1、mCRC维持治疗的方案探讨与思考mCRC维持治疗的背景与理论基础l mCRC姑息治疗的目标：不可治愈控制肿瘤发展，延长生命提高生活质量l mCRC姑息治疗的现状：有效药物越来越多，生存时间逐渐延长细胞毒化疗药物的毒性不可避免n骨髓抑制n奥沙利铂的神经毒性n伊立替康的腹泻n氟尿嘧啶的手足综合症 维持治疗的优势：降低化疗药物的累积毒性 降低治疗费用保存患者继续接受进一步治疗的能力 提高生活质量维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要理念Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced color
2、ectal cancer:a multicentre randomised trial.Maughan TS,James RD,Kerr DJ,Ledermann JA,Seymour MT,Topham C,McArdle C,Cain D,Stephens RJ;Medical Research Council Colorectal Cancer Group.Lancet.2019 Feb 8;361(9356):457-64.Lancet.2019 Feb 8;361(9356):457-64.Intermittent 10.8 mthContinuous 11.3 mthP=0.23O
3、S与与PFS Lancet.2019 Feb 8;361(9356):457-64.结论Lancet.2019 Feb 8;361(9356):457-64.1.Tournigand,et al.JCO 2019 2.Maindrault-Goebel,et al.ASCO 2019OPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4 直至治疗失败FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7无化疗间期PFS9 个月8.7 个月8.3 个月6.7 个月OPTIMOX-1和-2研究OPTIMO
4、X2研究结果Maindrault-Goebel,et al.ASCO 2019多少患者能拥有3个月的无化疗间期（CFI）？19%42%OPTIMOX-1(n=620)OPTIMOX-2(n=202)OPTIMOX研究(n=822)无化疗间期 3个月(n=184)排除：治疗无间期治疗间期 3个月无化疗间期前最佳的化疗持续时间是多久？无化疗间期前，最佳化疗持续时间：6 个月 1.00.80.60.40.20.0OS估计值时间(周)02040 6080 100 120 140 160 180 200至CFI时间9个月(n=58)中位OS：40.4个月至CFI时间 39个月(n=63)中位OS：26.
5、7个月至CFI时间 6个月(n=94)中位OS：39.8个月至CFI时间 6个月(n=90)中位OS：24.6个月根据至CFI的总生存期Perez-Staub ASCO 2019维持治疗：优化mCRC姑息治疗的重要策略l CFI也许不是一个适合大多数mCRC患者的治疗策略OPTIMOX试验的提示：n维持治疗：预后差的高危患者；CFI：预后好的低危患者n能拥有3个月的CFI患者仅为22%，而且基线无法预测患者群体l 维持治疗：可能是适合多数患者的一种治疗策略，越来越得到认可和接受合适用于维持治疗的药物：n有效n低毒n方便使用卡培他滨一线维持治疗Waddell T,Gollins S,Soe W,
6、et al.Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study J.Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2019,5(67):1111-7.主要终点PFS次要终点有效率顺应性总生存时间XelQuali研究:XELOX序贯卡培他滨单药治疗SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症XelQuali研究:疗效与生活质量评
7、估Waddell T,Gollins S,Soe W,et al.Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study J.Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2019,5(67):1111-7.SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症XELOX方案序贯卡培他滨维持治疗无严重不良反应发生卡培他滨单药序贯治疗阶段，不
8、良反应发生率明显下降卡培他滨单药序贯治疗阶段，不良反应发生率明显下降药物对患者的神经毒性、消化道反应、血液学毒性进一步降低药物对患者的神经毒性、消化道反应、血液学毒性进一步降低Waddell T,Gollins S,Soe W,et al.Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study J.Cancer Chemotherapy and Pharmaco
9、logy,2019,5(67):1111-7.SFDA未批准希罗达在结直肠癌中联合化疗的适应症贝伐珠单抗适合做维持治疗吗？在整个肿瘤生命周期中，VEGF均有表达l 肿瘤持续需要VEGF以形成新的脉管系统1l 即使当继发通路出现时，VEGF在整个肿瘤进展的过程中持续表达2-51.Inoue,et al.Cancer Cell 2019;2.Kim,et al.Nature 19933.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA
10、:Lippincott Williams&Wilkins;20194.Mesiano,et al.Am J Pathol 2019;5.Melnyk,et al.J Urol 2019贝伐珠单抗精准抑制VEGF-AAdapted from Hicklin,Ellis.JCO 2019异型体：121 165 189 205内皮前提招募迁移/侵袭增殖、存活渗透血管发生与血管生成淋巴管生成晚期效应l抑制肿瘤血管的生长晚期作用l 抑制血管生长l 因血管收缩而减少血流l 破坏癌症干细胞小环境l 逆转因VEGF导致的免疫抑制早期效应l现存肿瘤血管系统的退化l降低血管渗透性早期效应l现存肿瘤脉管系统的退缩l
11、降低血管渗透性l肿瘤血管删除l因血管收缩而减少血流l对肿瘤细胞的直接作用抗VEGF治疗：潜在的作用机制治疗持续时间Adapted from Ellis.ASCO 2019临床前研究16966持续治疗组作用机制已公布的维持研究MACRO,DREAM,STOP and GO正进行的维持研究CAIRO3，AIO0207抗血管生成治疗持续使用的证据使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，可维持肿瘤的长期控制l在人体CRC移植瘤模型中，相比于较短的治疗持续时间，较长的贝伐珠单抗*治疗持续时间与更有效的肿瘤抑制与生存期的显著延长相关*鼠的贝伐珠单抗替代，B20-4.1与B20-4.1.1 100806040200
12、较长的抗VEGF治疗减少肿瘤生长接受较长抗VEGF治疗动物的存活时间的延长更大2000160012008004000平均肿瘤体积 (mm3)1020304050时间(天)仍在研究中的动物数(%)1030406080时间(天)205070对照短期抗VEGF长期抗VEGF00对照短期抗VEGF长期抗VEGFBagri,et al.Clin Cancer Res 2019持续抗血管生成抑制可预防血管再生l 在临床前研究中，VEGF抑制的中止留下了基底膜空壳，后者为血管重新生长提供了构架1-31.Mancuso,et al.J Clin Invest 2019;2.Baluk,et al.Curr O
13、pin Genet Div 2019;3.Inai,et al.Am J Pathol 2019 NO16966：“持续治疗”患者的临床获益Bev+FOLFOX4/XELOX安慰剂+FOLFOX4/XELOXPFS估计值1.00.80.60.40.20*预设次要分析05101520时间(月)总体：HR=0.83(PFS:9.4 vs 8.0 个月,p=0.0023)持续治疗：HR=0.63(PFS:10.4 vs 7.9 个月,p0.0001)6 个月过早中止贝伐珠单抗治疗的代价是临床有效性的降低Saltz,et al.ASCO 2019;Saltz,et al JCO 2019MACRO：贝
14、伐珠单抗+XELOX 贝伐珠单抗维持治疗的III期非劣效性研究Tabernero,et al.ASCO 2019 ab 3501l 主要终点：PFSl 次要终点：OS、ORR、安全性l 非劣效性研究贝伐珠单抗单药既往未接受过治疗的mCRC患者(n=480)PD贝伐珠单抗+XELOX7.5mg/kg,奥沙利铂 130mg/m2,卡培他滨 1000mg/m2 d1-14,q3w(n=239)贝伐珠单抗+XELOX(6周期)(n=241)PDRMACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-Rubio E,et al.The Oncologist 2019;17:15-25.中位随访29.0个月中位
15、OS(月)中位PFS(月)XELOX+贝伐珠单抗(n=239)23.210.4贝伐珠单抗单药(n=241)20.09.70.000.250.500.751.000 3 6 9 121518212427303336394245485154时间(月)生存概率HR=1.0595%CI=0.85-1.30P=0.650 3 6 9 121518212427303336394245480.000.250.500.751.00时间(月)生存概率HR=1.1095%CI=0.89-1.35P=0.38MACRO：治疗相关的3/4级不良事件Diaz-Rubio E,et al.The Oncologist 2
16、019;17:15-25.(%)XELOX+贝伐珠单抗(n=238)贝伐珠单抗单药(n=238)P感觉神经病变2680.0001腹泻11130.50手足皮肤反应1370.03疲劳1040.01高血压470.11蛋白尿120.22血栓形成111.00胃肠穿孔110.62出血111.00胃肠道梗阻01-心肌缺血01-STOP and GO：III期、随机、多中心维持治疗研究l 主要终点：PFSl 次要终点：OS,ORR(根据RECIST),安全性贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者(n=123)PD贝伐珠单抗+XELOX(n=62)贝伐珠单抗+XELOX(6个周期)(n=61)PDRYal
17、cin S,et al.ASCO 2019 abstract 3565.STOP and GO：研究结果Yalcin S,et al.ASCO 2019 abstract 3565.疗效A组(n=62)B组(n=61)P值中位PFS，月(95%CI)8.3(7.19.5)11.0(9.112.9)0.002中位OS，月(95%CI)20.223.80.1ORR，%58.966.70.861OPTIMOX3：DREAM方案a奥沙利铂 100 mg/m d1(6周期),5-FU 2.4 g/m d12,FA 400 mg/m d1,bev 5 mg/kg d1,q2w,612周期b奥沙利铂 100
18、 mg/m d1(6周期),卡培他滨1.251.5 g/m bid d1d8,bev 5 mg/kg d1 q2w,612周期c 伊立替康 180 mg/m d1,5-FU 2.4 mg/m d12,FA 400 mg/m d1,bev 5 mg/kg d1,q2w,12周期mFOLFOX7+贝伐珠单抗aXELOX2+贝伐珠单抗bFOLFIRI+贝伐珠单抗c贝伐珠单抗(7.5 mg/kg q3w)+厄洛替尼(150 mg/d)直至PD未PDn=222n=2242019年1月4日-2019年10月13日诱导阶段(N=700)维持阶段(N=446)贝伐珠单抗(7.5 mg/kg q3w)直至PDT
19、ournigand C,et al.ASCO 2019 abstract LBA3500.DREAM主要研究终点：维持治疗阶段的PFS(自随机起)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼患者数224222事件数177(79%)150(68%)删失47(21%)72(32%)中位 95%CI4.57 4.15.55.75 4.56.2HR 95%CI0.73 0.590.91p值0.0050维持PFS(%)020406080100时间(月)260481012贝伐珠单抗贝伐珠单抗+厄洛替尼Tournigand C,et al.ASCO 2019 abstract LBA3500.DREAM：生存小结l 总生
20、存期(所有患者):25.44个月 95%CI：22.9628.19 Tournigand C,et al.ASCO 2019 abstract LBA3500.随机患者 贝伐珠单抗(N=224)贝伐珠单抗+厄洛替尼(N=222)HR95%CIp值维持治疗阶段的PFS(自随机起)4.57 4.115.525.75 4.506.200.730.59-0.910.0050PFS(自登记起)9.23 8.5410.0510.22 9.6311.100.730.59-0.910.0045DREAM：作者结论l 贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后在贝伐珠单抗的基础上增加厄洛替尼维持治疗显著延长维持治疗阶段的PF
21、Sl 贝伐珠单抗联合厄洛替尼的耐受性良好，但腹泻与皮肤毒性的发生率有所增加l 这些结果提示厄洛替尼可能对mCRC患者有活性，并为VEGF和EGFR的双重抑制提供了临床基础l 总生存与KRAS分析正在进行之中正在进行的III期维持研究：AIO 0207(ML21768)l 主要终点：维持及再次诱导治疗的至治疗失败时间l 次要终点：安全性，PFS，OS，ORR，切除率clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00973609贝伐珠单抗+5-FU/LV或卡培他滨观察未经治疗的不可切除mCRC(n=760)XELOX/FOLFOX+贝伐珠单抗诱导期:(24 周)贝伐珠单抗PD1XE
22、LOX/FOLFOX+贝伐珠单抗 再次诱导直至二次进展R正在进行的III期维持研究：CAIRO-3l 主要终点：PFS2l 次要终点：PFS1,ORR,OS,安全性clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00442637未治疗的mCRC(n=635)R贝伐珠单抗+XELOXCRPRSD贝伐+常规剂量的卡培他滨PD2贝伐+低剂量的卡培他滨观察PD1PD不符合条件PFS2PFS1小结：贝伐珠单抗维持治疗可能的方案贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗+XELOX(6 周期)STOP and GO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+XELOX(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM贝伐+常规剂量的卡培他滨CAIRO3*贝伐+低剂量的卡培他滨贝伐 5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1*正在进行的研究XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗+XELOX总 结l 维持治疗是优化晚期结直肠癌姑息治疗的重要策略和手段l 维持治疗应选择：疗效好、低毒、使用方便的药物l 贝伐珠单抗、卡培他滨均是理想的可选择药物l 研究显示，贝伐珠单抗单药，或联合卡培他滨、厄洛替尼的方案是可行、有效的维持治疗手段谢 谢
