1、乳腺癌：靶向治疗的乳腺癌：靶向治疗的“加减法加减法”肿瘤创新药系列报告之一证券分析师：闫天一 A02300517060001研究支持：暴晓丽2018.07.13选择性抗炎药2前言 我们于我们于2018.01.10发布的创新药深度报告创新药研发周期理论、创新药发布的创新药深度报告创新药研发周期理论、创新药研发回报率研究提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症，而创新药研发回报率研究提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症，而创新药研判需要综合研发、临床及市场数据，为此我们特推出肿瘤创新药系列专研判需要综合研发、临床及市场数据，为此我们特推出肿瘤创新药系列专题题以中美临床指南（以中美临床指南（NC
2、CN/CSCO）为基础，参考大量文献，分癌种研）为基础，参考大量文献，分癌种研究梳理，旨在探索靶向治疗方向，供各位投资者参考。究梳理，旨在探索靶向治疗方向，供各位投资者参考。表表1：中国城市居民前十大死亡原因（：中国城市居民前十大死亡原因（2016年）年）图图1：癌症细胞十大特征及其对应治疗方案：癌症细胞十大特征及其对应治疗方案疾病名称疾病名称恶性肿瘤恶性肿瘤死亡率（死亡率（1/10 万）万）构成（构成（%）位次位次160.07 26.06 1心脏病脑血管病呼吸系统疾病138.7126.4169.0322.5820.5811.24234损伤和中毒外部原因内分泌、营养和代谢疾病37.3420.4
3、36.083.3356消化系统疾病14.052.297神经系统疾病泌尿生殖系统疾病传染病（含呼吸道结核）7.56.586.461.221.071.058910合计合计95.5资料来源：卫计委统计年鉴，申万宏源研究资料来源：Hallmarks of Cancer The Next Generation，申万宏源研究EGFR抑制剂促凋亡BH3模仿物PARP抑制剂CDK 抑制剂VEGF信号抑制剂HGF/c-Met抑制剂端粒酶抑制剂抵抗细胞死抵抗细胞死亡亡抗生长信号不抗生长信号不 免疫激活anti-敏感敏感 CTLA4 mAb避免免疫摧毁避免免疫摧毁潜力无限潜力无限复制复制促进肿瘤炎症促进肿瘤炎症组织
4、浸润和转移组织浸润和转移基因组基因组不稳定和突变不稳定和突变诱导血管生成诱导血管生成有氧糖酵解 自给自足生长自给自足生长抑制剂 信号信号细胞能力异常细胞能力异常3主要观点 中国每年新发乳腺癌约中国每年新发乳腺癌约27万人，其药物治疗以万人，其药物治疗以HER2、ER/PR靶点为基础。靶点为基础。整体来看，乳腺癌已是预后较好的癌症，美国整体来看，乳腺癌已是预后较好的癌症，美国5年生存率达年生存率达90%，但对于中，但对于中国而言，乳腺癌尚存在较大的临床需求未被满足，患者用药可及性亟待提升。国而言，乳腺癌尚存在较大的临床需求未被满足，患者用药可及性亟待提升。HER二线用药：二线用药：目前FDA已批
5、准含单抗、ADC、小分子等5个HER2靶向药，一二线用药齐全，而国内仅有曲妥珠及拉帕替尼上市，且价格昂贵，2017年纳入医保内分泌耐药治疗：内分泌耐药治疗：CDK4/6抑制剂目前是NCCN推荐的解决内分泌耐药治疗的主要用药，目前国内尚未上市。三阴性乳腺癌：三阴性乳腺癌：目前乳腺癌靶向药研究最多的亚型，2017年FDA批准PARP抑制剂用于TNBC BRCA1/2突变患者，是TNBC首个靶向药，目前国内尚未上市。对于国内制药企业，我们认为两种研发布局更易把握机遇：对于国内制药企业，我们认为两种研发布局更易把握机遇：抢时间：抢时间：对于疗效明确已有跨国药企药品上市的成熟靶点，时间尤为重要，如曲妥珠
6、，仅乳腺癌适应症预计国内适应症达35亿元，看好有能力开发me-too以及抢首仿的药企；相关推荐标的复星医药复星医药（曲妥珠类似物研发进展国内第一梯队）看疗效：看疗效：对于新的靶点，优秀的临床试验数据是销售的基础，看好有能力开发me-better甚至是FIC创新药企；相关推荐标的恒瑞医药恒瑞医药（me-better吡咯替尼上市在即，销售峰值有望达30亿元），贝达药业贝达药业（CDK4/6抑制剂获批临床）风险提示：竞争加剧风险，医保控费风险，临床研发风险风险提示：竞争加剧风险，医保控费风险，临床研发风险主要内容1.精准医学时代的乳腺癌诊疗2.HER2：成熟靶点，新秀辈出3.内分泌：耐药后的解救治疗
7、4.TNBC：寻找合适的“target”5.投资建议及相关标的451.1我国乳腺癌发病率及生存率 乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大肿瘤，据中国国家癌症中心数据，乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大肿瘤，据中国国家癌症中心数据，预计预计2015年中国新发乳腺癌病例达年中国新发乳腺癌病例达27.2万万，发病率为，发病率为42.02/10万人万人，死亡，死亡约约7万余例，死亡率为万余例，死亡率为28.42/10万人万人，是中国女性发病率最高的癌症。，是中国女性发病率最高的癌症。据文献所述，在每年新发乳腺癌病例中约据文献所述，在每年新发乳腺癌病例中约3%10%比例在确诊时已有远处转比例在确诊时
8、已有远处转移，而早期患者中移，而早期患者中30%40%可发展成为晚期乳腺癌。可发展成为晚期乳腺癌。表表2：乳腺癌是我国女性发病率第一癌症：乳腺癌是我国女性发病率第一癌症癌症种类癌症种类肺癌胃癌肝癌结直肠癌乳腺癌食道癌甲状腺癌子宫癌脑、神经胰腺癌前列腺癌总和新发病例（万人）新发病例（万人）73.342.736.234.827.227.714.410.19.68.86368.2发病率（每发病率（每10万人）万人）53.8631.3826.6325.5742.0220.3510.5815.177.046.5270.59死亡率（每死亡率（每10万人）万人）36.0921.3218.1517.228.4
9、213.827.6710.35.34.31186.15资料来源：Cancer Statistics in China,2015，申万宏源研究6乳腺癌分子分型 2011年，年，St.Gallen共识开启了乳腺癌分子分型诊疗模式，也标志着乳腺癌共识开启了乳腺癌分子分型诊疗模式，也标志着乳腺癌诊疗步入精准医学时代。诊疗步入精准医学时代。靶点类型靶点类型ER/PR(）her2（-）Ki-6714%ER/PR(）her2（-）Ki-6714%ER/PR(-）her2（+）her2（+）ER/PR(-）ER/PR(-）her2（-）患者占比患者占比24.34%41.30%8.18%13.16%13.02%
10、分子分型分子分型luminalAluminalB1luminalB2her2型Basal总结：总结：ER/PR（+）her-2（+）73.78%20.72%资料来源：3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析，申万宏源研究乳腺癌的靶向治疗以HER2、ER/PR为基础，多数乳腺癌患者为ER/PR阳性，约74%，HER2阳性比例约20%30%，三阴性乳腺癌患者占比较小约13%。表表3：中国乳腺癌患者个分子分型占比：中国乳腺癌患者个分子分型占比7乳腺癌患者流21%,5.7万HER2阳性阳性74%,20万ER/PR阳性阳性13%,3.5万三阴三阴性性曲妥珠+化疗一线一线NCCN：曲妥珠+帕妥珠+化疗CS
11、CO：曲妥珠+化疗绝经前绝经前(40%)：卵巢功能抑制剂+他莫昔芬绝经后绝经后(60%)：AI抑制剂美国指南美国指南NCCN内分泌+CDK4/6抑制剂氟维司群内分泌+mTOR抑制剂NCCN：PARP抑制剂CSCO：化疗化疗80%,4.7万早期早期早期约30%会进展为晚期20%,2.4万晚期晚期80%,16万早期早期早期30%会进展为晚期晚期晚期20%,8.4万34%,1.2万BRCA1/2突变突变66%,2.3万其他其他二线二线NCCN1、T-DM12、拉帕替尼+化疗CSCO拉帕替尼+化疗中国指南中国指南CSCOAI氟维司群AI+依维莫司资料来源：Cancer Statistics in Ch
12、ina,2015 3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析，CSCO，NCCN，申万宏源研究；注 NCCN为美国国立综合癌症网络，CSCO为中国临床肿瘤学会图图2：中国乳腺：中国乳腺癌患者流癌患者流27.2万乳腺癌乳腺癌888.9%89.8%90.2%75.9%80.4%83.2%75%70%65%85%80%95%90%2000-042005-092010-14美国中国图图4：中美乳腺癌：中美乳腺癌5年生存率差异年生存率差异图图3：2010-14年中美癌症年中美癌症5年生存率（年生存率（%）资料来源：CONCORD-3，申万宏源研究1.2 中美乳腺癌5年生存率尚有较大差异 整体来看，乳腺癌是
13、癌症中整体来看，乳腺癌是癌症中5年生存率较高的癌症之一，但中国癌症患者生年生存率较高的癌症之一，但中国癌症患者生存率均低于美国，其中乳腺癌患者存率均低于美国，其中乳腺癌患者5年生存率相差年生存率相差7个百分点个百分点据CONCORD最新调查数据，超25国家地区乳腺癌患者5年生存率超85%，其中美国更是高达90.2%；中国约83.2%，较2000-04年数据提升7.3%个，但与美国仍有较大的差异。61.169.249.683.257.738.341.156.957.667.641.83224.829.719.835.99.914.194.397.490.290.889.564.164.968.1
14、78.262.636.543.446.72021.233.111.517.4儿童淋巴癌前列腺癌乳腺癌皮肤黑色素瘤儿童ALL直肠癌大肠癌淋巴癌儿童脑癌成人脑癌卵巢癌髓样癌宫颈癌食管癌肺癌胃癌胰腺癌肝癌中国 美国资料来源：CONCORD-3，申万宏源研究类别类别时间差（年）时间差（年）9资料来源：丁香园，申万宏源研究表表4：中美乳腺癌相关靶向药上市时间差异：中美乳腺癌相关靶向药上市时间差异美国上市美国上市 中国上市中国上市时间时间 时间时间曲妥珠 1998 2002 4HER2靶向药内分泌拉帕替尼帕妥珠T-DM1氟维司群palbociclibabemaciclibribociclib2010201
15、2201320022015201720172013尚未上市尚未上市2005尚未上市尚未上市尚未上市33TNBC olaparib 2017 尚未上市资料来源：药智网，申万宏源研究中国药物可及性亟待提升 药物可及性是中美乳腺癌患者生存率差异的最主要原因药物可及性是中美乳腺癌患者生存率差异的最主要原因无药可用：无药可用：国内乳腺癌相关的靶向药上市时间均落后美国3-4年无钱可用：无钱可用：国内多数靶向药尚未纳入医保，费用较昂贵，如曲妥珠在谈判降价纳入医保前人均医疗费用30万元。提高药物可及性即让患者有药可用且价格可控，对于国家来讲有两种做法：提高药物可及性即让患者有药可用且价格可控，对于国家来讲有两
16、种做法：1）与跨国药企谈判降价进医保容易造成用药短缺2）更加长治久安的方法是加速药品上市丰富药品种类，引入市场竞争控制药价表表5：曲妥珠人均治疗费用（降价前）：曲妥珠人均治疗费用（降价前）单价单价（元（元/针）针）21613标准疗法标准疗法人均注射针数人均注射针数单个病人人均治疗费用（万元）单个病人人均治疗费用（万元）21天一周期持续一年天一周期持续一年（17个疗程）个疗程）1430主要内容1.精准医学时代的乳腺癌诊疗2.HER2：成熟靶点，新秀辈出3.内分泌：耐药后的解救治疗4.TNBC：寻找合适的“target”5.投资建议及相关标的1011类别类别单抗小分子偶联名称名称曲妥珠曲妥珠帕妥株
17、拉帕替尼拉帕替尼来那替尼吡咯替尼T-DM1原研厂家原研厂家罗氏（基因泰克）罗氏（基因泰克）罗氏（基因泰克）GSKPuma恒瑞医药罗氏（基因泰克）美国上市时间美国上市时间19982012201020172013全球销售额全球销售额2017，亿美元，亿美元70229国内上市时间国内上市时间2002上市申请2013获批临床上市申请临床3期指南推荐指南推荐一线用药一线用药晚期一线用药二线用药二线用药二线用药二线用药2.1HER2：成熟靶点，新秀辈出 HER2为原癌基因，属于人表皮生长因子受体家族，通过调节下游信号通路为原癌基因，属于人表皮生长因子受体家族，通过调节下游信号通路来抑制癌细胞凋亡，促进其增
18、殖、侵袭，来抑制癌细胞凋亡，促进其增殖、侵袭，HER2扩增或过表达在乳腺癌患者扩增或过表达在乳腺癌患者中占比约中占比约20%-30%,此外胃癌中也常检测到此外胃癌中也常检测到HER2阳性阳性从全球范围来看HER2属于较为成熟的靶点，最早的靶向药曲妥珠于1998年上市，已上市20年，此外ADC、小分子靶向药也已上市；其中曲妥珠以其良好的临床疗效霸占HER2阳性一线用药，而HER2+二线用药竞争较为激烈国内仅有曲妥珠、拉帕替尼上市，并且尚未有类似物及相关仿制药获批，仍有较大的开发空间表表6：HER2相关靶向药梳理相关靶向药梳理资料来源：丁香园，医药魔方，NCCN，CSCO,申万宏源研究12HER2
19、机理图 人人 类类 表表 皮皮 生生 长长 因因 子子 受受 体体 家家 族族 包包 括括 四四 个个 成成 员员 ，HER1（EGFR）,HER2,HER3,andHER4，均为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。，均为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。每个受体包括每个受体包括3个不同功能区：个不同功能区：1）细胞外区，配体结合区域；）细胞外区，配体结合区域；2）跨膜区域；）跨膜区域；3）细胞内区域，具有酪氨酸激酶活性区域。）细胞内区域，具有酪氨酸激酶活性区域。曲妥珠曲妥珠可与HER-2胞外区域四结合，从而阻断配体与受体结合，阻断信号转导；帕妥珠帕妥珠可与HER-2的胞外区域二（形成二聚化的关键区域）
20、结合，从而抑制HER-2与其他受体形成异源二聚体复合物，抑制多条HER的信号传导通路；TDM1是一新型抗体药物偶联物，T为曲妥珠单抗，DM1是一种抗微管药物,其效能可比紫杉醇高达400倍。小分子小分子为酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制磷酸化来阻断信号传导图图5：HER2靶向药机理图靶向药机理图资料来源：丁香园，申万宏源研究132.2曲妥珠：HER2+一线用药，年销售额70亿美金 曲妥珠（赫赛汀）曲妥珠（赫赛汀）1998年于美国上市，是最早上市的靶向年于美国上市，是最早上市的靶向HER-2的靶向药，的靶向药，曲妥珠的上市显著提高了乳腺癌曲妥珠的上市显著提高了乳腺癌HER2阳性患者的生存时间，自上市以来
21、，曲阳性患者的生存时间，自上市以来，曲妥珠销售额逐年提升，妥珠销售额逐年提升，2017年销售额达年销售额达70亿美金。亿美金。赫赛汀于赫赛汀于2002年在我国上市，由于治疗费用昂贵，年在我国上市，由于治疗费用昂贵，2017年年PDB销售额仅销售额仅8.9亿元；亿元；2017年通过谈判降价年通过谈判降价65%纳入医保乙类，未来渗透率有望进一步提升。纳入医保乙类，未来渗透率有望进一步提升。图图6：2017年，曲妥珠全球销售额约年，曲妥珠全球销售额约70亿美金亿美金394951535453596163666870-5%25%20%15%10%5%0%080706050403020102006 200
22、7 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017销售额(亿美元）增速图图7：2017年，曲妥珠国内年，曲妥珠国内PDB销售额销售额8.9亿元亿元资料来源：PDB，申万宏源研究41,03151,49357,38765,36373,70488,70621,5120%180%160%140%120%100%80%60%40%20%-100,00090,00080,00070,00060,00050,00040,00030,00020,00010,0002012201320142015201620172018Q1销售额（万元）销量(个）销售额增速数
23、量增速资料来源：医药魔方，申万宏源研究14研究研究HER2阳性患者数阳性患者数中位随访时间中位随访时间 10年年DFS复发风险复发风险降低降低(%)10年年OS死亡风险死亡风险降低降低(%)69.30%73.70%74.60%73%24%40%28%23%81%84%85.90%83.30%26%37%37%24%HERANCCTG N9831/NSABP B31BCIRG00651022101/3505322211年8.4年10.3年曲妥珠：显著临床疗效奠定了销售基础 据临床数据显示，曲妥珠单抗辅助治疗使得据临床数据显示，曲妥珠单抗辅助治疗使得HER-2阳性早期乳腺癌患者复发阳性早期乳腺癌患
24、者复发风险降低风险降低23%-40%，死亡风险降低，死亡风险降低24%-37%，10年无进展生存期概率达年无进展生存期概率达70%。良好的临床疗效奠定了其在良好的临床疗效奠定了其在HER2阳性乳腺癌患者一线治疗地位，也为其优阳性乳腺癌患者一线治疗地位，也为其优异的销售额打下基础异的销售额打下基础表表7：曲妥珠单抗辅助治疗奠定：曲妥珠单抗辅助治疗奠定HER-2阳性早期乳腺癌患者治疗基础阳性早期乳腺癌患者治疗基础资料来源：CSCO，申万宏源研究152.3帕妥珠：双靶向疗法 帕妥珠是罗氏抗帕妥珠是罗氏抗HER2的另一重磅单抗，与曲妥珠作用机理不同，帕妥珠作的另一重磅单抗，与曲妥珠作用机理不同，帕妥珠
25、作用与用与HER-2受体因子受体因子2区域，通过抑制区域，通过抑制HER-2受体二聚化来抑制信号传导受体二聚化来抑制信号传导 根据根据CLEOPATRA为期为期50个月的随访数据，帕妥珠个月的随访数据，帕妥珠+曲妥珠曲妥珠+多西他赛三药多西他赛三药联合方案治疗患者的中位总生存期为联合方案治疗患者的中位总生存期为56.5个月，而安慰剂组（曲妥珠个月，而安慰剂组（曲妥珠+安慰安慰剂剂+多西他赛）为多西他赛）为40.8个月，两组间呈现出个月，两组间呈现出15.7个月的差异。个月的差异。CLEOPATRA试验结果确立了双靶向疗法为晚期试验结果确立了双靶向疗法为晚期HER2阳性乳腺癌的一线治阳性乳腺癌的
26、一线治疗方案（疗方案（NCCN）图图8：CLEOPATRA试验试验OS结果结果图图9：CLEOPATRA试验试验PFS结果结果资料来源：CLEOPATRA，申万宏源研究资料来源：CLEOPATRA，申万宏源研究16帕妥珠：上市五年年销售额达22亿美金 帕妥珠于帕妥珠于2012年在美国上市，上市年在美国上市，上市五年后全球销售额达五年后全球销售额达22亿美金；于亿美金；于2018.01在中国申请上市，有望于在中国申请上市，有望于2018年底在国内获批上市年底在国内获批上市资料来源:丁香园，申万宏源研究130%100%05201220132014201520162017图图10：2017年，帕妥珠
27、全球销售额约年，帕妥珠全球销售额约22亿美金亿美金25 600%22500%400%15300%910200%临床试验号临床试验号CTR20160366CTR20150679治疗领域治疗领域乳腺癌乳腺癌实验标题实验标题帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌有效性与安全性乳腺癌术前术后化疗后帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗首次公示日首次公示日2016/8/152016/2/19分期分期III期III期试验状态试验状态进行中（招募完成）进行中（招募完成）CTR20131049乳腺癌评价HER2阳性转移性乳腺癌疗效和安全性 2015/3/11III期进行中（招募完成）CTR20131487CTR20
28、140161乳腺癌胃癌曲妥珠单抗加安慰剂比较加帕妥珠单抗治疗乳腺癌评价帕妥珠单抗在HER2阳性胃癌患者中的安全性及有效性2015/1/42014/4/29III期III期进行中（招募完成）进行中（招募完成）销售额(亿美元）增速资料来源:医药魔方，申万宏源研究表表8：帕妥珠在国内三期临床试验项目：帕妥珠在国内三期临床试验项目172.4T-DM1：HER2抗体药物偶联物 另外一个大分子抗另外一个大分子抗HER-2的靶向药为的靶向药为TDM1，T-DM1是一新型抗体药物偶是一新型抗体药物偶联物，联物，T为曲妥珠单抗，为曲妥珠单抗，DM1是一种抗微管药物是一种抗微管药物,其效能可比紫杉醇高达其效能可比
29、紫杉醇高达400倍。倍。T-DM1于于2013年在美国上市，原研厂家仍为罗氏，年在美国上市，原研厂家仍为罗氏，2017年销售额达年销售额达9亿美亿美元，元，T-DM1获批的适应症为获批的适应症为HER-2阳性复发后二线用药，目前尚未在国内阳性复发后二线用药，目前尚未在国内上市上市图图11：T-DM1全球销售额全球销售额表表9：T-DM1在国内临床试验设计在国内临床试验设计23453676983191440%20%0%140%120%100%80%60%3002001000100090080070060050040020132014 2015 2016销售额（百万瑞士法郎）2017增速临床试验号
30、临床试验号实验对象实验对象实验标题实验标题分期分期试验状态试验状态TRASTUZUMAB局部晚期或转 EMTANSINE在乳CTR20170125 移性HER2阳 腺癌患者中的药代性乳腺癌 动力学和安全性研究I期进行中（招募中）评价TrastuzumabCTR20170095 转移性乳腺癌 emtansine的安全性和有效性研究III期进行中（招募中）CTR20140446胃癌在胃癌患者中评价T-DM1 对比紫杉烷的有效性和安全性其它进行中（招募完成）资料来源：丁香园，申万宏源研究资料来源：医药魔方，申万宏源研究182.5：HER2小分子疗效不尽如意，期待吡咯替尼 小分子靶向药相对于大分子单抗
31、类药物来讲价格相对便宜，但毒副作用相对小分子靶向药相对于大分子单抗类药物来讲价格相对便宜，但毒副作用相对较大，目前已上市的小分子靶向较大，目前已上市的小分子靶向HER2疗效不尽如意。疗效不尽如意。目前已上市的适应症为乳腺癌小分子HER2靶向药主要有：拉帕替尼拉帕替尼、来那替尼来那替尼；恒瑞医药自主研发的吡咯替尼目前处于上市申请中，从临床二期数据来看，吡咯替尼的疗效优于拉帕替尼，有望成为me-better。拉帕替尼拉帕替尼来那替尼来那替尼吡咯替尼吡咯替尼Me-better？资料来源：百度百科，维基百科，申万宏源研究19拉帕替尼：道路曲折，疗效不尽如意 拉帕替尼（拉帕替尼（lapatinib）是一
32、种口服的小分子表皮生长因子（）是一种口服的小分子表皮生长因子（ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂，联合卡培他滨治疗既往接受过曲妥珠治疗的）酪氨酸激酶抑制剂，联合卡培他滨治疗既往接受过曲妥珠治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌，阳性晚期乳腺癌，上市之初上市之初GSK对其给予厚望，进行多项拓展适应症对其给予厚望，进行多项拓展适应症临床试验，但疗效不尽如意。临床试验，但疗效不尽如意。NeoALTTO显示拉帕替尼联合曲妥珠单抗在晚期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中可提高患者的病理完全缓解率，但没能带来OS的获益；ALTTO试验显示与曲妥珠单抗单药治疗相比，拉帕替尼+曲妥珠序贯治疗或同时治疗HER2
33、阳性早期乳腺癌没有明显的优势，治疗组患者的4年无病生存率相似；EMILIA和TH3RESA试验显示T-DM1治疗比拉帕替尼联合卡培他滨毒副作用低、疾病进展慢、死亡的风表表10：拉帕替尼临床试验结果梳理：拉帕替尼临床试验结果梳理4-yDFSrateL+T:88%LT:87%L:82%T:86%备注备注联合新辅助化疗pcr获益，但3年总生存率没有显著差异联合用药没有增加获益，并产生更大的毒性反应研究研究NeoALTTOALTTOEMILIATH3RESA实验对象实验对象HER-2阳性新辅助化疗早期HER-2阳性一线用药HER-2阳性复发后二线用药HER-2阳性复发后二线用药方案方案 rateofP
34、cr术前6周：拉帕替尼（L)/拉帕 L:16.25%替尼+曲妥珠（L+T)/曲妥珠 T:22.67%(T);术后继续用药至56周 L+T：41.56%拉帕替尼联合曲妥珠治疗（L+T)/拉帕替尼序贯曲妥珠(LT)/曲妥珠(T)T-DM1/拉帕替尼+卡培他滨T-DM1/医生选择方案3年年OSrate OS（月）（月）PFS(月）月）L:93%T:90%L+T：95%29.9/25.9 19.1/18.622.7/15.8 资料来源：NeoALTTO等相关文献，申万宏源研究20拉帕替尼：道路曲折，疗效不尽如意 目前，我国仅有曲妥珠、拉帕替尼两款目前，我国仅有曲妥珠、拉帕替尼两款HER-2靶向药上市销
35、售，虽然拉帕替靶向药上市销售，虽然拉帕替尼在临床疗效上不及帕妥株，但从药物的可及性考虑，尼在临床疗效上不及帕妥株，但从药物的可及性考虑，CSCO2017V1指南指南仍然推荐拉帕替尼联合卡培他滨（化疗药）为抗仍然推荐拉帕替尼联合卡培他滨（化疗药）为抗HER-2的二线用药。的二线用药。拉帕替尼于拉帕替尼于2013年在我国上市，年在我国上市，2017年通过谈判降价年通过谈判降价41%纳入医保乙类，纳入医保乙类，目前一盒目前一盒4900元（元（250mg*70粒），日均费用粒），日均费用700元，按元，按70%报销，每天报销，每天需自付需自付210元。元。图图12：拉帕替尼全球销售额：拉帕替尼全球销售
36、额图图13：拉帕替尼国内：拉帕替尼国内PDB销售数据销售数据51102169227231239207171-40%40%20%0%-20%80%60%100%120%0150100502002503002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014销售额（百万英镑）增速1,5772,148151.354047.1133.1224.2889127.0150%100%50%0%200%250%300%1,00050001,5002,0002,50020142015201620172018Q1销售额(万元)销售额增速数量（千个）数量赠速资料来源：PDB,申万宏源研究资
37、料来源：医药魔方,申万宏源研究21来那替尼：首个经FDA批准的“强化辅助治疗”用药 来那替尼（来那替尼（neratinib，Nerlynx）为不可逆的小分子表皮生长因子酪氨酸）为不可逆的小分子表皮生长因子酪氨酸酶抑制剂，原研为美国的酶抑制剂，原研为美国的Puma公司，公司，2017年年7月获月获CFDA批准用于早期批准用于早期HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗，是首个经阳性乳腺癌成年患者的治疗，是首个经FDA批准的批准的“强化辅助治疗强化辅助治疗”用药，用药，2017年来那替尼全球销售额年来那替尼全球销售额2600万美元。万美元。ExteNET试验显示来那替尼用于已完成标准曲妥珠辅助治疗、疾病未
38、进展但试验显示来那替尼用于已完成标准曲妥珠辅助治疗、疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者后，存在高危因素的乳腺癌患者后，5年无进展生存期从年无进展生存期从87.7%提升至提升至90.2%。图图14：来那替尼：来那替尼ExteNET临床试验结果临床试验结果资料来源：ExteNET，申万宏源研究22实验对象实验对象针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败，且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者组别组别吡咯替尼组拉帕替尼组试验方案试验方案吡咯替尼+卡培他滨拉帕替尼+卡培他滨客观缓解率客观缓解率78.50%57.10%中位无进展生存期（月）中位无进展生存期（月）18.17吡咯替尼：上市在即，有望成为30
39、亿重磅品种 吡咯替尼为恒瑞自主研发的口服小分子表皮生长因子（吡咯替尼为恒瑞自主研发的口服小分子表皮生长因子（EGFR/HER2）酪氨）酪氨酸酶抑制剂，根据其临床试验结果，在临床疗效上远优于拉帕替尼，已于酸酶抑制剂，根据其临床试验结果，在临床疗效上远优于拉帕替尼，已于2017年年8月申请上市（二期临床试验数据），并纳入优先审评，目前已完成月申请上市（二期临床试验数据），并纳入优先审评，目前已完成现场检查，有望于近期获批。现场检查，有望于近期获批。考虑到目前国内考虑到目前国内HER2二线用药仅拉帕替尼上市，而吡咯替尼为拉帕替尼二线用药仅拉帕替尼上市，而吡咯替尼为拉帕替尼me-better药物，药物
40、，上市后有望快速放量成为上市后有望快速放量成为30亿重磅品种（具体测算详见投亿重磅品种（具体测算详见投资建议）资建议）表表11：吡咯替尼二期临床试验结果远优于拉帕替尼：吡咯替尼二期临床试验结果远优于拉帕替尼资料来源：公司公告，申万宏源研究23登记号登记号CTR20180941CTR20170528CTR20170251CTR20160434CTR20160442CTR20160326CTR20150279CTR20150178CTR20150177通俗标题通俗标题 适应症适应症 分期分期马来酸吡咯替尼片术前三药联合治疗乳腺癌的马来酸吡咯替尼片术前三药联合治疗乳腺癌的 早期或局部晚期早期或局部晚
41、期HER2阳性乳腺阳性乳腺临床研究临床研究 癌癌 III期期拟用于治疗ErbB-2(HER2)过度表吡咯替尼同位素标记人体物质平衡试验 达的晚期乳腺癌 I期吡咯替尼与拉帕替尼分别联合卡培他滨治疗乳吡咯替尼与拉帕替尼分别联合卡培他滨治疗乳腺癌的研究腺癌的研究 HER2阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌 III期期吡咯替尼治疗HER2突变晚期非小细胞肺腺癌的研究 HER2突变的晚期非小细胞肺腺癌 II期马来酸吡咯替尼与卡培他滨治疗晚期乳腺癌的马来酸吡咯替尼与卡培他滨治疗晚期乳腺癌的研究研究 HER2 阳性晚期乳腺癌阳性晚期乳腺癌 III期期拟用于治疗ErbB-2(HER2)过度表吡咯替尼BE餐后研究
42、 达的晚期乳腺癌 其它马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨的I/II期临床研究 HER2表达阳性转移性乳腺癌 其它马来酸吡咯替尼I期临床耐受性及药代动力学试 HER2表达阳性晚期胃癌（包括胃验 食管结合部癌）I期马来酸吡咯替尼的Ic期临床耐受性及药代动力学试验 HER2表达阳性晚期乳腺癌 I期首次公示日首次公示日试验状态试验状态 期期进行中进行中（尚未招募）（尚未招募）2018/6/20进行中（尚未招募）2017/6/9进行中进行中（招募中）（招募中）2017/3/27进行中（招募中）2016/8/31进行中进行中（招募完成）（招募完成）2016/7/29进行中（尚未招募）2016/5/18进行中（招
43、募中）2015/6/10进行中（招募中）2015/4/29进行中（招募中）2015/4/14CTR20132629马来酸吡咯替尼I期临床人体安全性试验乳腺癌I期进行中（招募完成）2014/2/21资料来源：丁香园，申万宏源研究吡咯替尼：有望成为30亿重磅品种 目前吡咯替尼有三项三期临床试验进行中，预计最先获批的适应症为目前吡咯替尼有三项三期临床试验进行中，预计最先获批的适应症为HER2阳性晚期乳腺癌二线用药，未来有望联合曲妥珠向早期及一线拓展。阳性晚期乳腺癌二线用药，未来有望联合曲妥珠向早期及一线拓展。表表12：恒瑞医药吡咯替尼临床试验：恒瑞医药吡咯替尼临床试验24用药策略用药策略新辅助治疗新
44、辅助治疗NCCN2018V1早期早期晚期晚期/复发复发新辅助治疗新辅助治疗CSCO2017V1早期早期晚期晚期一线1曲妥珠+化疗基本策略 2曲妥珠+帕妥 曲妥珠+化疗珠+化疗曲妥珠+化疗曲妥珠+化疗曲妥珠+化疗曲妥珠+化疗二线可选策略基本策略可选策略曲妥珠+帕妥珠+化 曲妥珠+帕妥疗 珠+化疗曲妥珠+帕妥珠+化疗1、T-DM12、其他HER-2靶向药曲妥珠+帕妥珠+化疗1卡培他滨+拉帕替尼2曲妥珠+更换化疗药1曲妥珠+拉帕替尼2T-DM12.6HER2小结：曲妥珠为基础用药，二线竞争激烈 HER2一线用药一线用药曲妥珠：曲妥珠：由于由于2017年曲妥珠通过谈判降价纳入医保，目前年曲妥珠通过谈判
45、降价纳入医保，目前供货非常紧张，未来国产曲妥珠类似物上市后有望缓解该局面，并快速放量。供货非常紧张，未来国产曲妥珠类似物上市后有望缓解该局面，并快速放量。HER2二线用药：二线用药：双靶向疗法（曲双靶向疗法（曲+帕帕+化疗）已是化疗）已是NCCN推荐推荐HER2+晚期晚期乳腺癌患者标准疗法；吡咯替尼因其显著的临床疗效有望成为国内乳腺癌患者标准疗法；吡咯替尼因其显著的临床疗效有望成为国内HER2+二二线用药的首选方案，预计未来峰值销售额有望突破线用药的首选方案，预计未来峰值销售额有望突破30亿元。亿元。表表13：NCCN与与CSCO在在HER2阳性乳腺癌患者用药对比阳性乳腺癌患者用药对比资料来源
46、：NCCN，CSCO,申万宏源研究25分子类别分子类别名称名称企业名称企业名称 注册类型注册类型获批临床获批临床一期一期二期二期三期三期/BE上市申请上市申请备注备注大分子偶联小分子帕妥珠及其类似物ADC吡咯替尼罗氏罗氏恒瑞医药进口进口化1.12018/1/22015/4/272017/8/24大分子曲妥珠及其类似物 三生制药生物2类2011/7/18撤回重新申报大分子偶联大分子大分子小分子曲妥珠及其类似物ADC曲妥珠及其类似物曲妥珠及其类似物拉帕替尼复宏汉霖百奥泰海正药业嘉和生物正大天晴生物2类生物1类生物2类生物2类化6类2016/9/122018/2/222018/4/82018/4/1
47、92017/5/2偶联ADC荣昌生物生物1类2018/4/13大分子大分子大分子大分子大分子大分子曲妥珠及其类似物曲妥珠及其类似物HER2大分子创新药曲妥珠及其类似物曲妥珠及其类似物曲妥珠及其类似物齐鲁制药安科生物丽珠集团华兰生物正大天晴天广实生物2类生物2类生物1类生物2类生物2类生物2类2014/5/72016/11/42017/9/112017/9/212017/11/162018/4/10大分子大分子大分子大分子小分子小分子小分子小分子ADC曲妥珠及其类似物HER2大分子创新药双抗来那替尼拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼海正药业万乐药业上海医药康宁杰瑞PUMA齐鲁制药先声药业罗欣药业生物2类生
48、物2类生物1类生物1类进口化6类化6类化6类2018/5/82016/2/182017/7/312018/4/102016/1/212016/1/142016/1/282016/2/29资料来源：丁香园,申万宏源研究2.7 HER2国内研发布局表表14：国内：国内HER2相关靶向药研发布局相关靶向药研发布局主要内容1.精准医学时代的乳腺癌诊疗2.HER2：成熟靶点，新秀辈出3.HR：耐药后的解救治疗4.TNBC：寻找合适的“target”5.投资建议及相关标的26273.1内分泌治疗基础用药 多数乳腺癌会依靠人体内的雌激素促进其自身的生长，这类乳腺癌中的一部多数乳腺癌会依靠人体内的雌激素促进其
49、自身的生长，这类乳腺癌中的一部分或大部分细胞上分布着雌激素受体（分或大部分细胞上分布着雌激素受体（ER）或孕激素受体（）或孕激素受体（PR），统称为激），统称为激素受体阳性乳腺癌（素受体阳性乳腺癌（HR+）。）。HR+乳腺癌可通过抑制雌激素生产，降低血液乳腺癌可通过抑制雌激素生产，降低血液中雌激素水平从而达到治疗乳腺癌目的，即内分泌治疗。中雌激素水平从而达到治疗乳腺癌目的，即内分泌治疗。绝经前内分泌治疗主要药物为：他莫昔芬（绝经期）；绝经后主要为三代芳香化酶抑制剂（AI）包括：1）非甾体类，来曲唑、阿那曲唑；2）甾体类，依西美坦表表15：乳腺癌内分泌治疗基础药物汇总：乳腺癌内分泌治疗基础药物汇
50、总备注备注类别类别雌激素竞争抑制剂通用名通用名他莫昔芬（三苯氧胺TAM）机理机理他莫昔芬该类药物分子结构类似于雌激素，可以与乳腺癌细胞表面的激素受体结合，从而阻止体内正常雌激素和孕激素与受体的结合用法用法绝经前芳香化酶抑制剂绝经后来曲唑（LTZ）芳香化酶是女性体内产生雌激素过程必需阿那曲唑 的一种活性酶，抑制芳香化酶可以有效的减少体内雌激素水平，因而减少对癌细胞的刺激作用非甾体甾体卵巢功能抑制剂（OFS）戈舍瑞林亮丙瑞林绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌，绝经前高复发/通过抑制卵巢来降低雌激素水平 年轻患者资料来源：药品说明书，CSCO,申万宏源研究25%2817098200102247119
