1、NSCLC治疗：化疗为何如此重要中国医学科学院肿瘤医院王子平2014.10.11主要内容NSCLC新辅助/辅助：化疗是核心地位晚期EGFR突变的NSCLC：化疗不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化疗是标准方案晚期NSCLC同药维持治疗：化疗模式的突破主要内容NSCLC新辅助/辅助：化疗是核心地位晚期EGFR突变的NSCLC：化疗不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化疗是标准方案晚期NSCLC同药维持治疗：化疗模式的突破2014NCCN 指南推荐早中期NSCLC患者：手术结合化疗或放疗结合化疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN
2、Guidelines)Non-Small Cell Lung Cancer,Version 4.2014.2014荟萃分析NSCLC新辅助化疗l系统性检索1965年1月后开始的研究l中心收集并分析了更新的个体患者数据l共纳入15项随机对照研究，2385例患者l主要终点：OSl次要终点：RFS，至局部区域和远处复发时间，疾病特异性生存，完全和总体切除率，术后死亡率NSCLC Meta-analysis Collaborative Group.Lancet 2014 Feb 24.pii:S0140-6736(13)62159-5.2014荟萃分析：新辅助化疗显著降低死亡风险13%NSCLC Me
3、ta-analysis Collaborative Group.Lancet 2014 Feb 24.pii:S0140-6736(13)62159-5.无化疗(n=1207)术前化疗(n=1178)HR=0.87P=0.0071.00.80.60.40.20012345678 死亡风险显著降低13%5年生存率绝对获益5%(40%45%)时间(年)OS2014荟萃分析：新辅助化疗显著延长至远处复发时间和无复发生存1.00.80.60.40.2012345678无新辅助化疗(n=965)新辅助化疗(n=948)无新辅助化疗(n=965)新辅助化疗(n=948)无新辅助化疗(n=965)新辅助化疗
4、(n=948)时间(年)发生率局部复发时间：HR=0.88;95%CI:0.73-1.07;P=0.20;异质性P=0.89远处复发时间：HR=0.69;95%CI:0.58-0.82;P0.001;异质性P=0.40无复发生存（RFS）：HR=0.85;95%CI:0.76-0.94;P=0.002;异质性P=0.41NSCLC Meta-analysis Collaborative Group.Lancet 2014;383(9928):1561-71.2010荟萃分析：可手术的NSCLC辅助化疗联合或不联合术后放疗l 纳入的研究：1965年1月1日或之后开始的不受额外治疗差异混淆的随机对
5、照研究l 纳入的患者：接受根治手术且既往未接受化疗比较一(34项研究，N=8447)手术+辅助化疗 vs.手术比较二(13项研究，N=2660)手术+术后放疗+辅助化疗 vs.手术+术后放疗NSCLC Meta-analyses Collaborative Group.Lancet 2010;375:1267-1277.2010荟萃分析：手术+辅助化疗较单纯手术显著改善转归HR=0.8695%CI=0.81-0.92P0.00015年绝对获益4%(60%64%)012345678时间(年)00.20.40.60.81.0生存概率S(n=4142)S+CT(n=4305)化疗 vs.无化疗HR9
6、5%CIPRFS0.830.77-0.900.0001至局部区域复发时间0.750.66-0.850.0001至远处复发时间0.800.72-0.890.0007NSCLC Meta-analyses Collaborative Group.Lancet 2010;375:1267-1277.2010荟萃分析：手术+术后放疗+辅助化疗较手术+术后放疗显著改善转归HR=0.8895%CI=0.81-0.97P=0.0095年绝对获益4%(29%33%)012345678时间(年)00.20.40.60.81.0生存率S+RT(n=1345)S+CT+RT(n=1315)化疗 vs.无化疗HR95
7、%CIPRFS0.850.77-0.930.0006至局部区域复发时间0.790.67-0.940.008至远处复发时间0.750.67-0.870.0001NSCLC Meta-analyses Collaborative Group.Lancet 2010;375:1267-1277.靶向药物在辅助治疗的探索：BR.19：吉非替尼 vs.安慰剂在未选择患者中的辅助治疗吉非替尼 250 mg/d(n=251)安慰剂(n=252)完全切除的IB-IIIA NSCLC患者(N=503)按分期、组织学类型、术后放疗、性别、辅助化疗方案分层*2年*2003年1月修正方案，允许患者接受辅助化疗Goss
8、 GD,et al.J Clin Oncol 2013;31:3320-3326.靶向药物在辅助治疗的探索：BR.19：吉非替尼辅助治疗无获益Goss GD,et al.J Clin Oncol 2013;31:3320-3326.DFS(突变未知患者)OS(突变未知患者)DFS(EGFR突变患者)OS(EGFR突变患者)靶向药物在辅助治疗的探索：RADIANT：比较完全肿瘤切除联合或不联合辅助化疗后比较厄洛替尼与安慰剂治疗IB-IIIA期EGFR阳性(IHC/FISH)NSCLC的随机、双盲、III期研究l影像学评估：治疗期间每三个月一次，长期随访中每年一次l主要终点：DFSl次要终点：OS
9、；del19/L858R(EGFR阳性)患者的DFS和OS肿瘤样本EGFRIHC+和/或 EGFR FISH+IB-IIIA期NSCLC完全手术切除无辅助化疗4周含铂两药化疗方案(n=973)分层因素：组织学疾病分期既往辅助化疗EGFR FISH状态吸烟史国家(n=350)安慰剂(n=623)厄洛替尼150mg/天90天180天2：1治疗2年Kelly K,et al.2014 ASCO Abstract 7501.靶向药物在辅助治疗的探索：RADIANT：全组DFS&OS无获益Kelly K,et al.2014 ASCO Abstract 7501.1.00.80.60.40.20.006
10、12 18 24 30 36 42 48 54 60 66DFS率DFS(月)安慰剂(n=350)厄洛替尼(n=623)安慰剂(156个事件)，中位:48.2个月厄洛替尼(254个事件)，中位:50.5个月P=0.3235 HR:0.90(95%CI:0.741,1.104)DFSOS1.00.80.60.40.20.00612 18 24 30 36 42 48 54 60 66OS率OS(月)安慰剂(95个事件)，中位:未达到厄洛替尼(182个事件)，中位:未达到P=0.3350 HR:1.13(95%CI:0.881,1.448)安慰剂(n=350)厄洛替尼(n=623)靶向药物在辅助治
11、疗的探索：EGFR突变人群中，DFS有获益趋势而OS无获益Kelly K,et al.2014 ASCO Abstract 7501.EGFR阳性DFS的敏感性分析HR95%CI;W-test P值未校正0.610.38,0.98;0.041*多变量COX分析*对所选因素进行校正*0.600.36,0.98;0.041*仅对疾病分期进行校正0.670.41,1.09;0.106*探索性分析，无统计学显著性差异；*本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC*包括分期(IB/II/IIIA)，辅助化疗(是vs.否)，肿瘤大小(40vs.40mm)、EGFR突变类型(del19vs.L858R)、性
12、别(65岁 vs.65岁)和不吸烟(是vs.否)1.00.80.60.40.20.00612 18 24 30 36 42 48 54 60 66安慰剂(n=102)厄洛替尼(n=59)安慰剂(32个事件)，中位值:28.5个月厄洛替尼(39个事件)，中位值:46.4个月P=0.0391(经分层测试无显著性差异)HR:0.61(95%CI:0.384,0.981)DFS率DFS(月)1.00.80.60.40.20.00 6 12182430364248546066OS率OS(月)安慰剂(n=102)厄洛替尼(n=59)安慰剂(13个事件)，中位:未达到厄洛替尼(22个事件)，中位:未达到P=
13、0.8153 HR:1.09(95%CI:0.545,2.1611)Tony Mok教授对RADIANT点评EGFR-TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗，只是延迟肿瘤复发，并没有改变患者的病程。研究显示2年DFS在治疗组和对照组间有差别，但在第4年时已无区别鉴于该研究突变患者数少，DFS无法转换为OS获益，无法得出TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗有临床获益的结论Tony Mok.2014 ASCO Panel Discussion.Leora Horn.2014 ASCO Highlights.2014ASCO点评RADIANT2014NCCN指南推荐的辅助治疗：化疗是核心地位N
14、CCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)Non-Small Cell Lung Cancer,Version 4.2014.主要内容NSCLC新辅助/辅助：化疗是核心地位晚期EGFR突变的NSCLC：化疗不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化疗是标准方案晚期NSCLC同药维持治疗：化疗模式的突破EGFR突变患者：一线TKI vs.化疗1.Mok,et al.NEJM 2009;2.Han et al.JCO 2012.3.Maemondo,et al.NEJM 2010;4.Mitsudomi,et al.Lan
15、cet Oncol 2010;5.Zhou,et al.Lancet Oncol 2011;6.Rosell et al.Lancet Oncol 2012.研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22
16、810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung 3高加索裔、亚裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（p=0.3850）Lux-lung 6亚裔A3
17、6411.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（p=0.6137）Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗 vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI vs.仅化疗：P=0.057Log-rank P值0.0001EGFR突变患者：最长总生存OPTIMAL启迪：TKI与化疗都重要一线化疗中发现EGFR突
18、变阳性患者：可完成一线化疗NCCN Guidelines 2014 V4.EGFR M+一线化疗前明确一线化疗中明确一线优先TKI一线优先化疗一线化疗+化疗维持一线化疗+TKI维持化疗间插TKITKI化疗化疗TKI化疗TKITKI化疗化疗TKI化疗 一线 维持 二线 EGFR突变患者的治疗：化疗不可或缺主要内容NSCLC新辅助/辅助：化疗是核心地位晚期EGFR突变的NSCLC：化疗不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化疗是标准方案晚期NSCLC同药维持治疗：化疗模式的突破EGFR突变未知患者一线治疗：TKI vs.化疗TORCH研究试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2 D1健择1.2
19、g/m2D1/8,q3w,6 cycles标准组顺铂+健择顺铂80mg/m2 D1健择1.2g/m2D1/8,q3w,6 cycles厄洛替尼150mg/d 细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLC ECOG PS 0-1 分层因素 组织学 吸烟状态 性别 国家 年龄 种族 既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含健择方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液Gridelli C.et al.J Clin Oncol.2012;30(24):3002-11.EGFR突变未知患者一线治疗：TKI vs.化疗一线使用EGFR-TKI的死亡风险显著增加24%Gridelli
20、 C.et al.J Clin Oncol.2012;30(24):3002-11.TKI“尝试”风险？EGFR突变未知或阴性患者一线治疗 Gefitinib Carboplatin/paclitaxelEGFR M+odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013 总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.EGF
21、R野生型患者一线治疗：IPASS研究显示：TKI的治疗有效率仅有1.1%EGFR野生型患者二线治疗：DELTA&TAILOR 研究主要终点OS(统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)晚期NSCLC 接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案 ECOG PS 0-2厄洛替尼 150mg qdN=150(EGFR阴性109例)多西他赛 60mg/m2,q3wN=151(EGFR阴性89例)R主要终点PFS(统计假设：厄洛替尼优于多西他赛)次要终点OS，ORR，安全性EGFR阴性亚组分析 晚期NSCLC 含铂方案化疗后进展 EGFR野生型 ECOG PS 0-2多西他赛60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼
22、150mg qdN=108R后续不允许交叉治疗DELTATAILOROkano,et al 2013 ASCO Abstr 8006.Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501.EGFR野生型患者二线治疗：EGFR野生型患者PFS(DELTA&TAILOR)DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月04 8 12 16 20 24 28 32 36 400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间(月)01234567时间(月)00.20.40.60.81.
23、0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月TAILORPFSOkano,et al 2013 ASCO Abstr 8006.Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501.EGFR野生型患者二线治疗：EGFR野生型患者ORR(DELTA&TAILOR)DELTA最佳总体疗效厄洛替尼(n=106)n(%)多西他赛(n=85)n(%)CR0(0.0)0(0.0)PR6(5.6)17(20.0)SD50(47.2)43(50.6)PD50(47.2)25(29.4)O
24、RR(%)5.620.0P值0.003DCR(%)52.870.6P值0.017TAILOR最佳总体疗效厄洛替尼(n=92)(%)多西他赛(n=94)(%)CR0.04.3PR2.29.6SD20.627.6PD77.258.5ORR(%)2.213.9P值0.004DCR(%)22.841.5P值0.007Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006.Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501.EGFR野生型患者二线治疗：CTONG0806l多中心、随机、对照、开放、II期研究l主要终点：无进展生存期(PFS)l次要终点4/6个月PFS
25、率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(FACT-L问卷)安全性评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性力比泰500mg/m2,d1,q3wN=76 局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC 既往接受含铂化疗 外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼 250mg qdN=81RZhou Q,et al.2013 WCLC O15.07.CTONG0806：研究结果010203040020406080100力比泰(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P0.001PFS(%)时间(月)OS数据尚不成熟R
26、ECIST力比泰吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)0.001结论：CTONG0806是第一项显示力比泰二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究Zhou Q,et al.2013 WCLC O15.07.2014 EGFR野生型的晚期NSCLC荟萃分析：TKI较化疗显著增加疾病进展风险41%Lee JK,et al.JAMA 2014;311(14):1
27、430-1437.0.11.01011.5710.906.8110.648.1211.676.5611.6611.4510.621001.24(0.94-1.64)2.85(2.05-3.98)0.50(0.25-0.97)1.25(0.88-1.78)1.42(0.82-2.47)2.07(1.58-2.71)0.56(0.28-1.13)1.39(1.06-1.82)1.45(1.09-1.94)1.96(1.37-2.78)1.41(1.10-1.81)12385157427117201109076737106912175271191810910981756INTEREST,12,27
28、2008 and 2010IPASS,5,28 2009 and 2011ML20322,29 2012TITAN,13 2012First-SIGNAL,30 2012TORCH,14 2012KCSG-LU08-01,31 2012TAILOR,15 2013DELTA,33 2013CTONG-0806,34 2013Overall:I 2=79.1%;P0.001HR(95%CI)化疗TKIEGFR野生型患者数权重(%)PFSHR(95%CI)TKI更好化疗更好2013ASCO明智选择：对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物2013 ASCO.2014NC
29、CN指南突变未知或阴性患者治疗：化疗是标准方案NCCN Guidelines 2014 V4.主要内容NSCLC新辅助/辅助：化疗是核心地位晚期EGFR突变的NSCLC：化疗不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化疗是标准方案晚期NSCLC同药维持治疗：化疗模式的突破晚期NSCLC患者维持治疗的意义延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗(46 周期)观察并等待PD二线或后续治疗PDPFS获益？OS获益？毒性反应、QoL？其他获益？研究名称分组患者数PFS/TTP(m)P值OS(m)P值BrodowiczGEM vs BSC138 vs 686.6
30、 vs 5.00.00113.0 vs 11.00.195BelaniPaclitaxel vs observation65 vs 6538 w vs 29 w0.12475 w vs 60 w0.243Belani 2010GEM vs BSC128 vs 1277.4 vs 7.70.5758.0 vs 9.30.838PerolGEM vs observation154 vs 1553.8 vs 1.9*0.0001中位NR(HR=0.91)ECOG 4599Bev+PC vs.PC433 vs.4176.2 vs.4.50.00112.3 vs.10.30.003FLEXNP+Cetu
31、ximab vs NP557 vs.5684.8 vs.4.80.3911.3 vs.10.10.044ParamountAlimta vs.observation359 vs.1806.9 vs.5.590.0000616.9 vs.14.0 0.0191AVAPERLBev+Pem vs Bev128 vs 12510.2 vs.6.60.00119.8 vs.15.9 0.32从诱导阶段开始计算*从维持阶段开始计算同药维持治疗的主要III期临床研究Pirker R,et al.Lancet 2009;373(9674):1525-31.ASCO 2010 M.Perol,et al.,A
32、bstract#7507.Paz-Ares LG,et al.2011 ASCO,Abstract#CRA 7510.2011 ECCO,Barlesi,eta l.Abstract.34LBA.Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.Belani CP,et al.J Clin Oncol 2003;21:29332939.Sandler A,et al.N Engl J Med 2006,355(24):2542-50.诱导治疗(4周期)维持治疗(直至PD)21-42天500 mg/m2 力比泰+75 mg/m2 顺铂,d1,q21dC
33、R,PR,SDPD安慰剂+BSC,d1,q21d500 mg/m2 力比泰+BSC,d1,q21d2:1随机入组患者：非鳞癌NSCLC既往未接受针对肺癌的全身治疗ECOG PS 0/1分层：PS(0 vs 1)诱导治疗前的疾病分期(IIIB vs IV)诱导治疗疗效(CR/PR vs SD)出组主要终点:PFSPaz-Ares L,et al.J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.同药维持治疗临床研究：PARAMOUNTHR=0.62(0.49-0.79)P=0.00006时间(月)03691215PFS0.00.10.20.30.40.50.60.
34、70.80.91.0力比泰(n=359)：中位4.1个月安慰剂(n-180)：中位2.8个月PFS（维持治疗阶段）HR:0.59(0.47-0.74)p0.00001时间(月)0369121518PFS0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0力比泰(n=359)：中位6.90个月安慰剂(n-180)：中位5.59个月PFS（自诱导开始）Paz-Ares L,et al.Lancet Oncol.2012 Mar;13(3):247-55.PARAMOUNT力比泰同药维持治疗显著延长非鳞癌患者PFSPARAMOUNT力比泰同药维持治疗显著延长非鳞癌患者OSHR=0.78
35、(0.64-0.96)P=0.01951.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位13.9个月安慰剂(n-180)：中位11.0个月OS时间(月)OS（维持治疗阶段）Paz-Ares L,et al.J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.78(0.64-0.96)P=0.0191OS（自诱导开始）力比泰同药维持治疗阶段不良事件 3/4级毒性fish检验
36、p0.05力比泰(n=359)安慰剂(n=180)1/2级(%)3级(%)1/2级(%)3级(%)乏力(%)17.54.710.61.1恶心(%)13.40.62.20贫血(%)11.76.44.40.6呕吐(%)7.50.31.10粘膜炎/口腔炎(%)5.80.62.20感觉神经毒性(%)5.30.36.10.6中性粒细胞减少(%)5.05.80.60白细胞减少(%)2.82.200ALT(SGPT)(%)2.50.30.6037%的患者接受了6周期的治疗，平均治疗周期数为7.9个周期，最长接受维持治疗的周期数为44个周期力比泰同药维持治疗：患者耐受性良好Paz-Ares L,et al.J
37、 Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.患者如何看待维持治疗模式？Peeters L,et al.J Thorac Oncol 2012;7:1291-1295.一项患者对维持治疗观念的调研研究显示：83%的患者认为：如果生存获益提升6个月维持治疗值得67%的患者认为：如果生存获益提升3个月维持治疗值得2014NCCN指南：同药维持治疗（I类证据）化疗模式的突破NCCN Guidelines V4.20142014 ESMO专家共识：同药维持仅推荐力比泰（A级推荐+I类证据）Besse B,et al.Ann Oncol.2014 Aug;25(8):1475-84.总结：NSCLC治疗：化疗为何如此重要！NSCLC新辅助/辅助：化疗是核心地位晚期EGFR突变的NSCLC：化疗不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化疗是标准方案晚期NSCLC同药维持治疗：化疗模式的突破谢谢
