1、 安维汀安维汀：唯一治疗：唯一治疗mCRC，疗效不受疗效不受KRAS状态影响的靶向药物状态影响的靶向药物表达表达EGF受体受体与配体结合与配体结合EGF 受体二聚化受体二聚化TGF-EGF胞外结合区域胞外结合区域跨膜亲脂性区域跨膜亲脂性区域胞内蛋白酪氨酸激酶区域胞内蛋白酪氨酸激酶区域激活信号传导激活信号传导ERBITUX Package Insert,June 2019.Baselga J.J Clin Oncol.2019;18s:41s-44s.表皮生长因子信号传导模式图表皮生长因子信号传导模式图 40%的非遗传性结直肠癌可以检出的非遗传性结直肠癌可以检出KRAS原癌基因突变原癌基因突变(
2、所有结直肠癌中，所有结直肠癌中，90%为非遗传性结直肠癌为非遗传性结直肠癌)这种突变可以造成这种突变可以造成KRAS通路的下游信号通路处于持久的通路的下游信号通路处于持久的自身激活过程中自身激活过程中 KRAS突变突变Stintzing S,Dtsch Arztebl Int 2009;106(12):2026EGFR的抗体可抑制其与配体的抗体可抑制其与配体结合，及胞内信号的传导结合，及胞内信号的传导KRAS突变造成通路持久突变造成通路持久激活激活与与EGF受体无关受体无关KRAS wt :KRAS野生野生型型KRAS mut:KRAS突变突变型型-增殖增殖-迁移迁移-血管生血管生成成KRAS
3、突变造成通路持久激活突变造成通路持久激活Stintzing S,Dtsch Arztebl Int 2009;106(12):2026EGFR过度表达过度表达 2777%KRAS突变突变 3050%BRAF突变突变 10%EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效阻断剂单用或联合伊立替康的疗效受受KRAS等多种预测因素影响等多种预测因素影响Wong and Cunningham.JCO 2019对药物标准剂量对药物标准剂量即起效者即起效者经药物加量经药物加量方能起效者方能起效者治疗无效者治疗无效者:KRAS突变突变 40%治疗无效者治疗无效者:BRAF突变突变 治疗无效者治疗无效者:PTEN缺失或
4、缺失或PI3K突变突变 治疗无效者治疗无效者:不明原因不明原因KRAS野生型野生型KRAS突变型突变型10%22%5%7 KRAS野生型的患者抗野生型的患者抗EGFR疗效仍受疗效仍受BRAF状态影状态影响响2019 NCCN V2.VEGF是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要 在多数人类肿瘤中，在多数人类肿瘤中，VEGF上调，往往与预后较差有关上调，往往与预后较差有关 抗抗VEGF治疗可防止治疗可防止VEGF与其受体相互作用与其受体相互作用 抗抗VEGF药物的作用不受药物的作用不受KRAS/BRAF状态影响状态影响VEGF=vascular en
5、dothelial growth factor（血管内皮生长因（血管内皮生长因子）子）MAb=monoclonal antibody（单克隆抗体）（单克隆抗体）抗抗VEGF治疗的机制治疗的机制 安维汀安维汀抑制抑制VEGF配体的所有功能：配体的所有功能：抑制抑制VEGF在血管内皮细胞的活性在血管内皮细胞的活性 抑制抑制VEGF在非内皮细胞的活性在非内皮细胞的活性 (比如，树突状细胞比如，树突状细胞)安维汀安维汀XPP P P 增生增生 生存生存生长生长迁移迁移血管生成血管生成淋巴血管生成淋巴血管生成VEGF-RVEGFX安维汀的作用机制安维汀的作用机制临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础临
6、床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础的化疗可有效延长患者的化疗可有效延长患者PFS8.511.211.7FOLFIRI 单用单用1安维汀安维汀+FOLFIRI(BICC-C)2安维汀安维汀+FOLFIRI(BEAT)8安维汀安维汀+FOLFIRI(BRiTE)7安维汀安维汀+FOLFIRI(PACCE)31.Tournigand,et al.JCO 2019;2.Fuchs,et al.JCO 2019;3.Hecht,et al.ASCO GI 20194.Ackland,et al.ASCO GI 2019;5.Kopetz,et al.ASCO 2019;6.Reinacher-Sch
7、ick,et al.ASCO 2019;7.Kozloff,et al.ASCO GI 2019;8.Berry,et al.ASCO 2019临床实践临床实践 IIIV期期 临床研究临床研究(n=109)(n=209)(n=115)11.112.5安维汀安维汀+FOLFIRI(AVIRI)4安维汀安维汀+FOLFIRI(MD Anderson)5(n=209)(n=43)安维汀安维汀+XELIRI(AIO 0604)6(n=120)12.10246810121410 月月Median PFS(月月)10.9(n=280)(n=503)11.610.011.311.211.0(n=1,092)
8、(n=346)(n=552)(n=94)10 月月1.Saltz,et al.JCO 2019;2.Hecht,et al.ASCO GI 2019(poster)3.Reinacher-Schick,et al.ASCO 2019(poster);4.Kozloff,et al.ASCO GI 2019(poster)5.Berry,et al.ASCO 2019(poster)XELOX/FOLFOX4 单用单用(NO16966)1安维汀安维汀+XELOX/FOLFOX4(NO16966)1安维汀安维汀+XELOX/FOLFOX4持续治疗人群持续治疗人群*(NO16966)1安维汀安维汀+
9、oxaliplatin(PACCE)29.411.18.010.4(n=699)(n=699)(n=699)(n=410)024681012Median PFS(月月)10.4安维汀安维汀+XELOX(AIO 0604)3(n=127)临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗可有效延长患者的化疗可有效延长患者PFSIIIV期期 临床研究临床研究安维汀安维汀+FOLFOX(BRiTE)4安维汀安维汀+FOLFOX(BEAT)5安维汀安维汀+XELOX(BEAT)5安维汀安维汀+XELOX(BRiTE)4临床实践临床实践 AVF2107研究：研究：安维
10、汀在所有生物标记亚组中均显示获益安维汀在所有生物标记亚组中均显示获益Ince,et al.JNCI 2019*KRAS,BRAF or p53 安维剂安维剂+IFL安维汀安维汀+IFLBiomarkerTotalnn中位中位(月月)n中位中位(月月)HR(95%CI)All subjects267120 17.45 147 26.350.57(0.390.85)KRAS mutation statusMutantWild-type 78152 34 67 13.6 17.64 44 85 19.9127.70.690.58(0.371.31)(0.340.99)BRAF mutation st
11、atusMutantWild-type 10217 3 97 7.95 17.45 7120 15.93 26.350.110.53(0.011.06)(0.340.82)KRAS and BRAFmutation statusMutantWild-type 88125 37 57 13.6 21.72 51 68 19.91 27.70.670.57(0.371.20)(0.340.82)p53 mutation statusMutantWild-type139 66 63 31 21.72 16.36 76 3527.7NR0.540.67(0.300.95)(0.321.42)P53 o
12、verexpressionPositiveNegative191 75 92 28 17.45 16.26 99 47 26.35 25.070.700.32(0.451.10)(0.150.70)0.2 0.5 1 2 5HRNR=not reported1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25月月 5.59.37.413.5HR=0.44(95%CI:0.290.67)HR=0.41(95%CI:0.240.71)KRAS 突变型突变型(n=78,34/44)KRAS 野生型野生型(n=152,67/85)1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25
13、月月 IFL+安维汀安维汀 IFL+安慰剂安慰剂p=0.0008p=0.0001无进展生存比例无进展生存比例无进展生存比例无进展生存比例不论不论KRAS状态，安维汀治疗均可显著延长状态，安维汀治疗均可显著延长PFSHurwitz,et al.WCGC 2019(poster)13.619.917.627.7 HR=0.58(95%CI:0.340.99)HR=0.69(95%CI:0.371.3)0 5 10 15 20 25 30月月月月0 5 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20生存比例生存比例1.00.80.60.40.20生存比例生存比例p=0.25p=0.04
14、 IFL+安维汀安维汀 IFL+安慰剂安慰剂KRAS 突变型突变型(n=78,34/44)KRAS 野生型野生型(n=152,67/85)不论不论KRAS状态，安维汀均有状态，安维汀均有OS的获益的获益月月月月Hurwitz,et al.WCGC 2019(poster)KRAS 野生型野生型p=0.006KRAS 突变型突变型p=0.860374341缓解率缓解率(%)706050403020100IFL+安维汀安维汀IFL+安慰剂安慰剂n=230不同不同KRAS状态的缓解率状态的缓解率Hurwitz,et al.WCGC 2019(poster)KRAS突变型的生物学效应突变型的生物学效应
15、:多项对照试验的证据多项对照试验的证据 Hurwitz,et al.Hecht,et al.Van Cutsem,et al.Punt,et al.Bokemeyer,et al.WCGC 2019 ASCO GI 2019 ASCO 2019 ASCO 2019 ASCO 20191614121086420PFS(月月)AvastinControlCetuximabControlCetuximabControlAvastinCetuximab+AvastinAvastinPanitumumab+Avastinp=0.0008p=0.75p=0.0192p=0.043Unavailable联合
16、以伊立替康为基础的化疗联合以伊立替康为基础的化疗 联合以奥沙利铂为基础的化疗联合以奥沙利铂为基础的化疗9.37.612.55.55.58.68.38.68.111.9 KRAS野生型的生物学效应野生型的生物学效应:多项对照试验的证据多项对照试验的证据 Hurwitz,et al。Hecht,et al.Van Cutsem,et al.Punt,et al.Bokemeyer,et al.WCGC 2019 ASCO GI 2019 ASCO 2019 ASCO 2019 ASCO 20191614121086420PFS(月月)AvastinControlCetuximabControlCe
17、tuximabControlAvastinCetuximab+Avastin联合以伊立替康为基础的化疗联合以伊立替康为基础的化疗 联合以奥沙利铂为基础的化疗联合以奥沙利铂为基础的化疗p0.0001p=0.016p=0.016p=0.10UnavailableAvastinPanitumumab+Avastin13.59.910.77.77.47.21010.58.714.5总总 结结 KRAS基因突变可导致基因突变可导致EGFR抑制剂无效，影响抗肿瘤疗抑制剂无效，影响抗肿瘤疗效；效；BRAF基因突变也可能影响基因突变也可能影响EGFR抑制剂的疗效抑制剂的疗效 安维汀精确抑制安维汀精确抑制VEGF，对肿瘤血管产生多重效应，持续，对肿瘤血管产生多重效应，持续抑制肿瘤生长和转移抑制肿瘤生长和转移 安维汀的疗效不受安维汀的疗效不受KRAS/BRAF突变影响，能给更多患突变影响，能给更多患者带来显著生存获益者带来显著生存获益 以安维汀为基础的方案，无需进行以安维汀为基础的方案，无需进行KRAS/BRAF基因检基因检测测谢谢 谢！谢！
