1、RESTRICTED直击ASH：血友病治疗新进展RESTRICTED01：半衰期在因子治疗中的重要性02：SHL FVIII 半衰期延长的临床获益03：EHL FVIII 临床获益主要内容凝血因子治疗进展非因子治疗新进展基因治疗新进展RESTRICTEDWFH指南：在给药剂量和频次一定的情况下，因子水平主要受半衰期影响 影响血友病患者体内因子水平的因素变量对因子水平的影响l 最重要 频次频次加倍（剂量不变）额外覆盖 5个半衰期 半衰期/清除率T1/2 加倍可额外覆盖 5个半衰期l 次要 剂量剂量加倍可额外覆盖1个半衰期 回收率回收率加倍可额外覆盖1个半衰期p 预防治疗方案(剂量/频次)p 个体
2、PK参数，因子回收率和半衰期/清除率p 使用的凝血因子PK特性1.Srivastava A,et al.Haemophilia.2020;00:1158.01：半衰期在因子治疗中的重要性RESTRICTED半衰期越长，维持体内因子1%以上时间更长11.霍记平,等.药品评价.2018.15;14-192.刘建平,主编.生物药剂学与药物动力学.第5版.人民卫生出版社3.Hermans C,et al.Ther Adv Hematol 2020,Vol.11:115示意图：输注相同剂量FVIII后FVIII 浓度到达1%的时间3l半衰期是药物在体内的量或血药浓度下降一半所需要的时间，是衡量药物从体内
3、消除快慢的指标201：半衰期在因子治疗中的重要性RESTRICTED半衰期与出血频率成负相关半衰期(h)l一项开放标签、前瞻性群组队列研究，纳入24例既往接受治疗的重型血友病A患儿，单次静脉注射50IU/kg FVIII，分析药代动力学参数，计算半衰期及FVIII12 岁LEOPOLD Kids12 岁 2/W 或3/W，2050 IU/kg 科跃奇，1年 2/W，2550 IU/kg 科跃奇，6个月评估：Gili Kenet,et al.Presented at the 62th American Society of Hematology(ASH),2020;Abstracts 874LE
4、OPOLD I Part B 和 LEOPOLD Kids 中，既往接受拜科奇治疗的患者，转换接受科跃奇预防治疗的疗效和安全性02：SHL FVIII 半衰期延长的临床获益转换为科跃奇预防治疗后ABR、关节ABR以及自发性ABR显著降低2.51324021ND0ND0ND1ND0ND0012345总出血关节出血自发性出血中位ABRLEOPOLD I(n=22)(12岁)LEOPOLD Kids(n=13)(06岁)LEOPOLD Kids(n=11)(612岁)ND：无数据Gili Kenet,et al.Presented at the 62th American Society of He
5、matology(ASH),2020;Abstracts 874科跃奇拜科奇科跃奇拜科奇科跃奇拜科奇02：SHL FVIII 半衰期延长的临床获益RESTRICTEDRESTRICTED延长半衰期(EHL)重组FVIII：降低输注负担，获得更高的因子水平Fc融合蛋白是指利用基因工程技术将免疫球蛋白(IgG、IgA等)的Fc段与某种具有生物学活性的功能蛋白分子融合而产生的新型蛋白产品类型用途半衰期ADYNOVATE1PEG-rFVIII按需治疗围手术期止血常规预防11.814.7 hESPEROCT1PEG-rFVIII按需治疗围手术期止血常规预防14.721.7 hBAY 94-9027(JI
6、VI)PEG-rFVIII预防治疗、按需治疗和手术围手术期管理219h3ELOCTA1rFVIIIFc，BDD按需治疗围手术期止血常规预防12.719.7 hBIVV0011rFVIIIFc-vWF-XTENBDDNR-37 hBDD，B区缺失；EHL，延长半衰期；NR，无报告；PEG-rFVIII，聚乙二醇化重组FVIII；rFVIIIFc，FC融合重组FVIII；vWF，血管性血友病因子；XTEN，延伸重组多肽1.Puthenveetil G,et al.Indian J Pediatr.2020;87(2):134-1402.https:/www.investor.bayer.de/en
7、/nc/news/investor-news/investor-news/bayers-jiviR-approved-in-japan-for-hemophilia-a/3.Balkaransingh P.et al.Ther Adv Hematol.2018 Feb;9(2):49-614.Mannucci PM.Haematologica.2020;105(3)_545-553 延长半衰期的FVIII通过分子修饰，较标准FVIII半衰期延长凝血因子融合蛋白，如IgG1或白蛋白的Fc聚乙二醇化(PEG)连接到凝血因子随机位点或特定位点，通过减缓降解和肾消除延长半衰期主要是通过新生Fc受体，新
8、生Fc受体 能够使其在血浆再循环，进而延长半衰期2种修饰技术4目前在研的延长半衰期产品03：EHL FVIII 临床获益RESTRICTEDRESTRICTED01：半衰期在因子治疗中的重要性02：SHL FVIII 半衰期延长的临床获益03：EHL FVIII 临床获益凝血因子治疗进展非因子治疗新进展基因治疗新进展主要内容RESTRICTEDRESTRICTED非因子替代治疗：血友病治疗的新选择产品类型临床状态双特异性抗体Emicizumab1,2人源化双特性抗体，模拟FVIIIIII 期/上市Mim83人源化双特异性抗体模拟FVIIINR抗凝途径抑制剂NN-7415(concizumab)
9、1,4抗TFPI人源化单克隆抗体III期ALT-AT3(fitusiran)5抗AT3 siRNAI/II 期 非因子替代治疗主要包括两种方法：双特异性抗体(模拟FVIII)和抗凝途径抑制剂1.Puthenveetil G,et al.Indian J Pediatr.2020;87(2)_134-140 2.Michael U.Callaghan,et al.Presented at the 62th American Society of Hematology(ASH),2020;Oral and Poster Abstracts 18003.Brian Lauritzen,et al.P
10、resented at the 62th American Society of Hematology(ASH),2020;Oral and Poster Abstracts 26804.Amy D Shapiro,et al.Presented at the 62th American Society of Hematology(ASH),2020;Oral and Poster Abstracts 26965.Steven W.Pipe,et al.Presented at the 62th American Society of Hematology(ASH),2020;Oral and
11、 Poster Abstracts 511RESTRICTEDRESTRICTED双特异性抗体：Emicizumab Emicizumab：人源化双特异性抗体，桥连FIXa和FX，模拟FVIII功能1半衰期长达4至5周，皮下注射给药1.Michael U.Callaghan,et al.Presented at the 62th American Society of Hematology(ASH),2020;Oral and Poster Abstracts 18002.Emicizumab patients/site https:/ PI,https:/ 血栓性不良事件和血栓性微血管病-已
12、报告23例血栓病例2,-已报告4例血栓性微血管病2,#致死性事件已报告44例2 注射部位反应 发生于22%的患者(HAVEN汇总数据)3安全性（截止2020.6.30）所有研究，基于模型的需治疗出血ABR为1.4，始终维持在较低水平 在121-144周(n=170)期间，82.4%患者0出血，15.3%患者发生1-3次需治疗的出血截止2020.5.15，HAVEN1-4研究纳入400例患者进行疗效分析1安全性疗效RESTRICTEDRESTRICTED Mim8:下一代双特异性抗体，人源化的双特异性抗体，皮下注射预防治疗有无抑制物患者血友病A的治疗 在临床前模型中，比双特异性抗体 Emiciz
13、umab 效价增加15倍双特异性抗体：Mim81.Brian Lauritzen,et al.Presented at the 62th American Society of Hematology(ASH),2020;Oral and Poster Abstracts 2680食蟹猴TGA试验，凝血酶峰值呈剂量依赖性增加剂量达3mg/kg/周，持续26周，耐受性好 未见血栓或其他凝血过度激活的征象 未观察到血小板计数、纤维蛋白原浓度或凝血酶原时间的显著变化TGA:凝血酶生成试验RESTRICTEDRESTRICTED抗凝途径抑制剂：抗凝血酶/组织因子/蛋白C的抑制剂1.Weyand AC,e
14、t al.Blood.2019;133(5):389-3982.孙博洋,杨仁池.中华血液学杂志.2018;39(10):873-8763.张威,等.中华血液学杂志.2018;39(1):83-86抗凝血酶抑制剂2组织因子途径抑制剂蛋白C抑制剂实验室和临床试验已证实：抑制天然的抗凝途径，能够恢复止血平衡1 体内的抗凝血酶可以通过灭活FXa及凝血酶发挥抗凝作用2 降低血浆抗凝血酶的水平，可促进血栓形成、恢复止血2 组织因子途径抑制因子(TFPI)是组织因子凝血途径最主要的负性调控因子2，已证实抑制TFPI可以减少出血1 活化的蛋白C(APC)是一种强力抗凝酶，通过蛋白水解作用不可逆地灭活FVa和F
15、VIIIa而下调凝血过程2，蛋白C抑制剂可以选择性抑制 APC3RESTRICTEDRESTRICTED抗凝途径抑制剂：抗AT3 siRNA:Fitusiran Fitusiran通过天然RNA干扰机制降低AT活性，增加凝血酶生成，恢复凝血平衡，用于有/无抑制物的血友病A或B患者 每月1次皮下注射 每月1次皮下注射Fitusiran，降低患者的抗凝血酶活性(自基线降低72%-85%)观察期间总体ABR中位数为0.84 fitusiran耐受性好，未检测到抗药物抗体截止2020年3月10日数据已完成1期研究OLE：开放标签扩展期研究正在进行的 II 期OLE研究Steven W.Pipe,et
16、al.Presented at the 62th American Society of Hematology(ASH),2020;Oral and Poster Abstracts 511RESTRICTEDRESTRICTED主要内容凝血因子治疗进展非因子治疗新进展基因治疗新进展01：半衰期在因子治疗中的重要性02：SHL FVIII 半衰期延长的临床获益03：EHL FVIII 临床获益RESTRICTEDRESTRICTED 抗逆转录病毒和慢病毒载体 非病毒载体 腺相关病毒(AAV)相关载体载体介导1细胞介导2基因治疗的方法 巨核细胞或血小板 诱导多能干细胞iPSC 外周血来源的内皮细
17、胞 首个在血友病动物模型有效基因转移的载体3 迄今为止唯一用于血友病患者获得治疗性FVIII和IX水平的载体3 AAV载体不同亚型可以转移基因到不同的组织，提供持续的转基因表达11.Guo XL,et al.Curr Gene Ther.2019 Sep 242.张威,等.中华血液学杂志.2018;39(1):83-863Mannucci PM.Haematologica.2020;105(3)_545-553公司BayerBioMarinTakedaFreelineSangamo Pfizer血清型AAVhu37AAV5AAV8AAVS3AAV6产品Bay 2599023BNM270TAK-
18、754AAV8-HLP-hFVIII-V3BSB-525RESTRICTEDRESTRICTED目前在研的血友病A基因治疗产品进展1.Puthenveetil G,et al.Indian J Pediatr.2020;87(2):134-1402.Long B,et al.ISTH 2020 Congress.PB10943.Fong S,et al.ISTH 2020 Congress.OC 03.44.George L,et al.ISTH 2020 Congress.OC 03.55.Steven W.Pipe,et al.Presented at the 62th American
19、Society of Hematology(ASH),2020;Oral and Poster Abstracts1536.Andrew D.Leavitt,et al.Presented at the 62th American Society of Hematology(ASH),2020;Oral and Poster Abstracts 671产品研究阶段载体/转基因最高载体剂量(Vg/Kg)因子表达/活性(IU/dl)Valoctocogene roxaparvovecBMN 270 1,2,3III期rAAV5/BDD-FVIII6 1013单剂量注射后FVIII表达接近4年BAX
20、 888 1I/II(招募)rAAV8/BDD-FVIIINANASPK-80111,4I/II 期rAAV-Spark200/BDD-FVIII2 1012稳定持续表达FVIII2年BAY 25990231,5 I/II期rAAVhu37/BDD-FVIIINA6例患者中有5例维持FVIII 水平5%BSB-5251,6I/II期rAAV2/6/BDD-FVIIINA大剂量队列(31013vg/kg)，5周内获得正常范围的FVIII活性，维持40周BDD，B区缺失；rAAV，重组腺相关病毒RESTRICTEDRESTRICTED1.Lorraine A.Cafuir and Christin
21、e L.Kempton.Ther Adv Hematol.2017,Vol.8(10)303313 2.Puthenveetil G,et al.Indian J Pediatr.2020;87(2):134-1403.Mannucci PM.Haematologica.2020;105(3):545-5534.George L,et al.ISTH 2020 Congress.OC 03.55.Pipe SW,et al.ISTH 2020 Congress.OC 09.4血友病基因治疗：未满足的治疗需求和期望0101长期的基因表达2 对AAV衣壳的免疫反应会导致中和抗体形成，阻止有效的载体
22、传递，影响转基因表达3既往存在AAV中和抗体，引起治疗无效2潜在的肝损伤2形成抑制物2目前只有成人患者纳入研究3l 未满足的治疗需求l 基因治疗的期望减少因子治疗的需求基因表达无需严格调控容易量化治疗终点(FVIII血浆水平）一次治疗，终身获益RESTRICTEDRESTRICTED1.Hemlibra summary of product characteristics available at:https:/www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/hemlibra-epar-product-information_en.pdf
23、(last Access May 2020)2 Bannow BS.Blood Reviews 2019;35:43-50.特征FVIII非因子替代治疗基因治疗临床经验+易于监测+1+?易于给药+?长期安全性经验+手术治疗使用+1?急性出血使用+1?合并药物需求NA突破性出血和手术期间需旁路制剂1?除凝血外的生理功能2+?+?不同FVIII和新治疗选择的差异RESTRICTED半衰期是因子治疗中影响体内因子水平的重要因素，rFVIII科跃奇半衰期延长，带来更好的临床获益总结非因子治疗因子替代治疗非因子替代治疗主要包括两种方法：双特异性抗体（模拟FVIII）和抗凝途径抑制剂，血友病治疗的新选择基
24、因治疗基因治疗为血友病带来治愈的希望药品名称通用名称：注射用重组人凝血因子VIII商品名称：Kovaltry(科跃奇)英文名称：Recombinant Coagulation Factor VIII for Injection成份 活性成份为重组人凝血因子VIII。辅料为甘氨酸、蔗糖、氯化钠、氯化钙、组氨酸以及聚山梨酯80。适应症本品适用于成人和儿童A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏）患者治疗下列情况：用于常规预防，以降低出血频率出血事件的按需治疗和控制围手术期出血的管理本品不适用于治疗血管性血友病（von Willebrand）。用法用量本品仅能在复溶后用于静脉注射。本品儿童患者（12岁
25、）使用剂量均依据国外临床试验结果而定，尚未积累中国儿童（12岁）的临床数据。剂量和治疗持续时间取决于凝血因子VIII缺乏的严重程度、出血部位和程度以及患者的临床状况。可以使用如下所列公式估算实现以IU/dL表示（或正常水平的）的理想凝血因子VIII水平所需的剂量：所需剂量（IU）=体重（kg）x期望的凝血因子VIII升幅（正常水平的或IU/dL）x预计/实测回收率的倒数（例如：每1 IU/kg回收2 IU/dL，所需剂量为0.5）依据患者的临床应答调整剂量。在不同患者中，药代动力学参数（例如：半衰期、增量回收率）以及对本品的临床应答可能不同。常规预防应依据临床应答为每位患者单独设定剂量。成年和
26、青少年患者：每公斤体重20至40 IU的本品，每周2至3次。年龄 12岁的儿童患者：每公斤体重25至50 IU的本品，每周2次、每周3次或隔日1次，视每位患者的具体要求而定。具体指导剂量和使用说明详见说明书。不良反应临床试验中最常报告（3）的不良反应为头痛、发热和瘙痒。在已完成研究中，无PTPs（曾接受过治疗的患者）形成针对凝血因子VIII的中和性抗体。详见说明书。禁忌 本品不得在对活性物质、任何辅料或对小鼠或仓鼠蛋白有超敏反应史的患者中使用。注意事项使用本品可能出现超敏反应，包括速发型过敏反应。如果出现严重的速发型过敏反应症状，请停止使用本品，并且立即进行紧急治疗。本品可能包含痕量小鼠和仓鼠
27、蛋白，使用该产品进行治疗时，患者可能出现对这些非人类哺乳动物蛋白的超敏反应。本品给药之后可能出现中和性抗体（抑制物）形成。通过进行恰当的临床观察和实施实验室检测，仔细监测患者是否形成针对凝血因子VIII的抑制物。当通过凝血因子治疗后凝血功能恢复正常时，有心血管危险因素或疾病的血友病患者发生心血管事件的风险可能与非血友病患者相似。通过中央静脉接入设备（CVADs）给予本品时，可能观察到导管相关的感染。这些感染的发生与产品本身无关。使用经过验证的检测方法监测血浆凝血因子VIII活性水平，以确保凝血因子VIII水平已充足，并且得以维持。本品仅在明确需要时方可用于妊娠妇女和哺乳期妇女。对老年患者应进行
28、个体化剂量确定。药物分类处方药进口药品注册证号 S20180016，S20180017，S20180018【药品上市许可持有人】名称：Bayer HealthCare LLC地址：100 Bayer Boulevard,Whippany,NJ 07981,US 生产企业企业名称：Bayer HealthCare LLC生产地址：800 Dwight Way,Berkeley,CA 94710,美国国内联系单位企业名称：拜耳医药保健有限公司地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号说明书版本核准日期：2018年7月18日修改日期：2020年10月21日 关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。注射用重组人凝血因子VIII 科跃奇简短处方资料
