1、第1页，共30页。晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略第2页，共30页。20002005200820092010 卡培他滨 奥沙利铂 西妥昔单抗伊立替康5-FU帕尼单抗靶向治疗贝伐珠单抗KRAS氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物张文 等.中国癌症杂志.2004;14(4):378-82.瑞戈非尼、阿帕西普 ramicurumab、TAS-102第3页，共30页。晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略第4页，共30页。80年年代初代初198919952010美国美
2、国FDA及肿瘤药物咨询委员会（及肿瘤药物咨询委员会（ODAC）:FDA认为抗癌药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、身体机能或肿瘤相关症状减轻等。1英国医学研究理事会肿瘤治疗委员会工作组：英国医学研究理事会肿瘤治疗委员会工作组：将生活质量测定作为肿瘤临床试验治疗效果的评价方法。2ASCO肿瘤治疗结局的技术评价及肿瘤治疗指南肿瘤治疗结局的技术评价及肿瘤治疗指南:在指南发展及技术评估上，患者相关终点（生存期，生活质量等）比疾病相关终点（缓解率等）地位更高。3ESMO晚期结直肠癌临床实践指南：晚期结直肠癌临床实践指南：未切除mCRC患者的治疗目标是延长生存、改善肿瘤
3、相关症状、阻止肿瘤进展和/或保证生活质量。41.抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则.2.P.Maguire,P.Selby.Br J Cancer.1989;60(3):437440.3.American Society of Clinical Oncology.J Clin Oncol.1996;14(2):671-9.4.Van Cutsem E,et al.Ann Oncol.2010;21 Suppl 5:v93-7.第5页，共30页。延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3
4、:S42-5.2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10第6页，共30页。标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不可耐受持续化疗：持续化疗：continuous treatment 在标准的高强度化疗中间完全停止化疗(无化疗间期，CFI)间歇治疗：间歇治疗：intermittent treatment 在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度、低毒性的药物持续化疗维持治疗：维持治疗：maintenance treatmentGiuliani F,et
5、 al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-52.第7页，共30页。大型晚期肠癌临床大型晚期肠癌临床研究设计多为治疗研究设计多为治疗至疾病进展至疾病进展1,2OPTIMOX 1&2 奠定维持治疗的价奠定维持治疗的价值值3,4权威指南建议晚期权威指南建议晚期肠癌患者接受肠癌患者接受维持维持治疗治疗直直至疾病进展至疾病进展51.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.2.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-103.Tournigand C,et al.J Cl
6、in Oncol.2006;24(3):394-400 4.Chibaudel B,et al.J Clin Oncol.2009;27(34):5727-335.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Colon Cancer&Rectal Cancer.V2.2014当FOLFOX或CapeOX治疗3-4个月后（如出现了2级的神经毒性可提前），强烈推荐停用奥沙利铂，并以方案中的其他药物维持至肿瘤进展。停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低。与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、PFSde Gra
7、mont5-FU/LV vs.FOLFOX4Douillard 5-FU/LV vs.FOLFIRISaltz5-FU/LV vs.IFLN9741IFL vs.IROX vs.FOLFOXTournigandFOLFOX 6 vs.FOLFIRINO16966XELOXBev.vs.FOLFOXBev.第8页，共30页。降低化疗药降低化疗药物的累积毒物的累积毒性性提高生活质提高生活质量量降低治疗费降低治疗费用用保存患者继保存患者继续接受进一续接受进一步治疗的能步治疗的能力力1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.2.
8、Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10第9页，共30页。1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10第10页，共30页。晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略化疗药物的维持治疗
9、靶向药物的维持治疗第11页，共30页。晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略化疗药物的维持治疗靶向药物的维持治疗第12页，共30页。1.Tournigand C,et al.J Clin Oncol.2006;24(3):394-4002.Chibaudel B,et al.J Clin Oncol.2009;27(34):5727-33OPTIMOX-1OPTIMOX-2sLV5FU2维持治疗sLV5FU2维持治疗6周期12周期6周期6周期6周期18-80岁不可切除mCRC、WHO PS0-1、骨髓、肾脏功能正常(n=620)R组1，n=311组2，n=
10、309研究目标：DDC：疾病控制时间OS：总生存时间PFS：无进展生存时间18-80岁不可切除mCRC、1处可测量病灶(RECIST)、WHO PS0-1、器官功能正常(n=202)R 组1，n=98组2，n=104研究目标：DDC：疾病控制时间OS：总生存时间PFS：无进展生存时间第13页，共30页。疗效相同疗效相同不良反应减少不良反应减少OPTIMOX-1 N DDC(m)OS(m)PFS(m)311 9.0 19.3 9.0 309 10.6 21.2 8.7P=0.49Tournigand C,et al.J Clin Oncol.2006;24(3):394-400.P=0.47P=
11、0.89第14页，共30页。Chibaudel B,et al.J Clin Oncol.2009;27(34):5727-33.DDCPFSOS N DDC(m)OS(m)PFS(m)98 13.1 23.8 8.6 104 9.2 19.5 6.6OPTIMOX-2P=0.0017P=0.42P=0.046第15页，共30页。维持治疗维持治疗 vs.持续治疗持续治疗+减少毒副反应，提高生活质量+保存患者继续接受进一步治疗的能力+降低治疗费用维持治疗维持治疗 vs.间歇治疗间歇治疗+显著延长患者疾病无进展生存时间(PFS)，+显著延长患者疾病控制时间(DDC)第16页，共30页。Waddel
12、l T,et al.Cancer Chemother Pharmacol.2011;67(5):1111-7.治疗方案治疗方案D1静脉奥沙利铂130mg/m2D1-14卡培他滨1000mg/m2，一天2次，每21天为一个周期接受4个周期治疗患者获得至少SD的疗效，继续使用卡培他滨1250mg/m2一天两次，D1-14，每21天为一个周期，直至肿瘤进展。+主要终点主要终点PFS+次要终点次要终点ORR依从性OS第17页，共30页。Waddell T,et al.Cancer Chemother Pharmacol.2011;67(5):1111-7.第18页，共30页。卡培他滨单药维持治疗阶段，
13、不良反应发生率明显下降药物对患者的神经毒性、消化道反应、血液学毒性进一步降低XELOX治疗阶段（n=43）卡培他滨维持治疗阶段（n=34）Waddell T,et al.Cancer Chemother Pharmacol.2011;67(5):1111-7.第19页，共30页。Li YH,Luo HY,Wang FH,et al.Phase study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients wi
14、th metastatic colorectal cancer J.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2010,4(136):503-10.主要终点主要终点:PFS次要终点次要终点:RR，OS，耐受性和DDC第20页，共30页。Li YH,Luo HY,Wang FH,et al.Phase study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patie
15、nts with metastatic colorectal cancer J.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2010,4(136):503-10.患者数患者数反应率反应率CR118.9%PR5040.3%SD4032.3%PD1713.7%NA64.8%总反应率：总反应率：81.5%81.5%3 3级以上不良反应发生率低级以上不良反应发生率低第21页，共30页。Li YH,Luo HY,Wang FH,et al.Phase study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as fi
16、rst-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2010,4(136):503-10.中位中位(月月)95%CI(95%CI(月月)PFS8.06.031-9.969OS20.017.179-22.82181.5%的患者获的患者获得得CR，PR，和，和SD的疗效的疗效其中其中62位患者完位患者完成了成了6个周期的个周期的XEL
17、OX治疗治疗22位患者选择接位患者选择接受希罗达维持治受希罗达维持治疗疗第22页，共30页。Li YH,Luo HY,Wang FH,et al.Phase study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2010,4(136)
18、:503-10.结论结论：研究者认为使用口服卡培他滨作为维持研究者认为使用口服卡培他滨作为维持治疗的选择，在实际临床治疗中有应用价值。治疗的选择，在实际临床治疗中有应用价值。XELOX方案用于晚期结直肠癌患者一线治疗疗效确切，方案用于晚期结直肠癌患者一线治疗疗效确切，且耐受性好。且耐受性好。联合化疗患者获益后，应用卡培他滨单药口服维持治疗联合化疗患者获益后，应用卡培他滨单药口服维持治疗能进一步提高患者能进一步提高患者的的疾病控制时间。疾病控制时间。第23页，共30页。Yan Li,Jing Li 1,Ming Lu,Xi-cheng Wang,Lin Shen*，Chin J Cancer R
19、es 22(3):181-185,2010 181-185.主要观察指标：主要观察指标：TTPTTP，OS OS，耐受性，耐受性33位患者接受Xeloda维持治疗:1000mg/m2,po.Bid D1-14，每3周重复52位患者未接受维持治疗:第24页，共30页。Yan Li,Jing Li 1,Ming Lu,Xi-cheng Wang,Lin Shen*，Chin J Cancer Res 22(3):181-185,2010 181-185中位中位TTPTTP中位中位OSOS希罗达维持治疗组9.0m40.4m未维持治疗组6.5m21.9mp 值第25页，共30页。替吉奥（S-1）作为维
20、持治疗的引入，也是基于OPTIMOX-1试验，具有代表性的就是来自日本的CCOG-0704研究。该研究共纳入30 例未经治疗的mCRC 患者，经过6 个周期的mFOLFOX6治疗后，后应用口服S-1进行维持治疗。当口服S-1 4个周期或肿瘤进展之后重新应用mFOLFOX6方案治疗，主要的研究终点为DDC。接受S-1维持治疗后，70的患者获得了疾病缓解或疾病稳定，中位DDC和PFS分别为9.3个月和7.9 个月。研究表明，mFOLFOX6 的“stop-and-go”联合口服S-1单药作为维持治疗的疗效与之前的研究相当，而严重的神经毒性发生率比之前则明显降低。在S-1的维持治疗过程中，无一例患者
21、发生神经毒性。因此，为了寻求方便的、更好耐受的方案，S-1可以作为维持治疗的合适选择。Nakayama G，Kodera Y，Yokoyama H，et al.Modified FOLFOX6 with oxaliplatin stop-and-go strategy and oral S-1 maintenance therapy in advanced colorectal cancer：CCOG-0704 studyJ.Int J Clin Oncol，2011，16（5）：506-511第26页，共30页。晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略化疗
22、药物的维持治疗靶向药物的维持治疗第27页，共30页。临床研究诱导治疗诱导时间（月）维持治疗实验组 对照组疗效MACROBEV+XELOX4.5BEV诱导方案DREAMBEV+双药化疗3-6BEV+厄洛替尼BEV CAIRO3BEV+XELOX4.5BEV+X#观察 SAKKBEV+化疗4-6BEV观察 STOP and GOBEV+XELOX4.5BEV+X诱导方案 AIO0207BEV+FP+OX6BEVBEV+FP AIO0207BEV+FP+OX6观察BEV+FP#节拍化疗第28页，共30页。晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌维持治疗的策略化疗药物的维持治疗靶向药物的维持治疗未完待续未完待续第29页，共30页。第30页，共30页。
