.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2016;54(3):167-181.儿童CVA的治疗原则：与典型哮喘相似治疗原则指南病理基础糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识20145一旦明确诊断CVA，则按哮喘长期规范治疗，选择ICS或口服白三烯受体拮抗剂或两者联合治疗，疗程至少8周4ICS是哮喘长期控制的首选药物6LTRA单独应用的疗效不如ICS6中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南2013
9、4中国儿童支气管哮喘防治指南20166CVA与哮喘均存在气道慢性炎症、气道高反应性和气道重构的病理和病理生理学特征1-3为期7周，903名（5岁），全国多中心、开放、非干预临床研究，雾化吸入布地奈德1-2mg/d，观察治疗第1、3、5、7周时，症状评分、疾病控制、支扩剂的使用和症状控制改善情况*与前一时间节点相比P 0.001雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA与使用前相比，治疗1-3周快速显著改善症状与治疗第1周相比，治疗1-3周患儿的日间和夜间症状评分显著降低，且持续至第7周。降低日间症状评分*与前一时间节点相比P 0.001*降低夜间症状评分洪建国,等.中国实用儿科杂志,2012,27(4):
10、270-274为期7周，903名（5岁），全国多中心、开放、非干预临床研究，事后分析轻度CVA组（症状评分3分）和重度CVA组（症状评分3分），雾化吸入布地奈德1-2mg/d观察治疗第1、3、5、7周时，症状评分、疾病控制、支扩剂的使用和症状控制改善情况Zhou X,Hong J,et al.J Asthma 2015;30:1-25.1.570.830.650.545.642.150.960.5301234560-1周1-3周3-5周5-7周轻度CVA组重度CVA组*总体症状评分与前一时间节点相比*P 0.001同一时间节点时，两组间相比#P0.05#*雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA与轻度组
11、相比，重度患儿的改善效果更显著重度CVA组在所有随访时间点的所有症状评分（包括总体、日间和夜间评分）的降低幅度均显著大于轻度CVA组，至第7周时两组评分相当Liu M,et al.Mediators Inflamm.2012;2012:40386835名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，均予布地奈德400g/d治疗观察1年ICS治疗期间，诱导痰中炎性介质水平和气道高反应性的改善情况诱导痰IL-5水平变化情况最重要的Th2相关性细胞因子之一，参与气道炎症过程IL-5（pg/mL)随访时间（月）诱导痰EOS（%）变化情况嗜酸性粒细胞（%）随访时间（月）与治疗典型哮喘相比ICS改善CV
12、A气道炎症的效果更好典型哮喘组（n=26）CVA组（n=35）健康对照组（n=24）典型哮喘组（n=26）CVA组（n=35）健康对照组（n=24）与典型哮喘相似，CVA患者的诱导痰IL-5和嗜酸粒细胞水平显著高于健康对照组。布地奈德治疗3个月后，气道炎症指标开始逐渐下降，且CVA组下降速度较典型哮喘组更快。随访时间（月）Liu M,et al.Mediators Inflamm.2012;2012:40386835名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，均予布地奈德400g/d治疗观察1年ICS治疗期间，诱导痰中炎性介质水平和气道高反应性的改善情况PD20-FEV1：支气管激发试验
13、中导致FEV1降低20%所需的激发物累计浓度。与治疗典型哮喘相比ICS改善CVA气道高反应性的效果也更好ICS治疗3个月起，CVA组患者气道高反应性即比治疗前得到明显改善，而典型哮喘组需要9个月ICS治疗12个月，CVA组患者的总体气道高反应性改善效果（PD20-FEV1）优于典型哮喘组 前瞻性观察，23例未吸烟、未接受过抗炎治疗的成人CVA患者 接受孟鲁司特（10mg/d）治疗4周 分析LTRAs治疗CVA患者的作用机制2.081.9300.511.522.5P=0.65*SRrs（cmH2O/l/s/min）治疗前治疗后*乙酰甲胆碱-呼吸阻力剂量-反应曲线斜率（SRs）：用于评估气道高反应
14、性的指标5.241.251.944.861.111.580123456白三烯B4前列腺素E2血栓素B2治疗前治疗后炎性介质水平（ng/mL）P=0.96P=0.69P=0.59Takemura M,et al.Respiration.2012;83(4):308-15CVA患者使用LTRA治疗气道炎症和气道高反应性未见到显著改善气道高反应性治疗前后无显著性差异气道炎性介质水平治疗前后无显著差异 另一项研究显示2，早期使用ICS治疗可预防CVA患者发生喘息，OR=0.12（95%CI:0.02-0.87,P=0.037）。尽早给予ICS治疗，可降低CVA进展为典型哮喘风险7.4%35.7%0%1
15、0%20%30%40%ICS治疗未使用ICS治疗哮喘发生率（%）P=0.02241.Fujimura M,et al.J Asthma 2005;42:1071112.Matsumoto H,et al.J Asthma.2006;43(2):131-5接受ICS治疗者发展为哮喘的发生率显著低于未接受ICS治疗者1。41例被诊断为CVA导致慢性咳嗽的患者，其中27例长期使用ICS治疗观察1年内或者更长时间内典型哮喘的发作与未使用ICS相比，ICS治疗显著降低CVA进展为典型哮喘风险日间症状夜间症状SABA使用Chang AB,et al.Cochrane Database Syst Rev.2
16、006;(2):CD005602.由于缺乏证据，不推荐常规应用LTRA治疗儿童非特异性咳嗽 一项系统性回顾 慢性非特异性咳嗽（4周）儿童 LTRA治疗组，安慰剂随机对照组 主要观察指标：未治愈或者随访中实际上未得到改善的患者比例不推荐LTRA治疗儿童非特异性咳嗽ICS治疗CVA获得国外咳嗽指南一致推荐1.Irwin RS.,et al.Chest 2006;129:1S-23S2.Morice AH.,et al.Eur Respir J.2004;24(3):481-923.Gibson PG.,et al.Med J Aust.2010;192(5):265-71.因哮喘导致的咳嗽患者初始
17、治疗应接受ICS和吸入支气管舒张剂的标准抗哮喘治疗方案（推荐级别A）CVA的治疗与典型哮喘类似。咳嗽症状通常在吸入支气管舒张剂治疗1周内有所改善。但咳嗽完全缓解则需要ICS和吸入支气管舒张剂联合治疗。哮喘所致咳嗽的治疗参照当前哮喘管理指南，包括ICS、患者教育、自我管理、吸入支气管舒张剂（推荐级别强）美国胸科医师协会咳嗽的诊断与处理临床实践指南（ACCP2006）1ERS欧洲呼吸学会慢性咳嗽的诊断与管理指南（2004）2澳大利亚儿童和成人咳嗽的诊断与评估指南（CICADA2010）3总 结 CVA是儿童慢性咳嗽最常见原因之一，以咳嗽为惟一或主要表现1。本质仍是哮喘，具有慢性气道炎症2，治疗原则
18、与典型哮喘相似1。与治疗典型哮喘相比，ICS治疗改善CVA气道炎症和气道高反应性的效果更好3。与治疗前相比，雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA1-3周快速显著改善症状 4。长期ICS治疗比未使用ICS者显著降低CVA进展为典型哮喘的风险5。国内外指南均推荐使用ICS治疗CVA6-9。LTRA治疗未显著改善CVA患者气道炎症和气道高反应性10，不推荐LTRA治疗儿童非特异性咳嗽11。专家共识推荐：5岁以下CVA患儿雾化吸入布地奈德治疗方案申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-511.临床应用布地奈德混悬液雾化吸入治疗5岁CVA患儿，按其咳嗽的严重程度，分别给予布地奈德混悬液0.5-1
19、.0mg/次，每天1-2次，疗程一般不少于6-8周.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识2014【适应症】治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。【用法用量】使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为24毫升。吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，
20、不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次12mg，一天二次。儿童：一次0.51mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：成人：一次0.51mg，一天二次。儿童：一次0.250.5mg，一天二次。【不良反应】在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12
21、周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气管炎和头痛。【禁忌】对布地奈德或任何其它成分过敏者。【注意事项】
22、运动员慎用。服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和/或肌肉痛、倦怠及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂量的情况下，可能出现HPA抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同，因此医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索)普米克令舒简明处方资料 API
