1、胃癌的分子靶向治疗进展胃癌的分子靶向治疗进展 北京大学肿瘤医院北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科消化肿瘤内科 鲁智豪鲁智豪肿瘤分子靶向治疗的概念肿瘤分子靶向治疗的概念肿瘤分子靶向治疗：是指利用肿瘤肿瘤分子靶向治疗：是指利用肿瘤组织或细胞特异性分子作为靶点，组织或细胞特异性分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的治疗方法。向治疗目的的治疗方法。“地毯式地毯式”轰炸轰炸 精确精确“导弹导弹”杀伤杀伤胃癌的分子靶点胃癌的分子靶点？胃癌的分子靶向治疗胃癌的分子靶向治疗？常见靶向治疗靶点常见靶向治疗靶点
2、HER2HER3HER4EGFRTGF-a aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER(erbB)家族家族VEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF-C VEGF-DVEGFR 家族家族Flt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR 家族家族VEGF-A VEGF-CVEGF-DM-TOR相关通路相关通路NF-Kb通路通路(万珂）万珂）mTOR InhibitormTORPI3-KAkt/PKBHER HER 家族家族进展期胃癌进展期胃癌/胃食管结合部癌的远期疗效胃食管结合部癌的远期疗效 中位生存
3、期（月）中位生存期（月）EGFTGFa aAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine-kinasedomainEGFR(ErbB)家族及配体家族及配体HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine-richdomainserbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus100100100448233365924487928Histopathology 2008;52:797-805ToGA 研究设计HER2-positiveadvanced GC(n=584)
4、5-FU or capecitabine+cisplatin(n=290)R*as defined in the protocol(IHC 3+and/or FISH+)Chosen at investigators discretion5-FU or capecitabine+cisplatin+trastuzumab(n=294)Primary endpoint:OSStratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs
5、 5-FUPhase III,randomised,open-label,international,multicentre study1.Bang et al.ASCO 2009;Abstract 4556.2.Chung et al.ECCO-ESMO 2009;Abstract 6.511.3807 patients screened1,2 810 HER2-positive*特特 征征F+Cn=290F+C+trastuzumabn=294性别性别,%男男/女女75/2577/23年龄年龄,中位（范围）岁中位（范围）岁59.0(2182)61.0(2383)体重体重,中位（范围）公斤中
6、位（范围）公斤60.3(28105)61.5(35110)地域地域,n(%)亚洲亚洲美国美国欧洲欧洲其他其他166(56)26(9)95(32)9(3)158(53)27(9)99(33)14(5)胃癌分型胃癌分型(中心评估中心评估)肠型肠型弥漫型弥漫型混合型混合型74.2a8.7a17.1a76.8b8.9b14.3b既往胃手术（既往胃手术（%）21.424.1Highest recruitment was from Korea,Japan,China and Russia F,fluoropyrimidine;C,cisplatin an=287;bn=293患者资料和基本特征患者资料和基
7、本特征主要研究终点主要研究终点:OSTime(months)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000No.at risk11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36FC+TFCCI,confidence interval;T,trastuzumabEvents167182HR0.7495%CI0.60,0.91p value0.0046Median
8、OS13.811.1Probability2.7个月个月次要研究终点次要研究终点:PFS0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 342942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.7No.at risk0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time(months)FC+TFCEvents226235HR0.7195%CI0.59,0.85p value0.0002MedianPFS6.75.5Probability1.2个月个月 研究终点研究终
9、点F+Cn=290F+C+trastuzumabn=294HR(95%CI)p-valueOS,median months11.113.80.74(0.60,0.91)0.0046PFS,median months5.56.70.71(0.59,0.85)0.0002TTP,median months5.67.10.70(0.58,0.85)0.0003ORR,%34.547.31.70*(1.22,2.38)0.0017Patients with measurable disease37.450.91.74*(1.23,2.46)0.0017Clinical benefit rate,%69
10、.378.91.66(1.14,2.41)0.0081主要研究结果主要研究结果*Odds ratio疗疗效效:OS by HER2 statusSubgroupMedian OS (months)All11.113.8vsPre-planned analysisIHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IHC3+/FISH+IHC3+/FISH-7.210.210.812.317.710.68.712.317.917.5Exploratory analysisIHC0 or 1+/FISH+IHC2+/FISH+or IHC3+8.711.810.016.0vsvs0.2
11、0.40.61234 5vsvsvsvsvs0.921.240.750.580.830.48,1.760.70,2.200.51,1.110.41,0.810.20,3.38Hazardratio95%CI 0.740.60,0.911.070.650.70,1.620.51,0.83Risk ratioFavours TFavours no T584617015925615131446N113IHC2+/FISH+or IHC3+生存期生存期(exploratory analysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Tim
12、e(months)11.816.0FC+TFCEvents120136HR0.6595%CI0.51,0.83MedianOS16.011.8Probability0.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 11212296100758453653951281000No.at risk392028134.2个月个月AE,%F+Cn=290F+C+trastuzumabn=294AllGrade 3/4AllGrade 3/4Neutropenia57305327Febrile neutropenia3355Anaemia2
13、1102812Thrombocytopenia113165安全性分析安全性分析:血液学毒性血液学毒性*AE,adverse event0FISH/SISH*+Eligible for trastuzumab+1+3IHCPatient tumour sample+2*cut off for FISH,SISH=HER2:CEP17 ratio 2retest推荐推荐HER-2检测流程检测流程EGFTGFa aAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine-kinasedomainEGFR(ErbB)家族和配体家族和配体HeregulinsNRG2NRG3Hereguli
14、ns-cellulinCysteine-richdomainserbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus100100100448233365924487928CetuximabMatuzumabPanitumumabGefitinibErlotinibEOC+panitumumab vs EOC 治疗胃癌治疗胃癌/胃食管结合部肿瘤的胃食管结合部肿瘤的III期临床研究期临床研究(REAL-3 Study)Pat.N.730Panitumumab 9 mg/Kg 3weeks per+Epirubicina/Oxaliplat
15、ino/Cisplatino主要研究终点主要研究终点:OSR 胃癌胃癌/胃食管结合部肿瘤，腺癌或未分化癌，局部晚期或转移性胃食管结合部肿瘤，腺癌或未分化癌，局部晚期或转移性 I 线治疗线治疗Epirubicina/Oxaliplatino/CisplatinoVEGF VEGF 家族家族Anti-VEGF pathway therapies卡培他卡培他滨滨*/顺铂顺铂(XP)+安慰安慰剂剂 q3w卡培他卡培他滨滨*/顺铂顺铂(XP)+安安维维汀汀 q3w局部局部进进展或展或转转移的移的胃癌患者胃癌患者N774R*若卡培他若卡培他滨滨禁忌，可改用禁忌，可改用5-FU卡培他卡培他滨滨 1000 m
16、g/m2 bid,d114,q21d顺铂顺铂 80 mg/m2 d1安安维维汀汀 7.5 mg/kg d1顺铂顺铂最多最多6周期周期卡培他卡培他滨滨和安和安维维汀使用至汀使用至PD主要研究终点：主要研究终点：OSOS分层因素：分层因素：1.1.地理区域地理区域2.2.氟尿嘧啶药物使用氟尿嘧啶药物使用3.3.疾病状态疾病状态Kang et al.ASCO 2010(abstract no.LBA4007)晚期胃癌随机晚期胃癌随机III期研究：期研究：AVAGASTXP+bevacizumabXP+placeboHR=0.87(95%CI:0.731.03)p=0.1002OS estimate0
17、36 912151821241.00.80.60.40.20Time(months)10.112.1AvastinAvastin组延长组延长2 2个月的总生个月的总生存期，并超过存期，并超过1 1年，但没有统年，但没有统计学差异。计学差异。Kang et al.ASCO 2010(abstract no.LBA4007)AVAGAST 主要研究终点主要研究终点:OSXP+bevacizumabXP+placeboHR=0.80(95%CI:0.680.93)p=0.0037PFS estimate1.00.80.60.40.20036912151821245.36.7Time(months)A
18、vastinAvastin组可以显著延长组可以显著延长 PFSPFSKang et al.ASCO 2010(abstract no.LBA4007)AVAGAST 次要研究终点次要研究终点:PFSAVAGAST 次要研究终点次要研究终点:缓解率缓解率XP+PlaceboN=387XP+BevN=387297311总缓解率总缓解率111(37%)143(46%)95%CI31.943.140.351.7差异差异9%95%CI0.616.6P 值值(2)0.0315完全缓解完全缓解3(1%)5(2%)部分缓解部分缓解108(36%)138(44%)疾病稳定疾病稳定90(30%)93(30%)进展
19、进展63(21%)44(14%)无法评价无法评价33(11%)31(10%)AvastinAvastin组可以显著提高总组可以显著提高总缓解率缓解率Kang et al.ASCO 2010(abstract no.LBA4007)地区地区XP+bevacizumab中位中位(月月)XP+placebo中位中位(月月)差值差值(月月)HR95%CIOS亚洲亚洲13.912.11.80.970.751.25欧洲欧洲11.18.62.50.850.631.14泛美洲泛美洲11.56.84.70.630.430.94PFS亚洲亚洲6.75.61.10.920.741.14欧洲欧洲6.94.42.50.
20、710.540.93泛美洲泛美洲5.94.41.50.650.460.93n 尽管尽管AvastinAvastin组显示各地区组显示各地区 OSOS和和PFSPFS疗效比较一致，但是地区之间有明显差别，泛美洲患者临疗效比较一致，但是地区之间有明显差别，泛美洲患者临床获益最大，欧洲患者其次，亚洲患者相对最小。床获益最大，欧洲患者其次，亚洲患者相对最小。Kang et al.ASCO 2010(abstract no.LBA4007)AVAGAST研究研究:不同地区疗效差异不同地区疗效差异AVAGAST研究研究:不同地区疗效差异不同地区疗效差异地区地区患者数患者数接受二线治疗患者接受二线治疗患者数
21、数%亚洲亚洲37624866欧洲欧洲2497831泛美洲泛美洲1493221 n 患者接受二线治疗或二线后治疗会对一线治疗研究的患者接受二线治疗或二线后治疗会对一线治疗研究的OSOS终点产生影响。终点产生影响。Kang et al.ASCO 2010(abstract no.LBA4007)AVAGASTAVAGAST研究研究:常见常见3 35 5级不良事件级不良事件 (5%)(5%)XP+PlaceboN=381（）（）XP+BevN=386（）（）中性粒细胞减少中性粒细胞减少3735中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热45贫血贫血1410食欲下降食欲下降118恶心恶心107呕吐呕吐96
22、腹泻腹泻48低钾血症低钾血症63衰弱衰弱65手足综合症手足综合症36高血压高血压16肺栓塞肺栓塞53乏力乏力45除了高血压，除了高血压，其他其他3 35 5级不级不良事件未见增良事件未见增加。加。Kang et al.ASCO 2010(abstract no.LBA4007)Avastin为基础的研究给胃癌患者带来临床获益。为基础的研究给胃癌患者带来临床获益。尽管尽管AVAGAST研究没有达到主要研究终点，但是次要研研究没有达到主要研究终点，但是次要研究终点究终点PFS和和ORR依然有显著获益。依然有显著获益。AVAGAST研究亚洲患者获益最小，可能与亚洲患者二线研究亚洲患者获益最小，可能与
23、亚洲患者二线治疗比例较高有关。但研究中亚洲患者占了几乎一半，因治疗比例较高有关。但研究中亚洲患者占了几乎一半，因而可能会影响总体人群的研究结果。而可能会影响总体人群的研究结果。AVAGAST研究结论AVAGASTAVAGAST研究思考研究思考 l OS反映AVAGAST以及之后疗效，PFS反应贝伐单抗联合近期疗效。PFS有统计学差异，如果AVAGAST进展后，二线化疗继续联合贝伐单抗会是什么结果呢？l 如何找出预测贝伐珠单抗疗效的分子指标，指导个体化治疗？M-TOR M-TOR 相关通路相关通路NF-Kb通路通路泛素泛素-蛋白酶体通路抑制剂蛋白酶体通路抑制剂-硼替佐米硼替佐米多靶点治疗策略多靶
24、点治疗策略EGFTGFa aAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine-kinasedomainEGFR(ErbB)家族和配体家族和配体HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine-richdomainserbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus100100100448233365924487928结结 论论结结 论论-1 分子靶向治疗的临床前研究，临床研究设计和相关分子标志分子靶向治疗的临床前研究，临床研究设计和相关分子标志的研究仍存在很大的局限性
25、的研究仍存在很大的局限性 TogaToga研究证实了赫赛汀联合研究证实了赫赛汀联合XPXP治疗治疗 HER2+HER2+胃癌，能带来生存胃癌，能带来生存获益。获益。HER-2HER-2高表达率为高表达率为20%20%左右左右 在在IIII期临床研究中，西妥昔单抗和贝伐珠单抗增加了含氟尿期临床研究中，西妥昔单抗和贝伐珠单抗增加了含氟尿嘧啶，伊立替康，奥沙利铂，顺铂和紫杉类药物的疗效，相嘧啶，伊立替康，奥沙利铂，顺铂和紫杉类药物的疗效，相关预测指标仍在探索中关预测指标仍在探索中 西妥昔单抗和贝伐珠单抗的实际疗效仍需在西妥昔单抗和贝伐珠单抗的实际疗效仍需在IIIIII期临床研究期临床研究中进一步证实
26、中进一步证实 吉非替尼和厄洛替尼在吉非替尼和厄洛替尼在IIII期临床研究中证实无效期临床研究中证实无效结结 论论-2 依维莫司在二线以上治疗中显示了一定的疗效，万珂的疗依维莫司在二线以上治疗中显示了一定的疗效，万珂的疗效尚待进一步证实效尚待进一步证实 拉帕替尼单药治疗证实有温和的疗效拉帕替尼单药治疗证实有温和的疗效 在一个单中心在一个单中心IIII期临床研究中，索拉芬尼显示了良好的疗期临床研究中，索拉芬尼显示了良好的疗效效 舒尼替尼在二线以上治疗中显示了一定的疗效舒尼替尼在二线以上治疗中显示了一定的疗效讨讨 论论讨讨 论论 靶向“导弹”并未达到预期的杀伤作用？如何能达到理想化分子靶向治疗的疗效
27、？研究终点研究终点F+Cn=290F+C+trastuzumabn=294HR(95%CI)p-valueOS,median months11.113.80.74(0.60,0.91)0.0046PFS,median months5.56.70.71(0.59,0.85)0.0002TTP,median months5.67.10.70(0.58,0.85)0.0003ORR,%34.547.31.70*(1.22,2.38)0.0017Patients with measurable disease37.450.91.74*(1.23,2.46)0.0017Clinical benefit
28、rate,%69.378.91.66(1.14,2.41)0.0081TOGA主要研究结果主要研究结果*Odds ratio多靶点靶向治疗多靶点靶向治疗IGF-1RPPPPHER2HER3HER4EGFRTGF-a aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER(erbB)FamilyVEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF-C VEGF-DVEGFR FamilyFlt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR FamilyPPPPVEGFRs,PDGFR,KIT,Flt-3Mutant Flt-3PPPPEGFR/HER2PPPPReceptor Dimerization and ActivationVEGF-A VEGF-CVEGF-D 找到致命的靶点！找到致命的靶点！打到别人的靶子上了！打到别人的靶子上了！针对肿瘤干细胞的靶向治疗针对肿瘤干细胞的靶向治疗
