1、晚期结直肠癌肝转移介入治疗晚期结直肠癌肝转移介入治疗与靶向治疗的临床研究与靶向治疗的临床研究概概 述述发病前10位恶性肿瘤的构成男男女女23.27%15.03%13.66%10.35%9.39%2.79%2.76%2.45%2.15%2.10%Lung Stomach Liver Oesophagus Colorectum Prostate Bladder Pancreas Brain,CNS Lymphoma17.11%14.72%9.07%8.09%6.28%5.89%5.60%5.51%3.91%3.12%BreastLung Colorectum Stomach Cervix Live
2、r Thyroid Oesophagus Uterus Ovary数据：中国肿瘤登记年报2015死亡前10位恶性肿瘤及构成 4男男女女27.84%17.26%15.05%11.00%6.57%3.19%2.21%2.15%1.91%1.70%Lung Liver Stomach Oesophagus Colorectum Pancreas Leukaemia Brain,CNS Lymphoma Prostate22.42%11.62%10.44%8.44%7.91%7.64%4.09%3.05%2.94%2.67%Lung Stomach Liver Colorectum Oesophagu
3、s Breast Pancreas Cervix Brain,CNS Leukaemia数据：中国肿瘤登记年报2015临床特点临床特点 肝转移是胃肠道恶性肿瘤（如胃癌、结直肠癌）最常见转移方式，也是最主要的死亡原因之一 1/3左右的患者在确诊时已经出现肝转移 约1/4的患者在术后随访中发现肝转移 超过50%的患者最终发生肝转移1.Wang CC,Li J.World J Gastroenterol 2012;18(1):25-33.2.Jemal A,et al.CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.3.NCCN Clinical Practice Guidelines
4、 in Oncology,Colon Cancer Version 3.2012.肝转移癌的治疗方式肝转移癌的治疗方式 手术治疗 全身系统化疗 介入治疗：肝动脉持续灌注化疗介入治疗：肝动脉持续灌注化疗+栓塞栓塞 联合靶向治疗联合靶向治疗 局部微波消融、放疗等 载药微球、放射微球（Y90）ESMO指南2014：不可切除结直肠癌临床诊疗路径后线治疗可选择的全身化疗方案非常有限：转移性结直肠癌主要二线研究结果汇总无论单纯化疗还是联合靶向，全身化疗生存获益有限，客观缓解率普遍不佳。已知伊立替康化疗失败的结直肠癌肝转移患者，其全身化疗的肿瘤缓解率仅为1018%，OS为7-9个月 在众多II期和III期研
5、究中，无论单纯化疗还是联合靶向药物，ITT人群二线OS最长在12个月左右，且ORR普遍不佳。即便KRAS野生型人群，二线OS也仅有20个月左右。Van Cutsem,et al.ASCO 2012(Abstract 3502)Regorafenib(n=505)安慰剂安慰剂(n=255)Median OS,months6.45.0 HR;p value0.77;0.0052Median PFS,months1.91.7 HR;p value0.49;0.000001Complete response,%00Partial response,%1.00.4Stable disease,%42.8
6、14.5Progressive disease,%49.580.0Disease control rate*41.014.9 p value0.000001CORRECT（Regorafenib挽救性治疗）:疗效*6 weeks after randomisation瑞戈非尼用于瑞戈非尼用于mCRC挽救性治疗，中位挽救性治疗，中位OS仅能延长仅能延长1.4个月。个月。介入治疗介入治疗介入治疗的机制介入治疗的机制 肝转移瘤的血供主要来自肝动脉 经肝动脉给药，肿瘤局部药物浓度更高“首过效应”减少全身副作用 栓塞和化疗肝动脉持续灌注化疗的优势 避免了肝脏的“首过效应”肝动脉持续灌注化疗既提高肿瘤局部
7、血药浓度，又能使肿瘤细胞处于持续的高浓度血药环境中，符合药代动力学，可杀灭微小转移及栓塞后残存病灶，有效提高肿瘤靶区的有效药物浓度，减少对“非癌肝组织”的影响介入治疗用药介入治疗用药l 化疗药物选择化疗药物选择 5-FU、FUDR、雷替曲塞雷替曲塞、希罗达希罗达 Oxaliplatin、Irinotecan Cisplatin、紫杉类 FOLFOX、FOLFIRIl 栓塞剂栓塞剂 碘油、明胶海绵、PVA颗粒、微球、DC Bead等靶向治疗靶向治疗生物靶向治疗生物靶向治疗 在结直肠癌的治疗中分子靶向药物已在晚期病例中取得了可喜的结果。2004年2月FDA批准了Avastin（Bevacizuma
8、b）和C225（Cetuximab）用于晚期结直肠癌的治疗。Avastin 是一针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,抑制血管形成。C225 是一抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体,对晚期结直肠癌也显示有良好的疗效。KRAS在结直肠癌发病中的作用 当KRAS基因突变时，无论EGFR是否被配体激活，KRAS蛋白（p21Ras）都处于活化状态 KRAS突变可见于约40%的结直肠癌患者，发生在结直肠癌早期 KRAS突变可能与不良预后有关Van Cutsem E,Tejpar S.Targ Oncol 2008;3:22325.Van Cutsem E,Khne CH,Hitre E,
9、et al.N Engl J Med 2009;360:140817.Bokemeyer C,Bondarenko I,Makhson A,et alJ Clin Oncol 2009;27:66371.CRYSTAL OPUS01020304050607057.33439.757.3P0.0001P=0.0027有效率(%)FOLFIRIFOLFOX 爱必妥+FOLFIRI 爱必妥+FOLFOX CRYSTAL OPUSP=0.0038P=0.064393647460102030405060KRAS检测野生型突变型通过通过KRAS检测优化结直肠癌患者的治疗检测优化结直肠癌患者的治疗FOLFI
10、RIFOLFOX 爱必妥+FOLFIRI 爱必妥+FOLFOX有效率(%)筛选出占总人群筛选出占总人群60%的患者，可以获得最佳的治疗效果的患者，可以获得最佳的治疗效果治疗未经选择的患者群治疗未经选择的患者群（100%患者患者）会降低临床会降低临床疗效疗效并带来部分不必要的毒副反应并带来部分不必要的毒副反应 Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428个性化治疗明显优于个性化治疗明显优于“一刀切一刀切”的治疗措施的治疗措施贝伐珠单抗精准地靶向于贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，抑制血管生成，
11、持续控制肿瘤持续控制肿瘤现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8一致提高一致提高缓缓解率解率47持持续续控制控制肿肿瘤生瘤生长长810减少减少腹水和腹水和积积液液2,3,11,1420对现存血管系统的抗通透性1113结直肠癌肝转移患者术前行肝动脉灌注化疗可减少结直肠癌肝转移患者术前行肝动脉灌注化疗可减少肝脏复发率和提高长期生存率肝脏复发率和提高长期生存率一项入组239例结直肠癌肝转移患者的研究中，50例患者于肝切除术前接受肝动脉灌注化疗，50例不接受肝动脉灌注化疗，评估术前肝动脉灌注化疗后行肝切除术的可行性和结果Pulitano C,et al.Ann Surg Oncol 2008
12、;15(6):1661-1669.P=0.036020406080时间(月)0.00.20.40.60.81.0无病生存率术前肝动脉灌注化疗组*(n=50)术前不接受肝动脉灌注化疗组(n=50)P=0.0970102030405060时间(月)0.00.20.40.60.81.0总病生存率术前肝动脉灌注化疗组*(n=50)术前不接受肝动脉灌注化疗组(n=50)*FUDR+地塞米松肝转移瘤切除后的患者，介入化疗的肝转移瘤切除后的患者，介入化疗的2 2年生存率年生存率及至肝脏转移的进展期优于全身化疗及至肝脏转移的进展期优于全身化疗一项随机、对照研究入组156例结直肠癌肝转移患者，于肝切除术后随机接
13、受6周期肝动脉灌注联合全身化疗或相似的全身化疗，评估两组方案的疗效Kemeny N,et al.N Engl J Med 1999;341:2039-2048.p0.00101224364860728496时间(月)020406080100无肝脏转移进展的生存率(%)肝动脉灌注联合全身化疗*(n=74)全身化疗(n=82)P=0.0101224364860728496时间(月)020406080100无进展生存率(%)肝动脉灌注联合全身化疗*(n=74)全身化疗(n=82)*肝动脉灌注：氟尿苷+地塞米松；全身化疗：氟尿嘧啶甲酰四氢叶酸一二线内科化疗失败的结直肠癌肝转移患者介入治疗预后分析我们的
14、研究我们的研究自2006年9月到2015年9月共214名既往全身化疗失败的结直肠癌肝转移患者接受了TACE联合HAIC治疗33 个患者排除病例资料不完整(n=30)首次TACE治疗并非在我院治疗(n=3)剩余181 个患者剩余176 个患者5 个患者因为TACE治疗后接受了后续肝病灶切除予排除最终患者数(n=162)TACE 联合OXA,5Fu and CF(n=140)TACE 联合OXA and raltitrexed(n=22)14 个患者因HAIC药物为依立替康予排除自诊断以来预后因素的单因素及多因素分析结果因素因素MST(mo)单因素分单因素分析析多因素分析多因素分析p-valueH
15、R95%CIP-value原发灶部位原发灶部位 左半结肠左半结肠31.40.214-右半结肠右半结肠22.2-病理分级病理分级 低分化低分化210.0070.7270.405-1.3050.285 中高分化中高分化31-肝转移时间肝转移时间 同时性肝转移同时性肝转移26.60.000*3.3732.212-6.0980.000 异时性肝转移异时性肝转移51-是否联合其他局部治疗是否联合其他局部治疗 联合联合450.000*0.3620.224-0.5850.000 非联合非联合26.5-诊断后中位生存为29.5个月(A)首次TACE/HAIC后中位生存为15.6个月(B)首次TACE/HAIC
16、后中位PFS为5.5个月治疗后评效PR的患者中位生存21.1个月(A)治疗后评效SD的患者中位生存16.6 个月(B)治疗后评效PD的患者中位生存7.8 个月(C)介入联合靶向治疗入组162例患者中，有44例患者在TACE同时联合靶向治疗，其中15例患者联合使用爱必妥，28例患者联合使用贝伐珠单抗，1例患者联合使用恩度。TACE+爱必妥患者自诊断中位OS为28.1个月，自介入治疗后中位OS为15.4个月TACE+贝伐珠单抗患者自诊断中位OS为33.5个月，自介入治疗后中位OS 为22个月TACE联合靶向药物患者自诊断整体中位OS为31.4个月，自介入治疗后整体中位OS为20.3个月病例一病例一
17、现病史现病史51岁 男性 2012-12-28,因“便血”结肠镜检查结肠镜检查：距肛门8cm直肠-18cm乙状结肠见溃疡型肿物，诊断直乙状结肠癌。2013-01-5,PET-CT：直乙状结肠交界处癌；盆腔淋巴结转移?，同时性肝转移病理病理:(距肛门8cm直肠肿物）中分化腺癌 （肝穿活检）：中分化腺癌免疫组化免疫组化：Kras野生型、Braf 野生型诊断诊断 直乙状结肠交界处癌（Kras野生型、Braf 野生型）盆腔淋巴结转移?同时性肝转移 ECOG:0治疗治疗 2013-1-2 至至 2013-2-25：4周期系统化疗周期系统化疗 XELOX 2 周周 方案：方案：OXA 85mg/m2 15
18、0mg d1，Xeloda 1.0g/m2 1.5g Bid d1-7 Q2w 2013-2-27,腹部腹部 CT 复查：复查：直肠乙状结肠肿块、肝内病灶较前增大，肿标明显升高 ECOG：1 RECIST 标准评效：PD。胃肠道肿瘤标志物变化1-41-252-82-263-7CEA15902044313835283525CA199725582527600878610201CA72.418.4914.6813.9313.4115.97CA2423.0432.9235.6845.88557.22013-1-06 2013-2-27 PDRECIST criteria：介入治疗 2013-03-6
19、至至 2013-10-25:TACE联合肝动脉灌注化疗（联合肝动脉灌注化疗（HAIC)6周期周期 TACE+HAIC 方案：方案：TACE（EADM 40mg,超液化碘油 8-20ml）+HAIC（OXA 150mg IA h0-4，CF 0.3g IV h42-4，5-FU 3.5g IA h4-48，Avastin 300mg IA h48-49.5）Q4W XELODA（1500mg Bid 1-14d）;Q4W2013-3-6 第一次 TACE2013-4-22 第二次 TACE2013-5-27 CT2013-5-29 第三次 TACE2013-7-3 第四次 TACE2013-8-
20、7 CT2013-8-14 第五次 TACE2013-9-25 第六次 TACE胃肠道肿瘤标志物变化胃肠道肿瘤标志物变化3-74-185-297-38-89-2510-28CEA3525232417981007439.2345.1240.7CA1991020173116000320524971747852.9CA72.415.9711.105.582.361.313.091.76CA242557.2484.7530.5287.8366.9395.8340.72013-10-29 CT治疗评估治疗评估 2013-05-27,腹部腹部CT:肝右叶内病灶较前明显缩小，肝左叶病灶大小同前，肝右叶内病灶
21、较前明显缩小，肝左叶病灶大小同前，部分略增大，碘油沉积灶周围仍可见活性。部分略增大，碘油沉积灶周围仍可见活性。SD 2013-08-07,腹部腹部CT:直乙交界区肠壁增厚较前明显减轻，较厚处原约直乙交界区肠壁增厚较前明显减轻，较厚处原约17mm，现不足，现不足10mm，范围明显缩小。结肠周融合肿大淋巴结略缩小，现约，范围明显缩小。结肠周融合肿大淋巴结略缩小，现约23x9mm原约原约28x9mm；右髂血管旁淋巴结消失。肝弥漫转移碘油沉积较前明显；右髂血管旁淋巴结消失。肝弥漫转移碘油沉积较前明显增多增多,明显减小，部分病灶周边仍呈环形低强化带。明显减小，部分病灶周边仍呈环形低强化带。PR 2013
22、-10-29,腹部腹部CT：直乙交界区肠壁增厚直乙交界区肠壁增厚及盆腔淋巴结大小同前及盆腔淋巴结大小同前，肝弥肝弥漫转移漫转移较前缩小较前缩小，碘油沉积较前明显增多，部分病灶周边呈环形低强化带，碘油沉积较前明显增多，部分病灶周边呈环形低强化带，仍仍有活性有活性。PR病例二病例二 病史病史 张某某，女，张某某，女，7373岁，主因岁，主因“乙状结肠癌术后乙状结肠癌术后1818个个月月”入院。入院。20152015年年2 2月出现腹胀，腹泻，在当地医院行肠镜月出现腹胀，腹泻，在当地医院行肠镜检查：乙状结肠占位，恶性可能，病理：检查：乙状结肠占位，恶性可能，病理：乙状结乙状结肠癌肠癌。2015201
23、5年年3 3月宣武医院月宣武医院PET/CT:PET/CT:肝脏、肺脏占位，考肝脏、肺脏占位，考虑转移虑转移。2015-03-03 PET/CT2015-03-03 PET/CT示：肝脏右后叶可见转移灶示：肝脏右后叶可见转移灶2015-03-03 PET/CT2015-03-03 PET/CT示：左肺下叶毛玻璃样结节影，考虑恶性可能示：左肺下叶毛玻璃样结节影，考虑恶性可能 病史病史 2015-3-92015-3-9腹腔镜下乙状结肠癌根治术腹腔镜下乙状结肠癌根治术。术后给予术后给予xeloxxelox方案化疗方案化疗2 2周期。因胃周期。因胃肠道反应及骨髓抑制较重停止肠道反应及骨髓抑制较重停止2
24、015-04-282015-04-28胸部胸部CTCT示：肝肺转移示：肝肺转移 病史病史 20152015年年7 7月在广安门中医院口服希罗达单药化疗月在广安门中医院口服希罗达单药化疗1.5g bid p o d1-141.5g bid p o d1-14化疗化疗2 2周期。周期。化疗后外院复查腹盆部化疗后外院复查腹盆部CTCT示肝脏病灶增大。示肝脏病灶增大。2015-10-282015-10-28我院胸部我院胸部CTCT：双肺多发结节，考虑倾：双肺多发结节，考虑倾向转移。向转移。2015-10-272015-10-27胸部胸部CTCT平扫平扫：双肺见散在多发模糊结节，较大约双肺见散在多发模糊
25、结节，较大约1919*14mm14mm，双肺模糊小结节，结合病史倾向转移性。双肺模糊小结节，结合病史倾向转移性。2015-10-282015-10-28腹部增强腹部增强CTCT：肝肝S7S7见低密度灶，增见低密度灶，增强后呈环形强化，约为强后呈环形强化，约为37x27mm37x27mm，考虑转移考虑转移 病史病史 20152015年年1111月月4 4日行第一次肝转移介入治疗：日行第一次肝转移介入治疗：TACETACE（碘化油（碘化油5ml5ml、艾达生、艾达生20mg20mg）+肝动脉留管化疗肝动脉留管化疗（OXA 150 IA h0-4OXA 150 IA h0-4、CF 0.3g IV
26、h2-4CF 0.3g IV h2-4、5-FU 5-FU 3.0g IA h4-48 3.0g IA h4-48）2015-12-092015-12-09第二次介入治疗（方案同前）第二次介入治疗（方案同前）2015-11-04第第1次介入治疗次介入治疗2015-12-09第第2次介入治疗次介入治疗2015-12-30腹部增强腹部增强CT：肝肝S7S7低密度灶较前缩小，余肝内未见新灶低密度灶较前缩小，余肝内未见新灶 实验室检查实验室检查CEA(ng/ml)CA199(U/ml)CA72.4(U/ml)2015-10-28466.70.69.662015-12-0897.780.64.21201
27、6-01-0526.370.64.31050100150200250300350400450500123CEACA72.4肿瘤标志物曲线图（肿瘤标志物曲线图（1-3代表不同时间）代表不同时间）2016-01-052016-01-05行肝转移行肝转移CTCT引导下微波消融治疗引导下微波消融治疗2016-02-01胸部胸部CT：双肺见散在多发模糊结节同前，较大仍约：双肺见散在多发模糊结节同前，较大仍约19x14mm19x14mm2016-2-14腹部增强腹部增强CT：S7S7段病灶内碘油较前聚集，周围可见低密度区，范围段病灶内碘油较前聚集，周围可见低密度区，范围约约4141*31mm31mm，未见
28、明显异常强化，未见明显异常强化2016-4-5腹部增强腹部增强CT：S7S7灶内碘油沉积较前相仿，周围可见低灶内碘油沉积较前相仿，周围可见低密度区，范围较前缩小，现约密度区，范围较前缩小，现约36x28mm36x28mm，未见明显异常强化，未见明显异常强化2016-4-26胸部胸部CT：双肺见散在多发模糊结节同前相仿，较大仍约双肺见散在多发模糊结节同前相仿，较大仍约19x14mm2016-6-13胸部胸部CT：左肺下叶磨玻璃样结节较前略增大，现约左肺下叶磨玻璃样结节较前略增大，现约21*16mm，原约，原约20*15mm；余双肺散在多发模糊结节同前相仿；余双肺散在多发模糊结节同前相仿2016-
29、6-14腹部腹部CT：S7灶内碘油沉积较前相仿，周围可见低密度区，范围较前缩小灶内碘油沉积较前相仿，周围可见低密度区，范围较前缩小2016-7-14胸部胸部CT：两肺转移灶同前，较大约两肺转移灶同前，较大约20 x13mm。2016-8-2 左肺病变穿刺活检及微波消融术左肺病变穿刺活检及微波消融术病理：（肺部组织）穿刺活检：呈附壁样原位腺癌结构。补充免疫组化显示:CDX2(),CK20(),CK7(+),Napsin A(+),TTF-1(+)，支持肺原发病变。2016-8-04腹部腹部CT：S7灶内碘油沉积较前相仿，增强扫描边缘强化较前明显，请结灶内碘油沉积较前相仿，增强扫描边缘强化较前明显
30、，请结合临床考虑存在活性可能合临床考虑存在活性可能 实验室检查实验室检查CEA(ng/ml)CA199(U/ml)CA72.4(U/ml)2015-10-28466.70.69.662015-12-0897.780.64.212016-01-0526.370.64.312016-08-0253.10.63.010501001502002503003504004505001234CEACA72.4肿瘤标志物曲线图（肿瘤标志物曲线图（1-3代表不同时间）代表不同时间）2016-08-082016-08-08行肝转移行肝转移CTCT引导下微波消融治疗引导下微波消融治疗MDT综合治疗存在的问题综合治疗
31、存在的问题 介入治疗的时机 化疗药物或方案的选择 靶向治疗与否及方式 停药与维持治疗 联合静脉化疗及局部微创治疗的时机Guang Cao,Jian Li,Lin Shen,Xu Zhu#.Transcatheter arterial chemoembolization for gastrointestinal stromal tumors with liver metastases.World J Gastroenterol.2012;18(42):6134-6140（IF 2.471）Guang Cao,Xu Zhu#,Jian Li,Lin Shen,etc A comparative s
32、tudy between Embosphere and conventional transcatheter arterial chemoembolization for treatment of unresectable liver metastasis from GIST Chin J Cancer Res 2014;26(1):124-131高嵩,朱旭,杨仁杰#,郭建海.TACE联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙肝动脉化疗治疗中晚期原发性肝癌.介入放射学杂志.2012;21(5):377-383Song Gao,Peng-Jun Zhang*,Jian-Hai Guo,Hui Chen,H
33、ai-Feng Xu,Peng Liu,Ren-Jie Yang,Xu Zhu#Chemoembolization alone vs combined chemoembolization and hepatic arterial infusion chemotherapy in inoperable hepatocellular carcinoma patients.World J Gastroenterol 2015 September 28;21(36):10443-10452 H Chen*#,J Zhang,G Cao,P Liu,HF Xu,XD Wang,X Zhu*,S Gao,
34、JH Guo,LZ Zhu,and PJ Zhang.Target hepatic artery regional chemotherapy and bevacizumab perfusion in liver metastatic colorectal cancer after failure of first-line or second-line systemic chemotherapy.Anti-Cancer Drugs,2016,27(2):118-126.我们的研究临床研究-在研课题p2012年获中国老年学学会老年肿瘤专业委员会(CGOS)基金，课题编号 CGOS-01-2012
35、-1-00800：TACE含奥沙利铂方案肝动脉持续化疗联合索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌的临床研究p2013年10月启动研究者发起的单中心前瞻性研究：TACE术后肝动脉灌注奥沙利铂联合口服替吉奥治疗晚期原发性肝癌的有效性与安全性研究。研究的编号：OXALI_L_06366(NCT01997957)p2014年7月获首都卫生发展专项基金（自主创新项目）（项目编号：2014-2-2154）（NCT02557503）：TACE术后肝动脉灌注奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗中晚期原发性肝癌的随机对照研究p2015年度国家自然科学基金面上项目（81571781）：FOXB2和DBX2在原发性肝细胞癌发生发展分子机制及临床价值的研究p2015年1月启动研究者发起的单中心前瞻性研究 PI-朱旭：（NCT02557490）肝动脉化疗栓塞术后肝动脉灌注奥沙利铂和雷替曲塞治疗晚期结直肠癌肝转移的随机对照研究；p2016年10月启动注射用米铂期临床试验导管维护的重点 无菌操作 固定 活动指导GE Innova 4100IQ动脉输液泵多功能全数字化平板介入诊疗系统多功能全数字化平板介入诊疗系统Angio-CT(西门子西门子Artis)
