1、嗜铬细胞瘤Pheochromocytoma and Paraganglioma(PPGL)主诉男性，72岁，因“反复发作性头痛、多汗3年，伴阵发性心悸半月”女性，48岁，因“体检发现右肾上腺肿瘤一周”临床表现阵发性头痛、大汗淋漓、心悸伴有恶心及干呕，发作时间约2小时，休息后自行缓解，近一年体重下降20斤无任何不适症状高血压病史既往高血压病史3年，最高血压220/180mmHg，自服拜新同30mg,qd既往无高血压病史一般情况BP 220/180 mmHg，BMI 20.44 kg/m2 BP 128/81mmHg生化检测HbA1c:6.8%，FBG：7.85mmol/L，PBG:16.55mm
2、ol/l,ALT：60.2U/L，AST:45.6U/LHB:103g/l,FBG:6.44mmol/l激素检测E：371.29 ug/24h，NE：99.04 ug/24h,DOP:195.17 ug/24hE：3.19 ug/24h，NE：228.73 ug/24h,DOP:104.3 ug/24h其它检查甲状腺彩超：左侧甲状腺结节（0.6*0.3cm）。UCG：EF 59%，左心房轻度增大，升主动脉增宽，室间隔基底部增厚；主动脉瓣、三尖瓣轻、二尖瓣轻度轻度反流，左室舒张功能减退。颈动脉彩超：双侧颈动脉内膜增厚伴斑块形成颈动脉彩超：双侧颈动脉未见明显异常。外院B超体检发现右侧肾上腺占位。南
3、京鼓楼医院病例回顾静脉期增强动脉期增强(嗜铬细胞瘤合并高血压)CT诊断：右侧肾上腺区占位，嗜铬细胞瘤可能。描述：右侧肾上腺可见一大小约7*5.5cm的囊实性肿块影，邻近肝脏及右肾上级受压推移，边界欠清，增强期呈显著不均匀强化，并可见多发迂曲增粗肿瘤血管穿行，静脉期及延迟期强化程度减弱。病变与右肾上级、下腔静脉及肝脏分界欠清。平扫CT46.61HU，动脉期增强CT值72.15HU，静脉期增强CT值69.93HU。(嗜铬细胞瘤不合并高血压)CT诊断：右侧肾上腺区占位，嗜铬细胞瘤可能。描述：右侧肾上腺可见团块状软组织影，密度不均，病灶局部与肝脏分界不清，大小9.38*7.56cm，右肾受压，增强后明
4、显不均匀强化。平扫CT31.21HU，动脉期增强CT值84.75HU，静脉期增强CT值82.93HU。NPHP病例回顾病理诊断嗜铬细胞瘤合并高血压嗜铬细胞瘤不合并高血压肉眼所见不整形组织1枚，大小7.3*5*5.4cm，重146g，包膜完整，切面灰红色，囊/实，壁光，囊液暗红，血性液体，实性区灰红色，质软肾上腺大小9*9*4.5，重160g上附部分光滑包膜，金黄色，切面黄色，实性，质嫩，部分呈囊性镜下所见肿瘤呈器官样排列，异型性不明显，核分裂像罕见，灶性区见坏死见多量梭形和卵圆形细胞弥漫分布，细胞排列较密集，胞浆轻度嗜碱性，间质内可见丰富的血窦免疫组化syn(+),CgA(+),Ki 67约1
5、%(+),S100(+),A103(-)syn(+),CgA(+),Ki 67约1%(+),S100(+),A103(-),CK(-)p PPGLPPGL临床指南与更新临床指南与更新p 亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展概述概述肾上腺肾上腺皮质皮质髓质髓质球状带球状带束状带束状带网状带网状带分泌醛固酮分泌醛固酮分泌皮质醇分泌皮质醇分泌性激素分泌性激素分泌儿茶酚胺分泌儿茶酚胺肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺多巴胺儿茶酚胺代谢途径酪氨酸酪氨酸Tyrosine多巴胺多巴胺Dopamine肾上腺素肾上腺素Epinephrine1.1.酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 TG2.芳
6、香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶 ADCC3.3.囊泡单胺转运体囊泡单胺转运体1 1 VMAT14.4.多巴胺多巴胺-羟化酶羟化酶 DBH5.5.苯乙醇胺苯乙醇胺-N-N-甲基转移酶甲基转移酶 PNMT6.儿茶酚儿茶酚-O甲基转移酶甲基转移酶 COMT7.单胺氧化酶单胺氧化酶 MAO3-甲氧基去甲肾上腺素甲氧基去甲肾上腺素Normetanephrine,NMN3-甲氧基肾上腺素甲氧基肾上腺素Metanephrine,MN香草基杏仁酸香草基杏仁酸Vanillyl mandelic acid,VMA合成合成代谢代谢终末产物终末产物去甲肾上腺素去甲肾上腺素Norepinephrine囊泡囊泡L-多
7、巴多巴L-dopa1235674PPGL的定义及流行病学特征 嗜铬细胞瘤年发病率可达 3 4 例/百万人 国外报道在普通高血压门诊中PPGL患病率为的0.2%0.6%，国内尚缺乏PPGL发病率或患病率的数据 约10%并发双侧肾上腺 约10%发生于儿童 约10%的嗜铬细胞瘤发生恶变定义：嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质少见的神经内分泌肿瘤，可以合成和释放过量的儿茶酚胺及其代谢产物,从而影响心血管系统及引起代谢紊乱。Endocr Regul.2011 April;45(2):6590.Endocrinol Metab Clin N Am 40(2011)295311.PPGL临床表现主要表现：高血压症
8、候群（25%40%为阵发性高血压，50%为持续性高血压）特征性表现：l 高血压及同时有头痛、心悸、多汗三联征症状或体征 频率(%)症状或体征 频率(%)心悸多汗头痛头痛/心悸/多汗面色苍白/面红体重下降头晕高血糖便秘62%74%61%72%61%69%40%48%35%70%23%70%42%66%42%58%18%50%腹痛/胸痛恶心/呕吐疲乏紧张焦虑肢端发凉胸闷震颤发热视物模糊20%50%23%43%15%40%20%40%23%40%11%39%13%38%13%28%11%22%具有诊断意义2014年由美国内分泌协会发布参考指南如下：在2014年指南的基础上进行了更新PPGL的筛查对象
9、推荐对以下人群进行 PPGL 的筛查p 有 PPGL 的症状和体征,尤其有阵发性高血压发作的患者p 使用 DA D2 受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、NE 或 5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可诱发 PPGL 症状发作的患者p 肾上腺意外瘤伴有或不伴有高血压的患者p 有 PPGL 的家族史或 PPGL 相关的遗传综合征家族史的患者致病基因综合征致病基因综合征VHLVon Hippel-Lindau综合征RET多内分泌腺瘤病2型SDHB副神经节瘤4型NF1神经纤维瘤病1型SDHD副神经节瘤1型SDHAF2副神经节瘤2型SDHC副神经节瘤3型TMEM127不明确SDHA副神经节瘤5
10、型MAX不明确PPGL的检测方法指南内容证据等级推荐：诊断 PPGL 的首选生化检验为测定血游离MNs 或尿 MNs 浓度高质量检测方法建议：使用液相色谱串联质谱分析(LC-MS/MS)或 液相色谱电化学检测方法(LC-ECD)低质量体位建议：对患者抽血检测血MNs时，应采取平卧位，诊断时也应采用相同体位的参考范围低质量诊断推荐：对所有诊断结果阳性的患者应根据升高的数值以及临床表现来决定适合的治疗方案低质量MNs：血清游离甲氧基肾上腺素（MN)/甲氧基去甲肾上腺素(NMN)血/尿儿茶酚胺(CA)香草扁桃酸(VMA)血清游离甲氧基肾上腺素（MN)/甲氧基去甲肾上腺素(NMN)尿甲氧基肾上腺素(M
11、N)/甲氧基去甲肾上腺素(NMN)由于血儿茶酚胺间断入血故检测不可靠，而MN、NMN是持续入血，故是最佳选择，推荐PPGL的起始生化检测包括血和尿MN、NMN检测方法：定性诊断的生化指标液相色谱液相色谱-电化学检测电化学检测(LC-ECD)液相色谱液相色谱-荧光分析荧光分析液相色谱液相色谱-串联质谱串联质谱(LC-MS/MS)放射免疫分析放射免疫分析Evidence：八项八项LC-ECD or LC-MS/MS研究数据和其它七项免疫分析数据。研究数据和其它七项免疫分析数据。Conclusion:免疫分析的精确性明显低于液相色谱免疫分析的精确性明显低于液相色谱-电化学分析或者液相色谱电化学分析或
12、者液相色谱-质质谱谱/质谱法。质谱法。液相色谱或电化学检测液相色谱或电化学检测免疫分析免疫分析 Clin Chem Lab Med.2009;47:786790.Ann Clin Biochem.2010;47:137142.检测方法：液相色谱电化学检测法Evidence：交感神经兴奋和直立体位对去甲肾上腺素和其代谢产物交感神经兴奋和直立体位对去甲肾上腺素和其代谢产物3-甲甲氧基去甲肾上腺素有很大的影响，而氧基去甲肾上腺素有很大的影响，而PPGL患者倾向于缺乏这种反应。患者倾向于缺乏这种反应。Raber et al：PPGL患者直立位时对血清患者直立位时对血清3-甲氧基去甲肾上腺素缺乏反应。甲
13、氧基去甲肾上腺素缺乏反应。Lenders et al：80例原发性高血压患者坐位采血清例原发性高血压患者坐位采血清3-甲氧基去甲肾上腺素比仰甲氧基去甲肾上腺素比仰卧位休息卧位休息30分钟后明显高出。分钟后明显高出。872例例PPGL患者坐位采血增加患者坐位采血增加2.8倍假阳性。倍假阳性。Arch Intern Med.2000;160:29572963.Clin Chem.2007;53:352354.检测方法：对体位要求，检测血清3-甲氧基肾上腺素，采血时患者取仰卧位，休息至少30分钟PPGL的影像学定位检查指南内容证据等级推荐：首先确定 PPGL 的定性诊断后再进行肿瘤的影像学检查定位低
14、质量建议：首选计算机断层扫描(CT)作为肿瘤定位的影像学检查，CT 对胸、腹和盆腔组织有很好的空间分辨率,并可发现肺部转移病灶,增强CT 诊断 PPGL 的敏感性为 88%100%中等质量推荐：磁共振成像(MRI)用于以下情况，有肿瘤转移的患者：CT 检查显示体内存留金属异物伪影 对 CT 造影剂过敏以及如儿童、孕妇、已知种系突变和最近已有过度辐射而需要减少放射性暴露的人群中等质量建议：有转移或转移风险的患者用123I-MIBG 显像结果来评价131I-MIBG 治疗的可能性极低质量建议：18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG-PET/CT)用于肾上腺外的交感性PGL、多发性、恶
15、性和(或)SDHB 相关的 PPGL 的首选定位诊断，其对转移性 PPGL的诊断敏感性为88%中等质量CT：1.同质和异质，坏死、钙化，实性或囊性，平扫CT值87%-100%为10HU；2.CT 不受肾上腺素受体抑制剂的影响。3.可以发现5mm的肿瘤。4.CT 对于发现肺转移病灶更有优势。5.CT对于肾上腺外、残存瘤及复发或转移瘤敏感性相当于MRI的57%。MRI：1.嗜铬细胞瘤在MRI T2上一般表现为高信号；2.对于颅底和颈部副神经节瘤，MRI敏感性在90-95%。PPGL的影像学检测：CT与MRI的比较PPGL的病因：不同表型的PPGL遗传背景不同遗传性基因突变占PPGL的40%体细胞基
16、因突变占PPGL的30%家族遗传性综合征恶性嗜铬细胞瘤散发嗜铬细胞瘤Oncogene,(2015)1-10嗜铬细胞瘤及副神经节瘤未知基因突变占PPGL的30%PPGL的基因检测指南内容证据等级推荐：推荐对所有 PPGL 患者均应进行基因检测中等质量推荐：对疑似有胚系突变的患者，应根据患者的肿瘤定位和儿茶酚胺生化表型选择不同类型的基因检测中等质量建议：建议对所有恶性PPGL 患者检测 SDHB 基因中等质量建议：应到有条件的正规实验室进行基因检测，并进行相关的有针对性的基因检测咨询无评级PPGL不同表型的基因检测类型指南50%的PPGL存在基因突变胚系突变：35%40%散发性突变：15%25%S
17、DHB(10.3%)SDHD(8/9%)VHL(7.3%)RET(6.3%)NF1(3.3%)SDHC2%SDHA2%MAX2%TMEN1272%NF1(25%)VHL(9%)HIF2A(7%)HRAS(6%)RET(5%)MAX(3%)2016专家共识：遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤基于二代测序的诊断测试 The NGS in PPGL(NGSnPPGL)Study group通过二代测序筛选出PPGL突变基因后评估p 在正常人群及疾病人群的数据库搜索该基因突变的发生频率p 回顾既往研究资料p 明确突变的种类p 是否与该疾病存在共分离ap 与目前已知的致病基因存在bp 数据分析预测基因功能p
18、提供功能学检测以及其他补充检测结果的支持对该基因突变进行分级a：即至少有一个起病的亲属不存在该基因突变即可排除该基因突变导致的家族遗传性b：即已检测到该疾病的致病性突变基因Nature Reviews Endocrinology,2016.PPGL的治疗：术前准备指南内容证据等级建议：建议除头颈部副神经节瘤和分泌多巴胺的PPGL外，其余患者均应服用-受体阻滞剂做术前准备低质量推荐：患者应摄入高钠饮食和增加液体入量，以增加血容量,防止肿瘤切除后发生严重低血压低质量推荐：7-14天足够的时间治疗以调整血压、稳定心率，并且根据检测的情况进行个体化治疗低质量建议：在确诊PPGL后应继续检测血尿MNs的
19、水平，并在术后进行终身的随访检测极低质量控制目标血压：坐位时90mmHg 心率：坐位时60-70bpm，站位时70-80bpm a受体阻滞剂：有功能的PPGL患者术前都需a受体阻滞剂治疗以防止围手术期的心血管并发症，没有证据表明非选择性a受体阻滞剂优于选择性a1受体阻滞剂 钙拮抗剂：是最常用的二联用药选择，但当使用a受体阻滞剂存在明显体位性低血压时，钙拮抗剂也可以作为单药治疗 受体阻滞剂：用于控制a受体阻滞剂使用后的心动多速，没有证据表明非选择性受体阻滞剂优于选择性1受体阻滞剂 对于没有高血压的PPGL，建议术前使用a受体阻滞剂或钙拮抗剂以减少术中不可预测的血压升高PPGL的术前用药PPGL的
20、治疗：手术指南内容证据等级推荐：推荐对大多数肾上腺嗜铬细胞瘤患者行腹腔镜微创手术，如肿瘤直径6cm或为侵袭性肾上腺嗜铬细胞瘤,则应进行开放式手术以确保肿瘤被完整切除；为避免局部肿瘤复发，术中应防止肿瘤破裂低质量推荐：推荐对副神经节瘤患者行开放式手术，但对于小肿瘤、非侵袭性副神经节瘤，建议可行腹腔镜手术极低质量建议：建议对双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者手术时应尽量保留部分肾上腺，以免发生永久性肾上腺皮质功能减退极低质量推荐：推荐术后2448小时要密切监测患者的血压和心率低质量PPGL的治疗：术后随访指南内容证据等级建议：需对术后患者进行终身随访,建议每年至少复查1次以评估肿瘤有无复发或转移；而对有基因
21、突变的 PPGL 患者应36个月随访1次。随访观察内容包括症状、体征、血/尿 MNs或CA，必要时进行影像学检查低质量2016 欧洲内分泌协会(ESE)更新 术后随访指南建议证据等级术后随访时间 对于手术后的PPGL术后至少随访10年以上的时间，携带高危因素（年轻、携带其他基因突变导致的疾病、肿瘤体积大、肿瘤为PGL）的患者应该终身随访极低质量检测方法 术后建议每年使用血尿MN以及血尿甲氧酪胺 术后检测MN及甲氧酪胺阴性的患者，建议进行血浆嗜铬粒蛋白A 对于缺乏生物学功能的PPGL建议术后每1-2年进行影像学检查极低质量极低质量极低质量European Journal of Endocrino
22、logy(2016)174,G1G10总结：PPGL的诊疗流程中华医学会内分泌学分会肾上腺学组.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识J.中华内分泌代谢杂志,2016,32(3):181-187.p PPGLPPGL临床指南与更新临床指南与更新p 亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展亚临床嗜铬细胞瘤流行病学：1962年之前，手术前未明确诊断的以及在尸检时被发现的PPGL占到了53%，之后随着影像学水平的进步，越来越多的亚临床嗜铬细胞瘤由偶然的影像学检查发现，根据不同国家研究的报道，肾上腺意外瘤中有的1.5%14%为嗜铬细胞瘤随着影像学技术的进步，嗜铬细胞瘤中亚临床嗜铬细胞瘤的
23、比率从1985年报道的10%，增长到2007的26%，然而近五年报道高达为50%70%亚临床嗜铬细胞瘤概述Eur.J.Endocrinol.161,355361(2009).Ann.Surg.Oncol.22,132138(2015)J.Comput.Assist.Tomogr.37,820823(2013)J Clin Endocrinol Metab,November 2013,98(11):4346-4354European Journal of Endocrinology,2016,175(2):G1-G34嗜铬细胞瘤临床表现（重度，轻度，无症状）差异较大伴有高血压的嗜铬细胞瘤有典型临
24、床表现、高血液动力、高儿茶酚胺水平一小部分但很意义的血压正常的嗜铬细胞瘤，因缺乏血液动力学特征而容易被漏诊 肿瘤体积体积小、病程短体积大、合并肿瘤内部出血坏死肿瘤分泌儿茶酚胺能力肿瘤内PNMT酶活性肿瘤分泌儿茶酚胺机制不同a不同基因型的肿瘤表型差异ba：MEN2及NF1突变型儿茶酚胺分泌异常：肿瘤内部儿茶酚胺高浓度，血浆中儿茶酚胺相对低浓度b：SDHB及SDHD突变型仅分泌多巴胺肿瘤部位位于头颈部以及前纵膈的的副神经节瘤，缺乏儿茶酚胺合成酶嗜铬细胞瘤临床表现差异较大亚临床嗜铬细胞瘤的发生机制为什么为什么HP和和NP临床表现临床表现差异大？差异大？CA的量的量基因基因CA表型表型CA分泌模式分泌
25、模式活性肽类物质活性肽类物质CACA受体受体104 例散发性单侧肾上腺嗜铬细胞瘤高血压者(HP)69例血压正常者(NP)35例临床n=104收缩压，舒张压，空腹血糖，血红蛋白，尿酸，肌酐，谷丙转氨酶，r-谷氨酰转肽酶，24小时尿肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺位置，直径，包膜，坏死，囊性变，平扫CT值，动脉期和静脉期增强CT值嗜铬细胞瘤病理评分:细胞组织学形态，Ki67，PNMT 免疫组化，NE/E-儿茶酚胺表型 SGII,PNMT,VMAT1,NYP，PCR定量检测基因转录水平影像n=50病理n=97基因n=8注：E,肾上腺素；NE,去甲肾上腺素；Ki-67，细胞增殖指数；PNMT：苯乙醇胺-
26、N甲基转移酶，SGII：分泌粒蛋白,VMAT1：囊泡单胺转运体1,NYP：神经肽Y 鼓楼医院2004-2014年 高血压诊断：测量前取仰卧位休息30分钟，检测每日8点，16点，24点血压，根据2013年欧洲高血压指南确诊高血压：（1）在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压140 mmHg 和/或舒张压90mmHg；（2）收缩压140mmHg 和舒张压90mmHg 为单纯性收缩期高血压；（3）患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于 140/90 mmHg，也诊断为高血压。影像学：回顾50例肾上腺CT片，厚度为2.5-5mm，分析肿瘤的位置、直径、边界、肿瘤内囊性变、
27、出血、坏死改变，采集平扫，增强CT值，三次取平均值分析，取嗜铬细胞瘤中心区域，用光标划圆圈出感兴趣区域检测，避免采集边界、钙化和囊变、坏死的区域。研究方法参数PHn=95NPn=33HPn=64年龄44.417.042.210.048.314.6b身高160.11.8159.50.7168.07.2体重65.65.456.97.861.413.7a收缩压1602912215a14626ab舒张压100197610a9217abPH、NP及HP组间一般情况比较注：HP,伴有高血压的嗜铬细胞瘤;NP,血压正常的嗜铬细胞瘤;PH,原发性高血压，a表示P0.05，b表示P0.005PH、NP及HP三组
28、间发生率(%)注：*表示P0.05PH、NP及HP组三联征的发生率低于HP组*HP组24h尿E,NE高于NP组3-10倍；NP高于PH组3-6倍；注：HP,伴有高血压的嗜铬细胞瘤;NP,血压正常的嗜铬细胞瘤;PH,原发性高血压。Ur E,尿肾上腺素;Ur NE,尿去甲肾上腺素;Ur DA,尿多巴胺.*，P0.05.HP、NP及PH三组间尿儿茶酚胺水平比较HP组肿瘤重量与24h尿去甲肾上腺素呈正相关，而NP组无此相关性(A)HP组肿瘤重量与组肿瘤重量与2424h尿去甲肾上腺尿去甲肾上腺素的线性关系图素的线性关系图，一元线性一元线性相关相关方程：方程：Y=1.376+0.653TW;(B)NP组肿
29、瘤重量与组肿瘤重量与2424h尿去甲肾上腺尿去甲肾上腺素的线性关系图素的线性关系图 ，一元线性回归方一元线性回归方程：程：Y=1.551+0.073TW.静脉期增强动脉期增强平扫平扫动脉期增强动脉期增强静脉期增强静脉期增强病灶多表现为较大圆形或椭圆形肿块，包膜完整，较大肿瘤因出血、囊性变及坏死而密度不均，较大病灶对周围组织有压迫移位。增强后少数肿瘤的中心或边缘可见点状或弧线状钙化，感兴趣区域平扫CT值一般大于10HU，增强后动脉期及静脉期增强后可双期强化，伴有坏死，囊性变区未见强化。NPHP影像学检查两组无统计学差异 HPNPP肿瘤位置(L/R)12/226/100.58包膜完整(%)97%9
30、3%0.85坏死(%)14%17%0.49囊性变(%)71%78%0.52肿瘤直径(cm)5.32.25.01.90.73平扫CT值(HU)36.86.942.316.30.29动脉期动态增强CT值(HU)79.227.797.530.90.32静脉期动态增强CT值(HU)58.622.259.913.80.89HP和NP组间CT影像特点无差异NP亚组PNMT失活与肿瘤直径偏大密切相关，提示在临床上NP易被漏诊注：NP亚组肿瘤直径与PNMT免疫组化染色定性呈负相关，R2=0.494，F=11.736，P=0.005肿瘤直径(cm）PNMT免疫组化染色P(-)(+)HP组5.72.45.92.2
31、0.78NP组7.12.74.81.80.05PNMT免疫组化染色，A(200):PNMT(+).B(200):PNMT(+).C(200):PNMT(+).D(200):PNMT(-).HP和NP组一般病理特征无差异 HPNPP包膜(完整)(%)83%81%1.00性质(软/中/韧)(%)69%，28%，3%52%，47%，0%0.16质地(囊性/实性/两者)(%)82%，6%，13%70%，22%，4%0.43肿瘤重量(g)45.930.444.334.20.86肿瘤直径(cm)5.92.35.62.30.51合成合成分泌分泌 颗粒颗粒代谢代谢DBH PNMTTH CGACGBSGII C
32、OMT MAO 转运转运VMAT1 VMAT2 NET HPNPPPNMT28.9 1.625.0 2.20.04SGII25.9 1.121.5 1.70.04NPY24.6 2.823.1 2.70.03VMAT133.5 1.430.8 3.70.05HP组PNMT、SGII、NPY基因转录水平高于NP组，而VMAT1基因转录水平在两组间无差异儿茶酚胺的量儿茶酚胺的表型儿茶酚胺分泌模式受体儿茶酚胺途径相关合成代谢产物和催化酶基因突变肿瘤过大内部坏死出血导致儿茶酚胺含量下降SDHB突变与肿瘤体积增加、合成能力下降及无功能嗜铬细胞瘤有关儿茶酚胺受体活性下调或脱敏NE-type主要表现为血压升
33、高；E-type为心动过速，DOP-type为血压正常间断释放儿茶酚胺会导致较轻的临床表现基因转录水平降低嗜铬细胞瘤临床表现差异较大儿茶酚分共分泌肽包括肾上腺髓质素、PACAP，这些肽有扩血管作用，可拮抗儿茶酚胺总结肾上腺意外瘤的诊疗指南发现肾上腺意外瘤恶性可能？CT平扫无法确定：进一步考虑FDG-PET，MRI功能活性？临床表现1mg 地塞米松实验血尿MNs醛固酮/肾素比值性激素、类固醇检测目的为明确诊断无功能、良性占位如：腺瘤、脂肪瘤肾上腺瘤合并自主性皮质激素分泌临床表型与激素分泌过度、肿瘤恶性有关如：嗜铬细胞瘤、Cushing病、原发性醛固酮增多症、肾上腺皮质癌未明确占位无需进一步治疗手
34、术治疗讨论进一步治疗方案、手术或随诊多学科合作诊疗European Journal of Endocrinology,2016,175(2):G1-G34同 步 评 估p PPGLPPGL概况概况pPPGLPPGL临床指南与更新临床指南与更新p 亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展p PPGLPPGL概况概况pPPGLPPGL临床指南与更新临床指南与更新p亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展亚临床嗜铬细胞瘤的研究进展激素作用部位作用效果去甲肾上腺素血管平滑肌，1受体血管收缩，SVR；冠状动脉扩张，增加冠脉血流量心脏，1受体正性作用；反射性心率减慢，SVR血压SBP，DBP肾上腺素小动脉，
35、毛细血管前括约肌，1受体皮肤粘膜和内脏血管收缩心肌、窦房结、传导系统，1受体；冠脉血管，2受体心输出量增加，收缩压升高，心动过速血压小剂量SBP，大剂量SBP、DBP支气管平滑肌扩张，抑制肥大细胞，减少粘膜水肿代谢加速脂肪和糖原分解，降低血钾多巴胺血管，D1受体小剂量肾、肠系膜、脑、冠状动脉扩张；大剂量1、D1受体、1受体，间接NE作用肾脏，D1受体小剂量扩张肾血管，GFR；大剂量收缩肾血管血压升压、抗休克、强心、利尿、儿茶酚胺作用方式受体分布效应受体1受体血管平滑肌（皮肤、粘膜、部分内脏），瞳孔散大肌，心脏，肝脏皮肤粘膜和内脏血管收缩，SVR，血压升高。2受体血管平滑肌、突触前膜、脂肪细胞受
36、体1受体心脏心肌收缩力，血压升高,心排血量，心动过速；骨骼肌血管和冠脉，支气管扩张；糖元分解；脂肪分解2受体支气管平滑肌、血管平滑肌（骨骼肌、冠状动脉）3受体脂肪DOP受体D1-5血管、肾脏通过激动、，收缩血管，升高血压儿茶酚胺受体及其效应2016更新：遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤基于二代测序的诊断测试满足条件解释class1不致病l 对照组中等位基因频率大于1%l 对照组的患者与该疾病不存在共分离情况l 等位基因频率为为0.01-1%，且功能学检测不能证明该基因有致病性不作为亲属基因检测的备选基因class2可能不致病l 错义突变3，数据分析支持突变为良性l 突变在内含子区域，或者为无义突变
37、对基因的转录无影响l 与致病性突变共同存在l 功能学不能证明该基因有致病性不作为亲属基因检测的备选基因class3突变存在未知意义l 分级证据不足或检测结果存在矛盾不作为亲属基因检测的备选基因class4可能致病l 单个抑癌基因的突变，但无法继续功能学检测l 错义突变3，数据分析支持突变为致病性，功能学检测支持存在功能破坏l 虽然为内含子突变或无义突变，但数据分析支持突变为致病性，且功能学检测支持存在功能破坏l 已知该突变导致综合征表现，且患者临床表现高度符合作为亲属基因检测的备选基因class5致病l 该突变在既往报道中证实存在致病性l 单个抑癌基因的突变，且功能学支持致病性作为亲属基因检测
38、的备选基因Nature Reviews Endocrinology,2016.HPNPP均匀小巢 (%)75%67%0.64不规则大巢(%)37%37%1.00假性菊花团(%)14%7%0.49细胞密度(高)16%22%0.58细胞密度(中)51%69%0.12细胞密度(低)33%9%0.01中心凝固性坏死(%)18%13%0.57血管侵犯(%)3%00.54包膜侵犯(%)8%13%0.49Ki67(3%)27%/64%/9%28%/56%/16%0.74儿茶酚胺表型(E/NE或无功能型)22%/78%52%/48%0.00评分3.21.63.01.80.67HP组NE-type的阳性百分比要高于NP组，NP组E-type的阳性百分比要高于HP组
