1、NSCLCNSCLC治疗性分子靶点更新治疗性分子靶点更新“先检测，后用药先检测，后用药”已成为必需已成为必需诊断时的分期诊断时的分期男性（男性（%）女性（女性（%）所有患者（所有患者（%）所有患者所有患者15.621.218.2早期早期(Localized)49.559.954.9局限期局限期(Regional)25.231.027.8转移性转移性(Distant)3.54.94.1未分期未分期(Unstaged)7.38.37.8US Seer Data:SEER Cancer Statistics Review 1975-2010NSCLCNSCLC总体生存情况总体生存情况NSCLC患者治
2、疗的需求尚未完全满足患者治疗的需求尚未完全满足5年生存率早期患者54.9%（美国数据）局限期患者仅27.8%Non-small-cell lung cancer(NSCLC)Presented By Daniel Costa at 2014 ASCO Annual Meeting 亚裔人群中，亚裔人群中，中位中位OS从从12个个月，延长至月，延长至30月左右月左右Ohashi K,et al.J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1070-80.靶向药物的上市，大大提高了靶向药物的上市，大大提高了晚期晚期NSCLC患者的总体生存期患者的总体生存期 EGFR-TKIs上市
3、，同步提高了患上市，同步提高了患者的者的1年生存率，特别是年生存率，特别是亚裔患者亚裔患者EGFR-TKIs中国上市时间中国上市时间上市时适应症上市时适应症吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）2005.3.3既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌小细胞肺癌(NSCLC)厄罗替尼（特罗凯）厄罗替尼（特罗凯）2007.3.17两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗转移的非小细胞肺癌的三线治疗EGFR-TKIs走过的弯路：客观所限，靶向药物走过的弯路：客观所限，靶向药物没有针对靶向人群没
4、有针对靶向人群研究研究患者数患者数EGFR-TKI对照组对照组RR（%）CR（%）PFS（月）（月）OS（月）（月）ISEL1692吉非替尼安慰剂8.0 v 1.3NA3.0 v 2.65.6 v 5.1BR.21731厄洛替尼安慰剂8.9 v 40包/年在最佳疾病评价时的最大减少比例最佳疗效最佳疗效N=20N=20CR0 0PR8(40%)8(40%)SD4(20%)4(20%)不可评价不可评价2(10%)2(10%)RR40%40%95%CI19.1%-63.9%DCR60%60%95%CI36.1%-80.9%RETRET融合基因是肺癌驱动基因之一融合基因是肺癌驱动基因之一驱动基因驱动基
5、因发生率发生率EGFR60.5%KRAS12.0%EML4-ALK4.0%ROS11.5%BRAF1.0%MET2.5%KIF5B-RET1.5%NIH3T3诱导KRAS突变后，细胞出现异常增殖转染KIF5B-RET表达后，细胞亦出现增殖抑制KIF5B-RET表达后，细胞死亡Seo JS,et al.Genome Res 2012;22:2109-2119.Cabozantinib治疗治疗RET融合的融合的NSCLC有效有效Cabozantinib在在RET融合的肺腺癌中的疗效融合的肺腺癌中的疗效患者患者RET融合融合基因基因抑制剂抑制剂种族种族性别性别年龄年龄（岁）（岁）病理诊断病理诊断吸烟
6、史吸烟史反应（缩小反应（缩小%）1TRIM33-RETCabozantinib白种人白种人女女41乳头状腺癌乳头状腺癌从不吸烟从不吸烟PR（66）2KIF5B-RETCabozantinib非洲裔非洲裔美国人美国人女女75低分化腺癌低分化腺癌从不吸烟从不吸烟PR（32）3KIF5B-RETCabozantinib白种人白种人女女68混合型腺癌混合型腺癌从不吸烟从不吸烟SD三例接受三例接受Cabozantinib治疗的治疗的RET融合患者融合患者NSCLCNSCLC治疗性分子靶点治疗性分子靶点(Therapeutic target)(Therapeutic target)p EGFREGFR突变
7、突变p ALKALK重排重排p HER2 HER2 突变突变p BRAFBRAF V600E V600E突变突变p ROS1ROS1融合融合p METMET扩增扩增p RETRET融合融合面对7 7个个明确的治疗性靶点，无法尝试性用药，治疗前必须行分治疗前必须行分子诊断子诊断亚裔肺腺癌，亚裔肺腺癌，66%患者有机会接受个体化治疗患者有机会接受个体化治疗患者已有可知驱动基因患者已有可知驱动基因Seo JS,et al.Genome Res 2012;22:2109-2119.87%81%66%患者可接受已上市药物的个体化患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗靶向治疗驱动基因已有明确的靶向抑制剂驱动
8、基因已有明确的靶向抑制剂“先检测，后治疗先检测，后治疗”我们我们的治疗选择必须要求先的治疗选择必须要求先做分子检测做分子检测而且而且ORRPFS（月）（月）三代三代EGFR抑制剂抑制剂HM 61713129%4.34CO-1686158%AZD 9291165%二代二代ALK抑制剂抑制剂Ceritinib（克唑替尼耐药）（克唑替尼耐药）254.6%6.9Alectinib（克唑替尼耐药）（克唑替尼耐药）350%NR1.Presented By Thomas Lynch at 2014 ASCO Annual Meeting2.Presented By Dong-Wan Kim at 2014
9、ASCO Annual Meeting3.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual Meeting2014年年ASCO：EGFR与与ALK二代二代/三代三代抑制剂即将抑制剂即将问世问世过去，过去，一代抑制剂耐药后的一代抑制剂耐药后的无明确的治疗策略无明确的治疗策略现在，现在，一代靶向抑制剂失败之后，二代一代靶向抑制剂失败之后，二代/三代靶向抑三代靶向抑制剂仍然有效，证实制剂仍然有效，证实驱动基因可以被反复抑制驱动基因可以被反复抑制将来，将来，部分三代部分三代EGFR抑制剂体现出显著的疗效，抑制剂体现出显著的疗效，CO1686 mPFS可能可能突破突
10、破12个月个月二代二代/三代耐药后治疗的靶向药物相继面世，三代耐药后治疗的靶向药物相继面世，将改变我们的治疗策略将改变我们的治疗策略如果这一故事成为现实，那么如果这一故事成为现实，那么新诊断新诊断NSCLC未检测，直接给予未检测，直接给予靶向药物靶向药物第一次第一次10个月后疾个月后疾病进展病进展即便治疗即便治疗有效有效?难道再次盲吃难道再次盲吃?结结 论论靶向药物大大延长晚期靶向药物大大延长晚期NSCLCNSCLC的总体生存的总体生存66%66%亚裔肺腺癌患者可检测出驱动基因，并亚裔肺腺癌患者可检测出驱动基因，并可接受靶向药物的治疗可接受靶向药物的治疗,盲目盲目“试药试药”已经无已经无法接受法接受“先检测，后用药先检测，后用药”已经成为肺癌专科已经成为肺癌专科医师的医师的必需必需诊疗行为诊疗行为p EGFRp ALK
