1、ER+HER+PI3K针对ER+的靶向治疗CDK抑制剂PI3K抑制剂针对HER2的靶向治疗：mTOR抑制剂双抗HER2治疗标记物探索TNBC：PD-1 内分泌治疗：抑制上游ER 信号，将ER+乳腺癌细胞阻滞于G1期1 Palbociclib：抑制下游CDK4/6，重建细胞周期控制，限制G1期的ER+乳腺癌细胞生长21.Sutherland RL,Musgrove EA.Breast Cancer Res.2009;11(6):112;2.Finn RS et al.Breast Cancer Res.2009;11(5):R77.N=N=1 16 65 51:11:1绝经后乳腺癌ERER+,+
2、,HER2HER2既往没有接受过晚期疾病的治疗随机化PD 0332991 PD 0332991 125 mg 125 mg QDQDa a +来曲唑 2.5 2.5 mg QDmg QD来曲唑2.5 2.5 mg QDmg QD关键入组标准有可测量病灶(RECIST 1.0)或仅有骨病灶ECOG PS 0或1分充足的血细胞计数和器官功能既往与现在均无脑转移无进展生存期（ITT）PalbociclibPalbociclib作为首个作为首个CDK4/6CDK4/6抑制剂，联合来曲唑一线治疗抑制剂，联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-ER+/HER2-晚期乳腺癌，可以显著提高患者的中位晚期乳腺癌，可
3、以显著提高患者的中位PFSPFSPFSPFS：20.220.2月月 vs.10.2vs.10.2月；月；HR=0.488HR=0.488；p=0.0004p=0.0004PFS(%)时间（月）事件数（%）41(49%)59(73%)中位PFS，月 20.2 10.2（95%CI）(13.8-27.5)(5.7-12.6)风险比 0.488(95%CI)(0.319-0.748)P值 0.0004 PAL+LETPAL+LET LET LET (84)(84)(81)(81)N=450Placebo(3/1方案)+来曲唑(2.5 mg QD)Palbociclib(125 mg QD,3/1方案
4、)+来曲唑(2.5 mg QD)绝经后 HR+,HER2 转移性乳腺癌 既往未接受过针对晚期疾病的治疗 排除AI耐药的患者III期研究,PALOMA-2(1008)2:1随 机主要研究终点：无进展生存期次要/探索性研究终点：缓解，总生存期，安全性,生物标记物,患者报告的结果分层因素:疾病部位，无病生存间期，既往内分泌治疗(仅1008)AI,芳香化酶抑制剂N=450Placebo(3/1方案)+来曲唑(2.5 mg QD)Palbociclib(125 mg QD,3/1方案)+来曲唑(2.5 mg QD)绝经后 HR+,HER2 转移性乳腺癌 既往未接受过针对晚期疾病的治疗 排除AI耐药的患者
5、亚太III期研究,PALOMA-4(1027)2:1随 机AI,芳香化酶抑制剂 HR+,HER2转移性乳腺癌 绝经前或绝经后 既往内分泌治疗失败:辅助治疗(AI或他莫昔芬)过程中或治疗结束后12月内发生疾病进展 针对晚期疾病的AI或其他内分泌治疗过程中或治疗结束后1月发生疾病进展 允许既往接受过1个化疗方案治疗PALOMA-3(1023)N=348卡培他滨(1250 mg/m2 QD,2/1方案)Palbociclib(125 mg QD,3/1 方案)+依西美坦(25 mg QD)绝经后 HR+,HER2转移性乳腺癌 非甾体类AIs耐药:非甾体类AI辅助治疗过程中或治疗结束后12月复发 非甾
6、体类AI治疗晚期疾病过程中或治疗结束后1月发生疾病进展PEARL*III期1:1随 机N=417Placebo(3/1方案)+氟维司群(500 mg IM q4w)Palbociclib(125 mg QD,3/1方案)+氟维司群(500 mg IM q4w)2:1随 机主要研究终点:无进展生存期次要/探索性研究终点:缓解，总生存期，安全性，药物相互作用，生物标记物，患者报告的结果分层因素:内脏转移，既往对激素治疗敏感，绝经状态(仅1023)，既往针对转移性乳腺癌的化疗和国家(仅PEARL)*与GEICAM(西班牙)合作 SABCS 2014：OT1-1-05 Phase III study
7、of palbociclib in combination with exemestane vs.capecitabine,in hormonal receptor(HR)positive/HER2 negative metastatic breast cancer(MBC)patients with resistance to non-steroidal aromatase inhibitors(NSAI):PEARL study(GEICAM/2013-02_CECOG/BC.1.3.006）生长因子受体细胞周期进程和增值葡萄糖代谢生存蛋白质合成和生长肿瘤类型与通路变化p11 致癌突变：3
8、7%子宫内膜癌29%乳腺癌25%结肠癌13%膀胱癌PIK3CA 扩增30%卵巢癌，肺癌PTEN突变或缺失三阴乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤,、黑色素瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肺癌、头颈部癌、肝癌、甲状腺癌分层因素分层因素1 1o o目标目标2 2o o目标目标PIK3CA-MT和 PTEN 缺失3意向分析PFS客观有效率 转移性疾病PIK3CA-MT患者PFS客观有效时间1o比2o抵抗安全性PKER+,HER2-,绝经后女性的晚期或转移性乳腺癌之前使用芳香化酶抑制辅助治疗和复发转移治疗ECOG PS 0,1无糖尿病患者之前有0-1次化疗或2次内分泌治疗随机N=168氟维司群 500mg1
9、+pictilisibpictilisib(GDC-0941)(GDC-0941)340mg QD氟维司群 500mg1+安慰剂安慰剂 QD治疗至PD2治疗至PD2pictilisibpictilisib+氟维司群交叉试验中位持续随访时间17.5月Pictilisib（n=89）安慰剂（n=79）不良事件所有级别3级所有级别3级腹泻56(63%)5(7%)7(9%)-恶心43(48%)3(3.4%)15(19%)-皮疹38(43%)15(17%)5(6%)-味觉障碍31(35%)-疲乏24(27%)5(6%)16(20%)-呕吐18(20%)3(3%)3(4%)-食欲减退17(19%)1(1%
10、)5(6%)-高血糖症15(17%)4(5%)4(5%)-口腔炎14(16%)2(2%)2(2%)-潮热10(11%)-10(13%)-AST升高10(11%)3(3%)7(8%)2(3%)消化不良8(9%)-2(3%)-粘膜炎症9(10%)-2(3%)-肺炎7(8%)1(1%)1(1%)-结肠炎4(5%)3(3%)-治疗组不良事件为28例（31%），安慰剂组为16例（20%）安全性与我们单药一期试验经验一致在pictilisib与氟维司群间没有药物相互作用无治疗致死事件报道安慰剂+FLV(n=79)Pictilisib+FLV(n=89)安慰剂+FLV Pictilisib+FLVPicti
11、lisib+FLV中位时间（月）5.1 6.6事件数（n）61 59风险比 0.738(95%CI)(0.515-1.057)对数秩p值 0.0959 PFS时间（月）安慰剂+FLV(n=32)Pictilisib+FLV(n=38)安慰剂+FLV Pictilisib+FLVPictilisib+FLV中位时间（月）5.1 6.5风险比 0.734(95%CI)(0.421-1.279)对数秩p值 0.2727 PFS时间（月）安慰剂+FLV(n=39)Pictilisib+FLV(n=45)安慰剂+FLV Pictilisib+FLVPictilisib+FLV中位时间（月）3.6 5.8
12、风险比 0.722(95%CI)(0.425-1.226)对数秩p值 0.2256 PFS时间（月）PIK3CA-突变 人群PIK3CA-野生型 人群l PIK3CA基因突变的乳腺癌患者，PI3K信号通路的中心成分不能预测pictilisib能否带来获益l PIK3CA突变可能不是激活PI3K信号传导的唯一途径PR阳性人群安慰剂+FLV(n=58)Pictilisib+FLV(n=58)安慰剂+FLV Pictilisib+FLVPictilisib+FLV中位时间（月）3.7 7.4风险比 0.440(95%CI)(0.281-0.689)PFS时间（月）l ER阳性、PR阳性亚组被认为对激
13、素最敏感，因为PR有助于促进通过ER通路的信号传导安全性 FERGI的安全性与I期的经验是一致的 毒性（胃肠道和皮肤病变）导致显著pictilisib剂量调整与停药有效性 意向人群分析表明，氟维司群联合pictilisib未显著提高mPFS（5.1m vs 6.6m,HR=0.74）PIK3CA突变状态无法预测氟维司群联合pictilisib的获益 探索性亚组分析已证明在ER/PR阳性肿瘤的患者中可能有活性，需要进一步的研究来确认ER+HER+PI3K针对ER+的靶向治疗CDK抑制剂PI3K抑制剂针对HER2的靶向治疗：标记物探索双抗HER2治疗联合mTOR抑制剂TNBC：PD-1HER2阳性
14、（FISH比2或IHC3+10%）随机ACACACTTTHHAC（多柔比星/环磷酰胺 60/600mg/m2 q3w4）T （紫杉醇 80mg/m2/wk12）H （曲拓珠单抗4mg/kg 导入+2mg/kg/wk51）Str-TILs评估使用H&E 样本切片，参照共识指南 10%的病例由两个病理学家协作解读1 10%的病例由额外的病理学家解读Str-TILs定义如下 肿瘤间质中淋巴细胞浸润（LI）百分比%不计入：DCIS周LI、组织活检、坏死区域、良性小叶Str-TILs测量 60%Str-TILs 归为”淋巴细胞优势型乳腺癌”（LPBC）2 十分位数1.Salgado R,et al.An
15、n Oncol 20142.Denkert C,et al.J Clin Oncol 2010总数(N=945)A组(N=489)C组(N=456)P值Str-TIL十分位数,n(%)0-9%10-19%20-29%30-39%40-49%50-59%60-69%70-79%80-89%90-100%318(33.7%)236(25.0%)139(14.7%)69(7.3%)45(4.8%)44.4(4.7%)39(4.1%)29(3.1%)17(1.8%)9(1.0%)171(35.0%)126(25.8%)65(13.3%)27(5.5%)28(5.7%)24(4.9%)17(3.5%)1
16、7(3.5%)10(2.0%)4(0.8%)147(32.2%)110(24.1%)74(16.2%)42(9.2%)17(3.7%)20(4.4%)22(4.8%)12(2.6%)7(1.5%)5(1.1%)0.2899LP 组 n(%)LP:60%Str-TIL非LP:60%Str-TIL94(9.9%)851(90.1%)48(9.8%)441(90.2%)46(10.1%)410(89.9%)0.89%Str-TILs得分示例60%Str-TIL60%Str-TIL高Str-TILs肿瘤更可能是激素受体阴性（p0.0001）A组（化疗）LPBC 患者：10年RFS=90.9%非LPBC
17、患者：10年RFS=64.3%HR=0.22;95%CI 0.07-0.68,p=0.004C组（化疗+曲妥珠单抗）LPBC 患者：10年RFS=80.0%非LPBC患者：10年RFS=79.6%HR=1.13;95%CI 0.45-2.84,p=0.79LPBC组（Str-TILs60%）A组：10年RFS=90.9%C组：10年RFS=80.0%HR=2.43;95%CI 0.58-10.22,p=0.22非LPBC组（Str-TILs60%）A组：10年RFS=64.3%C组：10年RFS=79.6%HR=0.49;95%CI 0.35-0.60,p0.0001变量:淋巴结状态、激素受体
18、状态、肿瘤大小、肿瘤分级、年龄str-TILs：LPBC状态 A组LPBC状态与RFS相关 HR=0.19;95%CI 0.06-0.61,p=0.005,C组LPBC状态与RFS无关 HR=1.01;95%CI 0.39-2.6,p=0.98,治疗分组与LPBC状态具有显著的交互作用（p=0.042）增加str-TIL十分位数 A组中与RFS有关（p0.0001）C组中与RFS无关(p=0.13)具有挑战的结果 增加%str-TILs与早期HER2+乳腺癌化疗获益有关 LPBC患者加入曲妥珠单抗辅助治疗的影响还不明确计划探索 在一个单独的队列进行确认 确定str-TILs亚型 str-TIL
19、s与免疫基因谱图的关系 最终确认str-TILs数量和类型的改变是否能够提高患者预后临床挑战：经曲妥珠单抗治疗耐药的HER2阳性乳腺癌PI3K/AKT/mTOR通路超活化可以导致HER2靶向治疗耐药依维莫司（EVE），是一种mTOR抑制剂，已在临床前和临床研究中表现出对HER2+晚期乳腺癌的有效性 1/2期研究：在大量进行预处理的HER2阳性晚期乳腺癌中依维莫司+曲妥珠单抗和紫杉醇比之前的曲妥珠单抗加紫杉醇有提高：ORR=21.8%;CBR=36.4%BOLERO-3,依维莫司+曲妥珠单抗和长春瑞滨：对HER2阳性晚期乳腺癌，曾接受紫杉醇治疗，对曲妥珠单抗耐药患者，改善PFS1.Hurvitz
20、 SA,et al.Cancer Treat Rev.2013;39(3):219-229;2.Olson E.et al.J Clin Oncol.2012;30(14):1712-4;3.Lu CH,et al.Clin Cancer Res.2007;13(19):5883-8;4.Hurvitz S,et al.BreastCancer Res Treat.2013;141:437-446;5.Andre F.et al.J Clln Onco/.2010;28(34):5110-5115;6.Andre F.et al.Lancet Onco/.2014;15(6):580-91.N
21、=719局部晚期或进展性HER2阳性乳腺癌晚期或转移性疾病之前未治疗（除内分泌治疗）允许之前（新）辅助曲妥珠单抗和/或化疗可预测的病灶或存在骨病变随机2：1安慰剂安慰剂+紫杉醇紫杉醇+曲妥珠单抗曲妥珠单抗依维莫司（依维莫司（10 mg 10 mg 每日口服）每日口服）+紫杉醇紫杉醇+曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗治疗直到疾病进展或毒性不耐受直到疾病进展或毒性不耐受分层因子：分层因子：之前新辅助曲妥珠单抗内脏转移主要终点：PFS(研究者评估)次要终点总人群 OS、ORR、CBR、至缓解时间、安全性、HR-亚组 缓解持续时间终点终点1.随机化后大于12月结束2.紫杉醇：80mg/m2每周3.曲妥珠单抗：
22、第一天负荷剂量 4mg/kg一周期，后续2mg/kg每周4.由于不良事件患者需停止任何研究治疗，其他研究治疗继续直到疾病进展或毒性不耐受时间（月）PFS(%)HR=0.89；95%CI 0.73,1.08对数秩p=0.1166中位PFS依维莫司 14.95月；95%CI 15.55,17.91(n/N=271/480)安慰剂 14.49月；95%CI 12.29,17.08(n/N=154/239)审查时间敏感性分析(抗肿瘤治疗开始时未删失患者)中位PFS和95%CI HR=0.660.48-0.9,p=0.0043 -依维莫司组20.27月（14.82-24.08）-安慰剂组12.88月（1
23、0.94-16.56）时间（月）PFS(%)HR=0.66；95%CI 0.48,0.91对数秩p=0.0049中位PFS依维莫司 20.27月；95%CI 14.95,24.08(n/N=97/208)安慰剂 13.08月；95%CI 10.05,16.56(n/N=166/103)审查时间不良事件/等级依维莫司+曲妥珠单抗+紫杉醇（N=472）%安慰剂+曲妥珠单抗+紫杉醇（N=238）%所有等级3级 4级所有等级3级4级非血液学口腔炎腹泻脱发皮疹咳嗽发热疲劳鼻出血外周水肿恶心周围神经病变头痛呕吐肺炎6757474040393533333329282616139111250114114000
24、00000000001324753213327361824352429234140111301151353638%中位数（范围）5cm（0-15）临床分期II6670%III2729%病理分级I11%II2628%III6771%ER阳性6266%阴性3234%3级毒性12周 N(%)24周 N(%)肝功能升高-5(9%)腹泻-1(2%)粘膜炎-1(2%)贫血1(3%)-肾结石（SAE）1(3%)-无4级毒性病理完全缓解率病理完全缓解率(ypyp T T0-is0-is)1212周周(n=33)(n=33)2424周周(n=61)(n=61)总4(12%)17(28%)ER阳性2(9%)13(
25、33%)ER阴性2(20%)4(18%)9%33%20%18%35%13%18%0%10%20%30%40%50%12周 ER阳性24周 ER阳性12周 ER阴性24周 ER阴性1cmpCRTBCRC023未达到pCR率增加到45%的主要研究终点。主要因为两组pCR均低于预期研究显示出：24周组的pCR是12周组2倍，在ER阳性亚组中增高达3倍以上这是第一个研究展示了长疗程抗HER2双靶向治疗结合内分泌治疗，使ER阳性/HER2阳性乳腺癌pCR率显著提高ER+HER+PI3K针对ER+的靶向治疗CDK抑制剂PI3K抑制剂mTOR抑制剂针对HER2的靶向治疗：mTOR抑制剂双抗HER2治疗标记物
26、探索TNBC：PD-1PD-1主要在激活的T细胞上表达1PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合对T细胞的功能造成损害PD-L1在肿瘤细胞和巨噬细胞上表达肿瘤可以共选择PD-1通路，从而逃避免疫监视1.Keir ME et al.Annu Rev lmmunol.2008;26:677-704;2.Pardall OM.Nat Rev Cancer.2012;12:252-64.与PD-1受体高亲和性（KD29pM）PD-L1与PD-L2双配体阻断无细胞毒活性（ADCC/CDC）药代动力学支持剂量为2周方案或3周方案已证实在多种类型的肿瘤中具有临床活性最近FDA批准其治疗不可切除或转移性黑色
27、素瘤，和用于BRAF突变患者经伊匹单抗及BRAF抑制剂治疗后的后续治疗1.Ribas A et al.J Cl的Oneal.2014;32suppl 5):abstr LBA9000;2.Rizvi Net al.J Clin Oneal.2014;32(suppl 5):abstr 8007;3.Garon EB et al.J Clin Oneal.2014;32suppl 5):abstr 8020;4.Seiwert TY et al.J Clin Oneal.2014;32(suppl 5):abstr 6011.5.Plimack E et al.Abstr.LBA23.Prese
28、nted at 2014 ESMO Congress,September 26-30,Madrid,Spain.6.Muro Ket al.LBA15.Presented at 2014 ESMO Congress,September 26-30,Madrid,Spain.复发或转移性 ER-/pR-/HER2-乳腺癌ECOG PS 0-1PD-L1+肿瘤a无全身激素治疗无自身免疫疾病（活动性或有疾病史）当前没有脑转移Pembro10mg/kg每两周完全有效部分有效或病程稳定确认为疾病进展b完全有效部分有效或病程稳定确认为疾病进展PD-L1 阳性：58%患者筛出PD-L1阳性肿瘤治疗：10mg
29、/kg 静注 每2周疗效评价：根据实体瘤评价标准v1.1 每8周评价a.PD-L1的表达采用原位IHC和22C3进行评估，只有PD-L1在基质或在1%的肿瘤细胞上染色才可入选b.如果患者临床稳定，可继续使用Pembrolizumab，直到通过细查确认疾病进展大于4周后；如果患者疾病进展则停止使用Pembrolizumab。一个例外可能是患者临床稳定或与赞助商协商后改善。特征N=32年龄、均数（范围），岁51.9(29-72)女性32(100%)人种 黑人或非裔美国人7(21.9%)白人25(78.1%)ECOG PS 015(46.9%)116(50.0%)未知1(3.1%)脑转移史4(12.
30、5%)特征N=32既往治疗转移性疾病次数 05(15.6%)16(18.8%)26(18.8%)35(15.6%)43(9.4%)57(21.9%)既往的新辅助或辅助治疗28(87.5%)既往化疗 紫杉醇类30(93.8%)蒽环类25(78.1%)卡培他滨21(65.6%)铂类19(59.3%)艾日布林7(21.9%)分析截至日期：2014.11.10N=32任何级别3-5级关节痛6(18.8%)0(0.0%)疲劳6(18.8%)0(0.0%)肌痛5(15.6%)0(0.0%)恶心5(15.6%)0(0.0%)ALT 升高2(6.3%)0(0.0%)AST 升高2(6.3%)0(0.0%)腹泻
31、2(6.3%)0(0.0%)红疹2(6.3%)0(0.0%)头痛2(6.3%)1(3.1%)潜在的不论何种原因的免疫介导性不良事件，包括瘙痒（n=3;所有级别1-2），肝炎b（n=1;3级），甲减（n=1;2级）a.在治疗期间或其后 30 天内报告。b.不被认为是由研究者相关的治疗分析截至日期：2014.11.10N=32任何级别18(56.3%)3级4 12.5%)4级1 3.1%严重的3 9.4%)致死*1 3.1%使用Pembrolizumab的中位时间：59.5天（范围1-383）3级治疗相关不良事件是贫血、头痛、无菌性脑膜炎、发热（每项人数为1）4级治疗相关不良事件是血纤维蛋白原减少
32、（n=1）治疗导致死亡的不良事件是弥散性血管内凝血 这是唯一因治疗相关不良事件导致治疗终止*在治疗期间或其后 30 天内报告。分析截至日期：2014.11.10患者疗效评价n=27总缓解率5 18.5%)最好的总疗效 完全缓解b1 3.7%)部分缓解b4(14.8%疾病稳定7(25.9%)疾病进展12(44.4%)不再进行评审c3 11.1%a.包括在疾病评估在基线的患者，其中有接受1个剂量pembrolizumab的患者和接受超过基线细查1的患者或在第一次细查前由于疾病进展或治疗相关不良事件而导致无法继续治疗的患者。5例病人被排除，他们未接受每次主要审查评估（n=2）或由于每次主要审查时他们
33、在基线无可评估的疾病（n=3）b.只确认缓解c.“未评估”意味着在第一次基线后细查由于疾病进展或治疗导致不良事件而终止治疗的患者分析截至日期：2014.11.10可评估的患者可评估的患者N=27N=27CR CR 或或 PRPRb bSDSDPDPD或或NONO评估评估新辅助或辅助治疗244(16.7%)2(33.3%)13(54.2%)转移灶的线数040(0.0%)1(25.0%)3(75.0%141(25.0%)1(25.0%)2(50.0%)260(0.0%)2(33.3%)4(66.7%)341(25.0%)1(25.0%)2(50.0%)431(25.0%)0(0.0%)2(66.7
34、%)562(33.3%)2(33.3%)2(33.3%)5位患者既往治疗的CR和PR卡培他滨：5(100.0%)铂类：3(60.0%)紫杉醇类：5(100.0%)艾日布林：1(20.0%)蒽环类：4(80.0%)a.包括在疾病评估在基线的患者，其中有接受1个剂量pembrolizumab的患者和接受超过基线细查1的患者或在第一次细查前由于疾病进展或治疗相关不良事件而导致无法继续治疗的患者。5例病人被排除，他们未接受每次主要审查评估（n=2）或由于每次主要审查时他们在基线无可评估的疾病（n=3）b.只确认缓解c.“未评估”意味着在第一次基线后细查由于疾病进展或治疗导致不良事件而终止治疗的患者分析
35、截至日期：2014.11.10确认完全缓解（淋巴结病）确认部分缓解疾病稳定疾病进展靶病变的最长直径总和与基线的变化a.5例患者从分析中排除，由于他们每次通过实体瘤疗效评价标准 v1.1主要审查时他们在基线无可评估的疾病b.只有在基线通过主要审查评估肿瘤的患者和基线后评估的患者包括在内分析截至日期：2014.11.1081624324048056时间（周）继续治疗终止治疗分析截至日期：2014.11.10与基线的变化%缓解未缓解CR后PD、PR或SD终止剂量继续治疗最佳生存效果中位随访期9.9月（范围0.4-15.1）中位缓解时间18周（范围7-32）中位缓解期a：未到（范围15-40周以上）a
36、.K-M生存分析分析截至日期：2014.11.10无进展生存%时间（月）危险中患者数 31 14 10 7 5 4 0中位PFS：1.9月（95%CI,1.7-5.4）6个月五进展生存率：23.3%分析截至日期：2014.11.10Pembrolizumab在难治性、PD-L1阳性、晚期三阴乳腺癌患者中显示了良好的安全性和耐受性Pembrolizumab总有效率为18.5%缓解时间长，中位缓解持续时间未达标（范围，15-40+周），3/5的治疗缓解时间11月良好的安全性和耐受性，以及有前途的抗肿瘤活性支持Pembrolizumab在晚期三阴乳腺癌的进一步研究计划在2015年上半年进行Pembrolizumab晚期三阴乳腺癌II期研究ER+HER+PI3K针对ER+的靶向治疗CDK抑制剂PI3K抑制剂mTOR抑制剂针对HER2的靶向治疗：mTOR抑制剂双抗HER2治疗标记物探索TNBC：PD-1
