1、肝癌分子靶向治疗的基础和临床应用进展肝细胞癌的诊治现状A肝细胞癌分子靶向治疗的生物学基础B肝细胞癌分子靶向治疗的临床实验进展C肝细胞癌的分子靶向药物临床联合应用D小结E目录肝细胞癌的诊治现状肝癌-全球常见，中国高发全球每年新发HCC，中国占到50.5%；全球因HCC而死亡的患者中，也有51.3%发生在中国；中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。肝细胞肝癌的危险因素 病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）HBV 感染（中国和东亚）HCV 感染（欧美和日本）环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）黄曲霉毒素暴露（非洲、中国和东亚）水源污染（蓝绿藻类毒素，中国和东亚国家
2、）吸烟（高收入国家）酗酒（欧美、中国和东亚）自身疾病非酒精性脂肪性肝炎糖尿病代谢紊乱综合征自身免疫性肝病遗传性疾病肝细胞癌的综合治疗p 手术切除p 肝脏移植p 局部消融RFA，微波PEIHIFU，纳米刀（Nanoknife）p 肝动脉介入HAI，TACE DC-Berd，SIRT-Y90p系统治疗 基础肝病管理（保肝抗病毒等）分子靶向治疗（SOR）系统化疗（FOLFOX4）生物免疫疗法其他治疗（中医药等）HCCPS 0-2PS 3-4血管侵犯Child-Pugh C无有全身状况肝功能肝外转移Child-Pugh A/B无有肿瘤数目支持对症治疗 支持对症治疗 肝移植 放疗分子靶向治疗系统化疗TA
3、CE手术切除放疗分子靶向治疗系统化疗1个2、3个4个肿瘤大小3cm3cm治疗选择TACE手术切除+局部消融肝移植手术切除局部消融3cm肝移植手术切除TACE+消融肝移植 5cm5cm国家卫生部原发性肝癌诊断治疗规范（2011版）肝癌多学科综合治疗模式国家卫生部原发性肝癌诊断治疗规范（2017版）肝癌临床分期及治疗路线图HCCPEI/RFASorafenibStage 0PST 0,ChildPugh AVery early stage(0)1 HCC 2 cmCarcinoma in situEarly stage(A)1 HCC or 3 nodules 3 cm,PST 0 End sta
4、ge(D)Liver transplantationTACEResectionSymptomatictreatment(20%)Survival 2,ChildPugh CIntermediate stage(B)Multinodular,PST 0Advanced stage(C)Portal invasion,N1,M1,PST 12Stage ACPST 02,ChildPugh ABPortal pressure/bilirubinBruix J,Sherman M.Hepatology.2011;53:1020-2.Llovet JM,et al.J Natl Cancer Inst
5、.2008;100:698-711.晚期肝细胞癌标准治疗BCLCBCLC分期指导下的肝癌综合治疗肝细胞癌分子靶向治疗的生物学基础HCCHCC发生的分子基础HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：p信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)p新生血管异常增生(如VEGF)M J Wolf,et al.Oncogene 29:5006-5018Melchiorre Melchiorre Cervello,Cervello,James A
6、.James A.McCubrey:McCubrey:Targeted therapy for hepatocellular carcinoma:novel Targeted therapy for hepatocellular carcinoma:novel agents on the horizon.agents on the horizon.Oncotarget,3:236-160,2012Oncotarget,3:236-160,2012肝细胞癌的靶向治疗药物进展Eric I.Marks,et al.Current Cancer Drug Targets,2016,16,53-70HC
7、C靶向新药研究纷纷失败Why？HCC靶向治疗研究的困境HCC靶向治疗研究的困境 共病体、异质性Kornelius Schulze.Journal of Hepatology 2016 vol.65 j 10311042HCC的异质性c-metMTORFGF19/FGF4MEKunknownunknownunknownunknownunknownunknownunknownunknown 肝细胞癌非小细胞肺癌*肝细胞癌突变基因的异质性太强，尚未发现有效的驱动基因HCC靶向治疗研究的困境 尚未发现有效的驱动基因AktPI3KCELL SURVIVALCELL CYCLERapamycinmTORT
8、ranslation(5TOP)TRANSLATION(Cap-Dependent)4E-BP1p70S6TSCEGFR VEGFRPDGFRp85p110PIP2PIP3PTENSorafenibIGFR-IIGFBP3RASRAFMEKERKPROLIFERATIONErlotinibSorafenibBevacizumabGROWTH FACTORS(EGF,VEGF,PDGF)IGF-1/IGF-2Cetuximab靶点及靶向药物EGFR通路 TKI:厄洛替尼 拉帕替尼吉非替尼 Ab:西妥昔单抗VEGF通路 TKI:索拉非尼 瑞戈非尼 Ab:贝伐单抗RAF通路 TKI:索拉非尼 瑞戈非
9、尼mTOR通路 依维莫斯 替西罗莫斯Zhu AX.Cancer.2008 Jan 15;112(2):250-9.目前研究证实对肝癌有效的两个靶向药物均为多靶点，单靶点药物研究均失败HCC靶向治疗研究的困境 单靶点药物研究失败索拉菲尼治疗后出现耐药与索拉菲尼治疗后出现耐药与ANXA3ANXA3过表达，自噬增加有关，因此在过表达，自噬增加有关，因此在索拉菲尼耐药的小鼠中同时应用索拉菲尼耐药的小鼠中同时应用索拉菲尼索拉菲尼/瑞戈非尼以及瑞戈非尼以及ANXA3ANXA3抗抗体就能增加凋亡，抑制自噬，从体就能增加凋亡，抑制自噬，从而恢复肿瘤细胞对靶向药物的敏而恢复肿瘤细胞对靶向药物的敏感性感性Jour
10、nal of Hepatology(2018),doi:https:/doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.034HCC靶向治疗研究的困境 索拉菲尼耐药Koichi Matsuzaki.Frontiers in Bioscience 14,2923-2934,Jan 1,2009肝癌中肝癌中TGF-/Smad通路抑癌和促癌作用的转换通路抑癌和促癌作用的转换HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究在肝癌细胞中恢复DACH1的表达激活TGF-/Smad通路的增值抑制活性Zhu Hongbin,et al.Hepatology 2013 vol.65 j 10311042HCC靶
11、向治疗研究的困境 我们的研究DACH1过表达抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究Zhu Hongbin,et al.Hepatology 2013 vol.65 j 10311042DACH1过表达提高肿瘤细胞的化疗敏感性HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究Zhu Hongbin,et al.Hepatology 2013 vol.65 j 10311042HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究Zhu Hongbin,et al.Hepatology 2013 vol.65 j 10311042我们的研究发现我们的研究发现DACH1能够能够通过抑制通过抑制ERK通路影响
12、通路影响b-catenin的活性，最终抑制肝癌细的活性，最终抑制肝癌细胞的干性，恢复胞的干性，恢复DACH1对索拉菲尼的对索拉菲尼的敏感性敏感性 待发表数据待发表数据HCC靶向治疗研究的困境 我们的研究HCC未来的治疗研究Jean-Charles,et al.Journal of Hepatology(2018),doi:https:/doi.org/10.1016/j.jhep.2018.02.016肝细胞癌分子靶向治疗的临床实验进展Xu J,Zhinan Chen,et al.Mol Cancer Res,5(6),2007Jing Xu,Zhinan Chen,et al.Hepatol
13、ogy,45(2),2007碘131I美妥昔单抗注射液全球首个用于原发性肝癌治疗的单抗放射免疫靶向药物131I标记的HAb18 Fab双段抗体片段优点 采用片段抗体，代谢快 同位素交联，靶向杀伤 具有CD147靶点封闭不足之处 鼠源抗体，免疫原性强 没有ADCC，CDC 效应 同位素应用受限抗体的人源化改造H19LYSL10PHEH90ALAZhu HB,Zhinan Chen,et al.Cancer Bio&Ther,2009抗体的人源化改造-我们的研究Zhu HB,Zhinan Chen,et al.Cancer Bio&Ther,2009人源化改造后抗体具有细胞杀伤效应（A：ADCC反
14、应，B:CDC反应），同时，鼠抗人抗体的血清反应明显下降（C）。C我们的研究抗体的人源化改造Matthias Pinter,Markus Peck-Radosavljevic.Alimentary Pharmacology&Therapeutics.2018DOI:10.1111/apt.14913.肝癌靶向治疗III期临床试验概览获得阳性结果的靶向治疗III期临床试验索拉非尼(Sorafenib)一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。SHARP和OR
15、IENTAL研究证实，索拉非尼可以延长晚期HCC患者的生存时间，故已被180多个国家地区批准用于治疗晚期HCC。内皮细胞或周细胞内皮细胞或周细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞索拉非尼(Sorafenib)Response rateResponse rateTTPTTPOverallOverall survival(OS)survival(OS)HR for OSHR for OS索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂SHARPSHARP1 12%2%1%1%5.5 mo.5.5 mo.2.8 mo.2.8 mo.10.7 mo.10.7 mo.7.9 mo.7
16、.9 mo.0.69(0.55-0.87)0.69(0.55-0.87)ORIENTALORIENTAL2 23.3%3.3%1.3%1.3%2.8 mo.2.8 mo.1.4 mo.1.4 mo.6.5 mo.6.5 mo.4.2 mo.4.2 mo.0.68(0.5-0.93)0.68(0.5-0.93)1.1.LlovetLlovet et al,et al,N N EnglEngl J Med 2008;359:378-90 J Med 2008;359:378-90 2.Cheng et al,2.Cheng et al,Lancet Lancet OncolOncol 2009;1
17、0:2534 2009;10:2534p=0.014SHARP ORIENTALSHARPSHARP研究研究1 1：索拉非尼延长中位索拉非尼延长中位OSOS达达2.82.8个月个月 OrientalOriental研究研究2 2：索拉非尼延长中位索拉非尼延长中位OSOS达达 2.3 2.3个月个月索拉非尼索拉非尼中位中位OSOS:6.56.5月月安慰剂安慰剂中位中位OSOS:4.24.2月月索拉非尼索拉非尼中位中位OSOS:10.710.7月月安慰剂安慰剂中位中位OSOS:7.97.9月月GIDEON：反映临床真实情况的研究GIDEON：索拉非尼全球多中心、开放性非干预性研究竞争入组3,000
18、多例患者，为期4年1提供临床真实应用中索拉非尼的安全性及疗效数据中西医结合医院中西医结合医院中西医结合肿瘤中心中西医结合肿瘤中心GIDEONGIDEON研究最终结果研究最终结果：索拉非尼可改善无法手术肝癌患索拉非尼可改善无法手术肝癌患者的者的OSOS和和TTPTTPOSOSTTPTTP1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10.00.00 02002004004006006008008001000100012001200治疗时间治疗时间(天天)Child-PughChild-Pugh A,A,Child-Pugh
19、B,Child-Pugh B,Child-PughChild-Pugh C,C,4.7 4.7(4.3-5.2)(4.3-5.2)monthsmonths4.4 4.4(3.5-5.5)(3.5-5.5)monthsmonths3.6 3.6(2.1-6.0)(2.1-6.0)monthsmonthsTTP distributionTTP distribution functionfunction1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10.00.00 0Child-Pugh A,Child-Pugh A,13.6
20、13.6(12.8-14.7)(12.8-14.7)monthsmonthsChild-Pugh B,Child-Pugh B,5.2 5.2(4.6-6.3)(4.6-6.3)monthsmonthsChild-Pugh C,Child-Pugh C,2.6 2.6(1.5-4.0)(1.5-4.0)monthsmonthsSurvival distributionSurvival distribution functionfunction2002004004006006008008001000100012001200治疗时间治疗时间(天天)J Clin Oncol 31,2013(supp
21、l;abstr 4126)Liver Int.2013 Jul;33(6):950-7索拉菲尼治疗肝癌的临床疗效预测指标瑞戈非尼2016年5月4日，拜耳公司宣布RESORCE研究达到了所有预设的终点（改善生存和提高客观有效率），7月1日在第18届WCGC上公布了研究的主要数据。瑞戈非尼已于2017年12月在中国上市。另外，NCCN指南也推荐瑞戈非尼用于肝癌患者的二线治疗瑞戈非尼用于HCC二线治疗的总生存期（OS）G.MKT.SM.ON.08.2016.1841G.MKT.SM.ON.08.2016.1841瑞戈非尼瑞戈非尼N=379安慰剂安慰剂N=194事件232(61%)140(72%)删失
22、147(39%)54(28%)中位中位OS(95%CI)10.6个月个月(9.1，12.1)7.8个月个月(6.3，8.8)HR 0.62(95%CI：0.50，0.78)P 0.001(双侧检验)Presented at:2016 World Congress on GI Cancer;June 28-July 2,2016;Barcelona,Spain.Abstracts LBA03.瑞戈非尼随机分组后时间(月)生存率(%)存在风险患者数瑞戈非尼安慰剂安慰剂主要结论RESORCE研究达到了主要终点，表明瑞戈非尼对于前期索拉菲尼治疗进展后的HCC患者的OS改善有显著的统计学和临床意义 患者
23、的死亡风险降低了37%（HR 0.63；95%CI 0.50-0.79 0.001）mOS 10.6个月 vs 7.8个月 在预先定义的亚组都有生存获益瑞戈非尼组的PFS和TTP都有显著改善，且在预先设定的亚组也有获益；接受瑞戈非尼治疗的患者具有显著较高的缓解率和疾病控制率，且疾病控制率几乎是安慰剂组的两倍；瑞戈非尼的不良事件是可控的，且与已知的安全性一致。乐伐替尼（Lenvatinib）乐伐替尼是一种靶向VEGF受体1/2/3、FGF受体1/2/3/4、RET、KIT等多个靶点的口服多激酶抑制剂乐伐替尼组疗效不劣于索拉非尼，与索拉非尼相比，乐伐替尼使患者的OS延长了1.3个月，但没有显著差异
24、，而乐伐替尼组的TTP、PFS、ORR明显改善雷莫芦单抗（Ramucirumab）卡搏替尼（Cabozantinib）卡博替尼是一种酪氨酸激酶小分子抑制剂，可靶向MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT位点HCC表现较好疗效，与安慰剂组相比，卡博替尼组患者的mOS、mPFS和ORR均有显著改善，且安全性可控 Tyrosine Kinase inhibitor Double-blind Phase Total 707 patients FDA approved(6/2018)N Engl J Med 2018;379:54-63.More in the pipel
25、ineMore in the pipelineDrugDrugPhasePhaseDesignDesignStudy numberStudy numberFirst-lineFirst-lineNivolumabNivolumab versus versus sorafenibsorafenibRandomized,openRandomized,open label labelNCT02576509NCT02576509NivolumabNivolumab plus plus ipilimumabipilimumab(anti-CTLA-4)(anti-CTLA-4)versus versus
26、 nivolumabnivolumab versus versus sorafenibsorafenibRandomized,openRandomized,open label labelNCT01658878NCT01658878Second-lineSecond-lineNivolumabNivolumabbbOpen labelOpen labelNCT01658878NCT01658878PembrolizumabPembrolizumab(anti-PD-1)(anti-PD-1)Open labelOpen labelNCT02702414NCT02702414Pembrolizu
27、mabPembrolizumab versus placebo versus placeboRandomized,doubleRandomized,double blind,placeboblind,placebo controlledcontrolledNCT02702401NCT02702401NivolumabNivolumab plus plus galunisertibgalunisertib(GSB-(GSB-)Open labelOpen labelNCT02423343NCT02423343DurvalumabDurvalumab(anti-PD-L1)plus (anti-P
28、D-L1)plus tremelimumabtremelimumab versus versus durvalumabdurvalumab versus versus tremelimumabtremelimumabRandomized,openRandomized,open label labelNCT02519348NCT02519348DurvalumabDurvalumab plus plus ramucirumabramucirumab(anti-VEGFR)(anti-VEGFR)OpenOpen label labelNCT02572687NCT02572687PDR001(an
29、ti-PD-1)plus PDR001(anti-PD-1)plus capmatinibcapmatinib (cMetcMet inhibitor)versus PDR001inhibitor)versus PDR001bb/Open labelOpen labelNCT02795429NCT02795429Line of TreatmentLine of TreatmentTKlsTKls/anti-VEGF/anti-VEGF一线（一线（First LineFirst Line）索拉非尼索拉非尼SorafenibSorafenib(2008)(2008)二线（二线（Second Lin
30、eSecond Line）Systemic Treatment in 2016Systemic Treatment in 2018Line of TreatmentLine of TreatmentTKlsTKls/anti-VEGF/anti-VEGFImmunotherapiesImmunotherapies一线（一线（First LineFirst Line）索拉非尼索拉非尼SorafenibSorafenib(2008)(2008)乐伐替尼乐伐替尼LenvatinibLenvatinib(2017)(2017)二线（二线（Second LineSecond Line）瑞戈非尼瑞戈非尼R
31、egorafenibRegorafenib(2017)(2017)卡搏替尼卡搏替尼CabozantinibCabozantinib(2018)(2018)雷莫芦单抗雷莫芦单抗RamucirumabRamucirumab(2018,High AFP only)(2018,High AFP only)尼鲁单抗尼鲁单抗NivolumabNivolumab(2017)(2017)Bruix et al.Lancet 2016;cheng et al.ASCO 2017肝细胞癌的分子靶向药物临床联合应用随访随访2年年HCCHCC根治术后索拉非尼预防复发的作用试验设计试验设计：入组标准入组标准：分化不良单
32、个肿瘤分化不良单个肿瘤 微血管侵润微血管侵润 卫星灶卫星灶对照组对照组（n=16）索拉非尼组索拉非尼组（n=14）手术后手术后3 30 0天内天内n=30索拉非尼索拉非尼 400mg400mg QDQD终点指标终点指标：无复发生存期无复发生存期对照组：对照组：7575%患者合并乙肝，患者合并乙肝，31%31%患者合并丙肝，患者合并丙肝，2525%患者组织学分级患者组织学分级3 3级，级，4444%患者存在患者存在微血管微血管侵润，侵润，7575%患者存在卫星灶患者存在卫星灶索拉非尼组：索拉非尼组：7171患者合并乙肝，患者合并乙肝，2121患者合并丙肝，患者合并丙肝，2121患者组织学分级患者
33、组织学分级3 3级，级，7979%7 7患者存在微血管患者存在微血管浸润，浸润，9 9%患者患者存在卫星灶存在卫星灶终点指标：无复发生存期；入组患者每终点指标：无复发生存期；入组患者每2 2月评估一次疗效月评估一次疗效台湾双臂开放对照台湾双臂开放对照期研究：期研究：索拉非尼组患者复发率大幅降低索拉非尼组患者生存率大幅上升HCCHCC根治术后索拉非尼预防复发的作用复发率累计无复发生存率TACE治疗伴门静脉癌栓的HCC:Child-Pugh AChild-Pugh C肝脏肿瘤可切除肝脏肿瘤不可切除I/II型III型IV型手术+术后辅助性TACE放疗+TACE和/或局部治疗索拉非尼I/II/III型
34、对症支持治疗Child-Pugh B系统化疗/或+局部治疗远处转移放疗+系统化疗放疗和/或系统化疗癌栓放疗/或+TACEI/II型III/IV型肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗路径Thomas Yau,2013 ASCO abstract 4117n SECOX SECOX 单臂、多中心单臂、多中心IIII期试验期试验 索拉非尼 400mg bid d1-14,奥沙利铂 85mg/m2 d1,卡培他滨 1700mg/m2 d1-7,q2wn 观察指标观察指标 主要终点-TTP次要终点-RR，PFS，OS，耐受性Advanced or metastatic HCC Age
35、s:18 years to 80 years ECOG PS 0-1Life expectancy of 3 monthsNo prior systemic treatment Sorafenib 400 mg bid(D1-14),oxaliplatin 85 mg/m2(D1)and capecitabine 1700 mg/m2(D1-7),every two weeksn=51方案一方案一Thomas Yau,2013 ASCO abstract 4117n SECOX SECOX 方案在亚洲晚期肝癌患者中取得了好的疗效方案在亚洲晚期肝癌患者中取得了好的疗效 患者特征患者特征HCC患者
36、数51中位年龄58(28-81)HBV84%BCLC C90%肝外转移80%试验结果试验结果ORR16%SD 8w62%TTP5.29(3.81-5.88)PFS 5.26(3.75-5.88)OS 11.73(8.87-15.38)方案一方案一n 随机对照 II 期临床 晚期肝癌患者，阿霉素 60mg/m2+索拉非尼40mg bid/安慰剂 1.Abou-Alfa,JAMA.2010 Nov 17;304(19):2154-602.Presentation by Robin Kate Kelley,MD at 2013 ASCO Annual Meeting,Novel therapeuti
37、cs in HCC方案二方案二Drugs R D(2017)17:38138874岁老年男性，应用索拉菲尼联合5-氟尿嘧啶治疗6个月后，肺转移病灶达到部分缓解治疗前治疗前治疗中治疗中治疗后治疗后贝伐单抗联合厄洛替尼效果与索拉菲尼接近，且安全性和耐受性更胜一筹Oncology 2018;94:329339肝炎和转氨酶升高肝炎和转氨酶升高腹泻腹泻凝血和伤口愈合差胃肠道穿孔皮肤问题高血压肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗的不良反应的不良反应Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）Journal of Hepatology2012.56，908-943Improving early
38、 stage HCC treatmentJournal of Hepatology2012.56，908-943Small population(20-30%)small tumors Early detection Curative treatmentImproving early stage HCC treatmentJournal of Hepatology2012.56，908-943 70%of HCC presentation Wide variety of HCC within these groupsMDT外科外科内科内科放疗放疗影像影像病理病理介入介入切除切除肝移植肝移植消融消融化疗化疗分子靶向分子靶向生物治疗生物治疗中医药中医药CTMRICEUS检验检验PET护肝、抗病毒护肝、抗病毒肝癌的多学科诊治协作 小 结小结以分子靶向药物为基础的系统治疗已成为晚期肝癌治疗的主力军肝癌的分子机制复杂，以分子分型为基础的靶向治疗将实现肝癌靶向治疗精准性，提高费效比分子靶向药可以降低肝癌根治术后复发率恢复DACH-1的表达或可成为改变靶向药物耐药的一个切入点与TACE、化疗或多靶点联合治疗可提高疗效美妥昔人源化工作提高了靶向药物疗效，降低不良反应
