1、浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院 厉有名厉有名第1页，共54页。Hepatic encephalopathy(HE)is a syndrome observed in some patients with severe liver disease that is marked by personality changes,intellectual impairment,and a depressed level of consciousness.肝性脑病肝性脑病是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经是由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的神经精神综合
2、征，主要临床表现为行为失常、系统功能失调的神经精神综合征，主要临床表现为行为失常、意识障碍和昏迷。意识障碍和昏迷。第2页，共54页。轻微肝性脑病轻微肝性脑病:（Minimal hepatic encephalopathy,MHE)v患有肝脏疾病和患有肝脏疾病和/或门或门-体分流病人出现的一种体分流病人出现的一种可检测的认知功能障碍可检测的认知功能障碍v可通过神经可通过神经-心理和神经生理检查发现心理和神经生理检查发现v但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）但无法通过详细的病史询问（包括患者家属）和周密的神经学检查确诊和周密的神经学检查确诊v同时需排除其他可以引起认知障碍的疾病同时需排除其他可
3、以引起认知障碍的疾病第3页，共54页。肝性脑病研究历史回顾肝性脑病研究历史回顾:第4页，共54页。第5页，共54页。1 1，失代偿肝硬化患者常发生，失代偿肝硬化患者常发生HEHE，发生率至少为，发生率至少为3030,而且随而且随着肝功能损害的加重其发生率增加着肝功能损害的加重其发生率增加 2 2，我国住院肝硬化患者中，我国住院肝硬化患者中，MHEMHE的发生率约为的发生率约为39.9%39.9%。随着。随着肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明显相关性。肝功能损害的加重其发生率增加，且与病因无明显相关性。3 3，肝硬化伴发，肝硬化伴发HEHEv国外发生率国外发生率30-45%30-45%，
4、进展期更高，进展期更高v我国我国10%-50%10%-50%第6页，共54页。Hepatic cirrhosis（肝硬化）（肝硬化）Severe hepatitis（重症肝炎）（重症肝炎）Primary hepatic carcinoma（原发性肝癌）（原发性肝癌）Severe biliary duct infection（严重胆道感染）（严重胆道感染）Acute fatty liver of pregnancy（妊娠期急性脂肪肝）（妊娠期急性脂肪肝）门门-腔静脉分流术后腔静脉分流术后第7页，共54页。第8页，共54页。Nitrogenous EncephalopathyNon-Nitroge
5、nous EncephalopathyUremia(尿毒症尿毒症)/Azotemia(氮质血症氮质血症)Sedatives,benzodiazepines（镇静剂，（镇静剂，苯二氮卓类）苯二氮卓类）Gastrointestinal bleeding（消化道出（消化道出血）血）Barbiturates(巴比妥类药物巴比妥类药物)Dehydration(脱水脱水)Hypoxia,hypoglycemia(低血糖低血糖)Metabolic alkalosis(代谢性碱中毒代谢性碱中毒)Hypothyroidism(甲减甲减)Hypokalemia(低钾血症低钾血症)Anemia（贫血）（贫血）Con
6、stipation(便秘便秘)Excessive dietary protein（饮食蛋白（饮食蛋白过量）过量）Infection（感染）（感染）Tab 1.Clinical Factors that may precipitate hepatic encephalopathy第9页，共54页。Ammonia neurotoxicity hypothesis 氨中毒学说氨中毒学说 False neurotransmitter hypothesis 假神经递质学说假神经递质学说 GABA-aminobutyric acid hypothesis GABA/BZ复合体学说复合体学说 Amino a
7、cid imbalance hypothesis 氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说 Benzodiazepine hypothesis（苯二氮卓类假说）（苯二氮卓类假说）第10页，共54页。The GI tract:90%(about 4g/d)Kidney:谷氨酰胺酶和谷氨酰胺酶和H+的作用的作用Muscle:磷酸腺苷脱胺过程磷酸腺苷脱胺过程Sources of ammonia:第11页，共54页。结肠内结肠内pH6，NH3大量弥散入血大量弥散入血;结肠内结肠内pH6pH6NH3+H+NH4+第12页，共54页。Clearance of ammonia:NHNH3 3鸟氨酸循环鸟氨酸循环尿素尿素
8、（肝）（肝）谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NHNH4 4+NHNH3 3NH3ATP-酮戊二酸酮戊二酸ATP（肝、脑、肾）（肝、脑、肾）（肾、肠）（肾、肠）（肺）（肺）第13页，共54页。Clearance of ammonia:the urea cycle（尿素循环）（尿素循环）(鸟氨酸鸟氨酸)(胍氨酸胍氨酸)(尿素尿素)(精氨酸精氨酸)(天冬氨酸天冬氨酸)（精氨酸代琥珀酸）（精氨酸代琥珀酸）(氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸)第14页，共54页。Mechanisms of ammonia neurotoxicity:ProduceClearance 正常人的血氨生成与清除保持动态的平衡；正常人的血氨生成
9、与清除保持动态的平衡；正常人空腹静脉血氨正常人空腹静脉血氨4070g/dl，门静脉门静脉200300g/dl。第15页，共54页。Mechanisms of ammonia neurotoxicity:ProduceClearance血氨生成过多：血氨生成过多：外源性和内生性外源性和内生性血氨清除过少血氨清除过少第16页，共54页。Mechanisms of ammonia neurotoxicity:Neurotoxic effects of ammonia:v Alter the transit of amino acids,water,and electrolytes across th
10、e neuronal membrane.v Inhibit the generation of both excitatory and inhibitory postsynaptic potentials.氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用:v 抑制丙酮酸脱氢酶抑制丙酮酸脱氢酶乙酰辅酶乙酰辅酶A A减少减少 影响三羧酸循环；影响三羧酸循环；v 氨的清除需要消耗氨的清除需要消耗-酮戊二酸、酮戊二酸、ATPATP等物质等物质影响能量代谢；影响能量代谢；v 直接作用于神经膜直接作用于神经膜 突触后抑制。突触后抑制。第17页，共54页。Factors of influence ammonia n
11、eurotoxicity:Excessive dietary protein（饮食中蛋白过量）（饮食中蛋白过量）Hypoxia&Dehydration（缺氧或脱水）（缺氧或脱水）GI hemorrhage（消化道出血）（消化道出血）Constipation（便秘）（便秘）Infection（感染）（感染）Hypoglycemia（低血糖）（低血糖）第18页，共54页。兴奋性神经递质兴奋性神经递质抑制性神经递质抑制性神经递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素鱆胺鱆胺乙酰胆碱乙酰胆碱苯乙醇胺苯乙醇胺门冬氨酸门冬氨酸多巴胺多巴胺-氨基丁酸氨基丁酸 谷氨酸谷氨酸表表2.两大类神经递质两大类神经递质第19页，共5
12、4页。酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺 鱆鱆 胺胺BBB肠道肠道肝脏肝脏脑脑假神经递质假神经递质抑制性神经递质的生成过程示意图抑制性神经递质的生成过程示意图第20页，共54页。GABA/BZ复合体学说复合体学说 GABA is a neuroinhibitory substance produced in the GI tract.GABA是一种胃肠道分泌的抑制性神经递质是一种胃肠道分泌的抑制性神经递质GABA 体循环体循环 血脑屏障血脑屏障 脑脊液脑脊液 突触后突触后 GABA 受体受体 神神经抑制作用经抑制作用.第21页，共54页。芳香族氨基酸如芳香族氨基酸
13、如色氨酸色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸增多；、苯丙氨酸和酪氨酸增多；支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少；支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸减少；肝脏对胰岛素的灭活作用降低，促进支链氨基酸进入肝脏对胰岛素的灭活作用降低，促进支链氨基酸进入肌肉组织的作用，而致血浆含量降低肌肉组织的作用，而致血浆含量降低 。第22页，共54页。MechanismHypothesisAmmonia neurotoxicity hypothesisAmmonia and mercaptans produced by the action of intestinal bacteria on urea and prote
14、in are elevated in blood and brain as a result of defective hepatic clearance and lead to impaired neural function through cytotoxicity,cell swelling,and depletion of glutamateFalse neurotransmitter hypothesisIncreases in the ratio of plasma aromatic amino acids to branched-chain amino acids increas
15、e brain levels of aromatic amino acid precursors of false neurotransmittersGABA-aminobutyric acid hypothesisDefective hepatic clearance of GABA produced by intestinal bacteria,increased neuronal GABA synthesis,and increased production of benzodiazepine receptor agonists leads to neuronal inhibition
16、through stimulation of the GABA receptor complex in postsynaptic membranesTab 3.Pathogenesis of hepatic encephalopathy第23页，共54页。急性肝性脑病：脑组织常无特异性改变；急性肝性脑病：脑组织常无特异性改变；慢性肝性脑病：可出现大脑和小脑及皮质下组织慢性肝性脑病：可出现大脑和小脑及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多。的原浆性星形细胞肥大和增多。第24页，共54页。临床表现因原有肝病的性质、肝临床表现因原有肝病的性质、肝细胞损伤的轻重缓急以及诱因的细胞损伤的轻重缓急以及诱因的
17、不同，差异很大。不同，差异很大。第25页，共54页。意识障碍：神志恍惚，情绪低沉；意识障碍：神志恍惚，情绪低沉；讲话缓慢，口齿不清；讲话缓慢，口齿不清；定向力和理解力减退；定向力和理解力减退；木僵、嗜睡；昏迷。木僵、嗜睡；昏迷。第26页，共54页。运动异常：扑翼样震颤运动异常：扑翼样震颤(asterixis)步履不稳步履不稳 共济失调共济失调第27页，共54页。肝功能严重受损的表现：肝功能严重受损的表现：黄疸、出血倾向、肝臭等。黄疸、出血倾向、肝臭等。第28页，共54页。根据意识障碍程度、神经系统根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变分四期：表现和脑电图改变分四期：v前驱期前驱期v昏迷前期
18、昏迷前期v昏睡期昏睡期v昏迷期昏迷期第29页，共54页。分期分期主要神经精神表现主要神经精神表现神经系体征神经系体征脑电图脑电图前驱期前驱期轻度性格改变、轻度性格改变、举止反常举止反常多无扑翼震颤多无扑翼震颤无明显异常，无明显异常，波的频率可减少波的频率可减少昏迷前期昏迷前期精神错乱、精神错乱、意识模糊意识模糊常出现扑翼震颤、腱常出现扑翼震颤、腱反射亢进、肌张力增反射亢进、肌张力增高、锥体束征（一）高、锥体束征（一）常出现异常的慢波常出现异常的慢波（波）波）昏睡期昏睡期昏睡昏睡可引出扑翼需震颤可引出扑翼需震颤明显异常的明显异常的波和波和三相慢波三相慢波昏迷期昏迷期昏睡、昏睡、昏迷昏迷深昏迷时不
19、能引出扑深昏迷时不能引出扑翼震颤、反射消失翼震颤、反射消失出现出现波波表表 4-1.4-1.慢性肝性脑病的分期慢性肝性脑病的分期Clinical Grading第30页，共54页。GradeConsciousnessIntellectual functionBehavior/personalityNeuromuscular signs0NormalNormalNormalNormalILack of awareness/Sleep disorderShortened attention spanEuphoria,anxietyImpaired handwriting,tremorIIDrows
20、inessDisorientation for time or placeInappropriate behaviorAsterixis,ataxia,hyporeflexiaIIISomnolenceGross disorientationMassive personality changeHyperreflexia,rigidity,Babinski signIVComaNo responseTable 4-2.Grading of hepatic encephalopathyClinical Grading第31页，共54页。第32页，共54页。血氨水平上升血氨水平上升血液氨基酸组分分析
21、血液氨基酸组分分析第33页，共54页。脑电图脑电图诱发电位诱发电位心理测验心理测验第34页，共54页。High-amplitude low-frequency waves（高幅低频波）（高幅低频波）Triphasic waves(三相波)wave(8-13 times/s)wave(4-7 times/s).wave(1-5 times/s).第35页，共54页。EEG of a 69 yrs old patient with hepatic encephalopathy,showing triphasic waves（三相波）（三相波）.第36页，共54页。视觉诱发电位视觉诱发电位(VEP)
22、听觉诱发电位听觉诱发电位(AFP)体感诱发电位体感诱发电位(SEP)第37页，共54页。Number-connection test（数字连接测验）Writing,drawing,et al.（写作、绘画等）第38页，共54页。病史病史:急急/慢性肝病慢性肝病 诱发因素诱发因素:感染感染,出血出血 症状与体征症状与体征:精神症状精神症状,扑翼样震颤扑翼样震颤,其他并发症其他并发症 实验室检查实验室检查:肝功能肝功能,血氨水平血氨水平 异常脑电图异常脑电图第39页，共54页。Other causes of mental disorder&coma:vIntracranial lesions：各种
23、颅内占位；各种颅内占位；vInfections:脑炎、脑膜炎、脑脓肿等；脑炎、脑膜炎、脑脓肿等；vMetabolic encephalopathy:低血糖、电解质紊乱等；低血糖、电解质紊乱等；vToxic encephalopathy due to alcohol:急性酒精中毒急性酒精中毒,戒断综合症戒断综合症,Wernicke脑病等；脑病等；vToxic encephalopathy due to drugs:镇静催眠药等镇静催眠药等;第40页，共54页。第41页，共54页。纠正促发因素纠正促发因素 控制血氨控制血氨 对症治疗对症治疗 其他其他第42页，共54页。Assess vital s
24、igns（评估重要生命体征）（评估重要生命体征）Evaluate for GI bleeding（评估胃肠道出血）（评估胃肠道出血）Eliminate sedatives or similar drugs（停止镇静剂及类似物）（停止镇静剂及类似物）Screening for hypoxia,hypoglycemia,anemia,hypokalemia,other metabolic/endocrine factors （寻找缺氧、低血糖、贫血及其他代谢（寻找缺氧、低血糖、贫血及其他代谢/内分泌因素）内分泌因素）去除诱因去除诱因:第43页，共54页。减少吸收减少吸收:v Low-protein
25、 diets(低蛋白饮食低蛋白饮食)v Cathartics or enemas(导泄导泄/灌肠灌肠)v Lactulose(乳果糖乳果糖)vOral nonabsorbable antibiotics(抗生素抗生素)降低血氨降低血氨:第44页，共54页。增加血氨清除增加血氨清除vAmmonia-lowering drugs：谷氨酸钾、谷氨酸钠、：谷氨酸钾、谷氨酸钠、精氨酸、鸟氨酸、门冬氨酸、乙酰谷氨酰胺精氨酸、鸟氨酸、门冬氨酸、乙酰谷氨酰胺vCompound Amino Acid：以支链氨基酸为主：以支链氨基酸为主 GABA/BZ receptor antagonist:氟马西尼氟马西尼Am
26、monia-lowering therapy第45页，共54页。最新药物治疗最新药物治疗:1 1，拉克替醇拉克替醇可改善肝硬化患者的可改善肝硬化患者的HEHE，提高患者的生活质量，疗，提高患者的生活质量，疗效与乳果糖相当。推荐的初始剂量为效与乳果糖相当。推荐的初始剂量为0.6 g/kg0.6 g/kg，分，分3 3次于就次于就餐时服用。以每日排软便次为标准来增减本品的服用剂餐时服用。以每日排软便次为标准来增减本品的服用剂量量2 2，利福昔明利福昔明被美国被美国FDAFDA批准用于治疗批准用于治疗 HE/MHEHE/MHE，还可有效维持，还可有效维持HEHE的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者
27、智力测验结的长期缓解并可预防复发。提高肝硬化患者智力测验结果，改善果，改善MHEMHE。我国批准剂量为。我国批准剂量为400mg/400mg/次，每次，每8 8小时小时1 1次次第46页，共54页。维持水、电解质、酸碱平衡维持水、电解质、酸碱平衡保护脑细胞保护脑细胞防止脑水肿防止脑水肿保持呼吸道畅通保持呼吸道畅通对症治疗对症治疗第47页，共54页。糖皮质激素糖皮质激素 腹膜透析腹膜透析 血液透析血液透析 人工肝人工肝 肝移植和干细胞移植肝移植和干细胞移植其他方法其他方法第48页，共54页。高压氧高压氧益生菌益生菌中医药中医药其他方法其他方法:第49页，共54页。Dhiman RK,Indian
28、 J Gastroenterol 2009,28:516第50页，共54页。肠道肠道:减少毒素的生成和吸收减少毒素的生成和吸收肝脏肝脏:改善肝功能和增加毒素清除改善肝功能和增加毒素清除.血脑屏障血脑屏障:预防毒素渗透入血脑屏障预防毒素渗透入血脑屏障.大脑大脑:纠正异常神经元活性纠正异常神经元活性第51页，共54页。依赖于肝脏损害程度及疾病的诱发因素依赖于肝脏损害程度及疾病的诱发因素 爆发性肝炎的患者预后最差爆发性肝炎的患者预后最差:80%死亡率死亡率第52页，共54页。思考题思考题:肝性脑病的发病机制？肝性脑病的发病机制？肝性脑病的治疗进展？肝性脑病的治疗进展？第53页，共54页。The End!The End!第54页，共54页。
